Atteintes hépatiques des déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale

ARTICLE

La grande richesse du foie en mitochondries (chaque hépatocyte en contient environ 800) traduit un métabolisme oxydatif intense associé à des transformations actives des substrats énergétiques (néoglucogenèse, b-oxydation des acides gras, cétogenèse). Les déficits de la phosphorylation oxydative retentissent sur l'ensemble de ces voies métaboliques.

Ce n'est cependant que depuis une dizaine d'années que le foie est considéré comme impliqué dans les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale. De nombreux cas ont été publiés depuis, et il est clair qu'aujourd'hui, ces déficits doivent faire partie du diagnostic différentiel des insuffisances hépatiques néonatales et de l'enfant.

Manifestations cliniques

Dans 10 % des cas, c'est une atteinte hépatique sévère qui révèle une pathologie de la chaîne respiratoire.

Les signes surviennent le plus souvent dans les premiers jours ou semaines de vie, selon deux tableaux [1] : défaillance hépatique sévère néonatale ou forme retardée.

Début précoce : insuffisance hépatique aiguë du nouveau-né

L'enfant présente dès les premiers jours de vie une hypotonie, une somnolence, une acidose lactique, des hypoglycémies, une insuffisance hépato-cellulaire sévère avec ou sans cholestase. L'hépatomégalie est inconstante. L'évolution se fait le plus souvent vers le décès dans les premiers jours ou semaines [2-6]. Un cas a été révélé en période anténatale par une anasarque [7]. À la naissance, l'enfant présentait un syndrome œdémato-ascitique sévère, avec évolution rapide vers insuffisance hépatique et décès.

Observation [6]

Un nouveau-né de 2 780 g présente dès les premières heures des difficultés alimentaires, une tachypnée, des hypoglycémies (glycémie 0,02 g/l) et une acidose lactique (pH 6,8 ; lactates 18,7 mmole/l). Une hépatomégalie est constatée à 10 jours avec ASAT 174 UI/l, bilirubine 220 mmol/l et TP 17 %. L'enfant décède à 6 semaines dans un tableau d'insuffisance hépatique sévère avec ascite. Une déplétion de l'ADN mitochondrial est retrouvée sur la biopsie de muscle.

Formes à début retardé

En quelques semaines ou quelques mois apparaissent des signes hépatiques (hépatomégalie, cytolise, insuffisance hépato-cellulaire, cholestase), associés à des signes neurologiques et à une stagnation pondérale. Il peut exister des comas hypoglycémiques.

Le premier signe est rarement une cholestase néonatale, telle que décrite chez deux frères [8]. L'aîné est exploré à 3 mois pour un ictère persistant associé à une discrète cytolyse, avec les paramètres suivants : bilirubine 75 mUI, gGT 126 UI/l, ASAT 74 UI/l, ALAT 94 UI/l. À 10 mois, la cholestase s'associe à une hépatomégalie et à une insuffisance hépatique (TP < 20 %), amenant à une transplantation hépatique. Le diagnostic de déficit de la chaîne respiratoire sera fait a posteriori chez son jeune frère devant un tableau identique : ictère cholestatique persistant à 2 mois, insuffisance hépatique aiguë à 4 mois associée à une hyperlactacidémie à 13 mM. La biopsie hépatique réalisée à 2 mois montre une fibrose périportale et une stéatose. L'étude de la chaîne respiratoire mitochondriale sur la biopsie de foie montre chez les deux enfants un déficit des complexes codés par le génome mitochondrial (I, III, IV), sans anomalie de l'ADN mitochondrial.

Dans ces formes à début retardé comme dans les formes néonatales, l'évolution se fait le plus souvent vers l'insuffisance hépato-cellulaire terminale et vers le décès. Parfois, l'atteinte hépatique est moins sévère et le pronostic est lié à l'atteinte neurologique (retard psycho-moteur, épilepsie).

Chez deux patients [2] révélés à 2 et 18 mois par une insuffisance hépatique sévère (TP à 10 et 20 %), l'évolution s'est faite vers une amélioration de la fonction hépatique avec un recul de deux ans. L'un des enfants présentait cependant des hypoglycémies persistantes.

Autres formes

Le syndrôme d'Alpers (poliodystrophie infantile progressive) comporte, dès les premiers mois de vie, des signes neurologiques : hypotonie, régression psychomotrice, épilepsie myoclonique sévère. L'atteinte hépatique associe hépatomégalie, cytolyse et cholestase. Elle peut être fatale, avec insuffisance hépatique aiguë, favorisée par un épisode infectieux ou par le valproate de sodium [9]. L'histologie du foie trouve le plus souvent une stéatose. La lactacidémie est en général normale. L'étude de la chaîne respiratoire sur une biopsie de foie montre un déficit des complexes I et/ou IV. Aucune anomalie de l'ADN mitochondrial n'a été mise en évidence. L'aggravation neurologique conduit en règle générale au décès dans la petite enfance.

Le syndrome de Pearson, dont l'évolution est progressive et habituellement fatale, associe une atteinte hématologique (anémie réfractaire sidéroblastique, pancytopénie), pancréatique (insuffisance pancréatique exocrine), rénale (tubulopathie), et hépatique. L'atteinte hépatique associant hépatomégalie et insuffisance hépato-cellulaire peut faire le pronostic de la maladie [19]. Le syndrome de Pearson est le plus souvent dû à des remaniements de l'ADN mitochondrial (délétions-duplications) impliquant la synthèse de tRNA, de sous-unités de la chaîne respiratoire, rarement de rRNA. Ces anomalies sont le plus souvent sporadiques ; des cas d'hérédité maternelle ont cependant été rapportés [20].

Cormier-Daire et al. ont décrit un déficit de la chaîne respiratoire (complexe III) avec réarrangements hétéroplasmiques de l'ADNmt chez deux enfants ayant une atteinte digestive (diarrhée chronique et atrophie villositaire) associée à une atteinte hépatique (cytolyse et insuffisance hépatique modérées), une tubulopathie et une atteinte du système nerveux central [21].

Signes biologiques

La biologie « standard » retrouve une cytolyse hépatique (augmentation des transaminases), une cholestase (hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases), une cholestase (hyperbilirubinémie, augmentation des g-CT et des phosphatases alcalines), une insuffisance hépato-cellulaire (baisse du TP, du facteur V et du fibrinogène).

Dans la majorité des cas, il existe un syndrome évocateur de déficit de la phosporylation oxydative : acidose, hyperlactacidémie (3,8 à 27 mmol/l [3]), augmentation du rapport lactate/pyruvate (> 15) et b-hydroxybutyrate/acétoacétate (> 2), augmentation de l'alamine et de la proline. Cependant, dans près d'un tiers des cas, la lactacidémie est normale [2].

Aspects histologiques

Technique

La biopsie hépatique doit être fixé pour partie en milieu alcoolique (AFA ou Bouin alcoolique) pour permettre une bonne étude analytique et les colorations spéciales (Trichrome de Masson, PAS avec et sans amylase, Perls et Gordon-Sweet). Une autre partie de la biopsie sera fixée dans le glutaradéhyde tamponné à 2,5 % pour l'étude en microscopie électronique. Enfin, plusieurs fragments seront immédiatement congelés dans l'azote liquide pour étude histochimique (PAS, huile rouge, activités succinate deshydrogénase et cytochrome oxydase), enzymologique et moléculaire. Ces fragments peuvent être gardés dans un congélateur à ­ 80°.

Microscopie optique

Le tableau histopathologique est variable en fonction de la sévérité de l'atteinte hépatique et du délai écoulé entre l'âge de l'enfant au moment de la biopsie et le début de la maladie. Aucune lésion élémentaire n'est spécifique, mais leur association doit faire évoquer ce diagnostic. L'analyse de la biopsie permet en outre d'éliminer d'autres étiologies.

Deux tableaux lésionnels peuvent se rencontrer dans les déficits de la phosphorylation oxydative.

Le premier, le moins fréquent, est celui d'une hépatite grave, récente avec important collapsus des travées hépatocytaires ou, plus souvent, ancienne, à un stade de fibrose disséquante intralobulaire, entourant des hépatocytes atrophiques, en transformation ductulaire ou régénératifs dont certains sont géants multinucléés (figure 1). Des signes de souffrance hépatocytaire sont observés, associant des images de ballonnisation ou des corps apoptotiques. Aucune inclusion virale n'est observée et les recherches par immunohistochimie de CMV, d'adénovirus ou d'herpès sont négatives. Un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires est présent, en particulier dans l'espace porte au sein duquel la triade portale est respectée. La cholestase est, au premier plan, surtout intracanaliculaire. Elle est associée à une transformation des hépatocytes en rosettes. Une surcharge des hépatocytes et des cellules de Kupffer en fer est habituellement présente. La stéatose est variable dans son intensité, sa répartition et son aspect (spongiocytaire, macrovacuolaire ou mixte).

Le second tableau, plus fréquemment observé, est celui d'une hépatopathie chronique avec fibrose portale et septale, parfois annulaire (cirrhose micronodulaire ou plus souvent mixte) dont les caractères ne sont pas ceux d'une fibrose ou d'une cirrhose biliaire. En effet, les signes histologiques d'obstacle sur la voie biliaire sont absents (pas de prolifération ductulaire, de bouchons biliaires dans les lumières canalaires). Les lésions hépatocytaires sont au premier plan, contrastant avec un infiltrat inflammatoire portal et lobulaire minime à modéré, plus riche en polynucléaires (neutrophiles et éosinophiles) qu'en lymphocytes ou en plasmocytes. La cholestase est souvent majoritairement hépatocytaire et canaliculaire. La transformation des hépatocytes en rosettes, la présence d'hépatocytes géants multinucléés et la métaplasie oxyphile des hépatocytes (oncocytaire) constituent les trois lésions élémentaires les plus caractéristiques d'une atteinte mitochondriale. Ces modifications oncocytaires des hépatocytes correspondent à des cytoplasmes élargis, très éosinophiles et granuleux, prédominant habituellement en territoire périportal (figure 2). Des études immunohistochimiques ont montré un défaut d'expression de la cytochrome-c-oxydase (complexe IV) au sein de certains de ces oncocytes ainsi qu'au niveau d'hépatocytes de structure apparemment normale [22].

La stéatose peut également être au premier plan, micro-vacuolaire d'aspect spongiocytaire ou plus souvent mixte micro- et macrovacuolaire, mais sa présence est inconstante et se rencontre dans d'autres maladies métaboliques.

La répartition du glycogène hépatocytaire est très variable d'un lobule à l'autre et en fonction du temps. Ce dernier est parfois déplacé en périphérie de l'hépatocyte au contact de la membrane, refoulé par les mitochondries.

Microscopie électronique

On peut observer une accumulation de mitochondries anormales qui refoulent les différents organites contre la membrane plasmique. Ces dernières sont anormalement grosses, à contours irréguliers avec des crêtes de longueur anormale (le plus souvent raréfiées) et elles contiennent souvent des inclusions paracristallines (figure 3). Leur matrice peut être granuleuse ou floconneuse. De nombreuses vacuoles lipidiques sont retrouvées entre les mitochondries. Une dilatation des canalicules encombrés de dépôts denses et granuleux, des hépatocytes contenant de nombreux corps denses et des figures myéliniques au pôle canaliculaire traduisent la cholestase.

Déficits de la chaîne respiratoire

Plusieurs déficits de la chaîne respiratoire ont été décrits dans ces présentations hépatiques : complexes I [5], IV [3, 10], I et IV [2], III [11], déficit généralisé [12]. Aucun critère clinique, biologique ou histologique ne permet de les différencier.

La répartition des déficits dans la série de Cormier et al. [2] est la suivante :

Ces déficits de la chaîne respiratoire, exprimés dans le foie et mis en évidence par spectrophotométrie, peuvent ne pas être retrouvés sur d'autres tissus. Lorsqu'un déficit est retrouvé dans le foie, l'étude des complexes est normale sur le muscle, les fibroblastes et les lymphocytes dans 70, 66 et 60 % des cas respectivement [2].

Aucune anomalie qualitative (délétion, duplication, mutation) de l'ADN mitochondrial n'a été rapportée (en dehors du syndrome de Pearson). Une diminution globale de la quantité d'ADN mitochondrial dans les hépatocytes (déplétion) a été mise en évidence dans certains cas [4, 6, 13]. Un facteur impliqué dans la réplication de l'ADN mitochondrial pourrait en être responsable. Le facteur mTFA, codé par le génome nucléaire, a été suspecté, mais aucune mutation de ce gène n'a été retrouvée [14]. Le rôle des lésions hépatiques (cytolyse) entraînant une diminution de la quantité de mitochondries a également été évoqué. Plusieurs arguments vont contre cette hypothèse. Le nombre de mitochondries présentes dans le foie des patients est deux fois plus élevé que celui des sujets contrôles [4]. La quantité d'ADN mitochondrial est rapportée à celle de l'ADN nucléaire, et n'est donc pas dépendante du nombre d'hépatocytes fonctionnels [6]. Enfin, une déplétion a été retrouvée dans d'autres tissus (muscle, fibroblastes).

Modes particuliers de révélation

Hypoglycémie isolée

L'existence d'hypoglycémie est fréquente dans les insuffisances hépatiques décrites précédemment. Une hypoglycémie hypocétotique de jeûne isolée est en revanche rare [12, 15, 16]. Elle pose toujours des problèmes diagnostiques, évoquant en premier lieu un déficit de l'oxydation mitochondriale des acides gras. L'oxydation des acides gras utilise des composés réduits (NAD, FAD) fournis par la phosphorylation oxydative. Un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire est donc susceptible d'entraîner un déficit « secondaire » des enzymes NAD et FAD dépendantes, parmi lesquelles plusieurs enzymes impliquées dans l'oxydation des graisses [17, 18]. Ce déficit expliquerait d'une part l'hypoglycémie hypocétotique, et d'autre part l'existence d'une acidurie dicarboxylique retrouvée chez certains patients atteints de déficits de la chaîne respiratoire [15, 16].

Le plus souvent intégrée dans des tableaux hépatiques sévères décrits dans cet article, l'hypoglycémie hypocétotique est parfois révélatrice de la maladie hépatique [14]. Un nourrisson de 13 mois est explorée pour un retard de langage. Elle est née à terme, eutrophique (PN = 3 640 g). À partir de 6 mois, une cassure staturo-pondérale apparaît, associée à des épisodes de vomissements. À 13 mois, elle subit une anesthésie générale, apparaissent des vomissements et des troubles de conscience. La glycémie est effondrée (< 0,1 g/l), les lactates élevés à 4,1 mmol/l. L'examen clinique retrouve une hépatomégalie avec : ASAT 56 UI/l (N : 10-50), g-GT 481 UI/l (N : 6-20), Palc 327 UI/l (N : 40-300). Après 12 heures de jeûne, les paramètres sont les suivants : glycémie 0,3 g/l, lactate 4,5 mmol/l, b-hydroxybutyrate < 500 mM, acides gras libres
4,5 mM. L'association d'une hypoglycémie hypocétotique de jeûne et d'une acidurie dicarboxylique lors de l'épisode aigu évoque un déficit de l'oxydation des acides gras qui n'est pas confirmé. L'étude de la chaîne respiratoire sur biopsie de foie retrouve un déficit des complexes I, III et IV. À 4 ans et demi, le développement psychomoteur est normal, la croissance se fait sur le troisième percentile.

Atteinte hépatique isolée

Les deux patients de Goncalves [15] (décrits précédemment dans cet article) présentaient un tableau clinique exclusivement hépatique. L'aggravation du tableau hépatique a conduit chez l'aîné à une transplantation à 18 mois. Trois ans après, l'enfant va bien, et aucune atteinte extrahépatique n'est apparue.

Dans ces atteintes hépatiques isolées, la sévérité du tableau clinique peut faire envisager une transplantation. Elle corrige le déficit dans le foie. Elle ne doit être envisagée qu'après un bilan complet à la recherche d'autres organes atteints, en particulier le muscle, le cœur et le système nerveux central. Dans tous les cas, rien ne permet d'affirmer qu'un déficit ne se révèlera pas ultérieurement dans un de ces organes. Un patient transplanté à 7 mois en raison d'une insuffisance hépatique a priori isolée a développé par la suite une atteinte neurologique avec microcéphalie et retard psychomoteur [2].

CONCLUSION

Les manifestations hépatiques des déficits de la chaîne respiratoire sont polymorphes, allant de l'insuffisance aiguë fatale néonatale à une hépatomégalie avec cytolyse modérée. Le diagnostic d'anomalie de la phosphorylation oxydative sera évoqué si d'autres atteintes viscérales sont présentes, en particulier neurologique. Cependant, l'atteinte hépatique peut révéler la maladie. L'exemple d'enfants transplantés en urgence devant une insuffisance hépatique aiguë sans diagnostic étiologique et ayant développé par la suite un tableau multiviscéral de déficit de la chaîne respiratoire doit amener à réaliser de manière systématique une étude de cette chaîne respiratoire sur foie congelé devant tout tableau d'hépatopathie inexpliquée.

Remerciements

Nous remercions le Dr Claire Dubuisson pour son aide à la rédaction de cet article.

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