ARTICLE
Le syndrome néphrotique idiopathique, ou néphrose idiopathique,
affection glomérulaire la plus fréquente chez l'enfant,
est défini par l'association d'un syndrome néphrotique et
de lésions glomérulaires minimes ou de lésions non
spécifiques, telles une hyalinose segmentaire et focale, ou une
prolifération mésangiale diffuse. Il n'existe le plus souvent
aucun dépôt d'immunoglobulines ou de complément en
immunofluorescence. Néanmoins, des dépôts mésangiaux
d'IgM sont parfois retrouvés, et ceci a permis à certains
auteurs d'individualiser une entité particulière, «
IgM nephropathy ». La signification de ces dépôts
est discutée, certains auteurs décrivant une moins bonne
réponse à la corticothérapie alors que pour d'autres,
leur présence n'a aucune incidence sur la réponse initiale
aux corticoïdes et sur l'évolution à long terme. L'étude
en microscopie électronique permet de retrouver un effacement des
pédicelles des podocytes.
Les lésions glomérulaires minimes isolées sont
caractérisées par une réponse favorable à
la corticothérapie dans plus de 90 % des cas, et un bon pronostic
à long terme. À l'inverse, les patients chez lesquels la
biopsie rénale objective des lésions de hyalinose segmentaire
et focale ou des lésions de prolifération mésangiale
diffuse sont fréquemment résistants à la corticothérapie.
C'est pour ces raisons que de nombreux auteurs ont individualisé
plusieurs entités en fonction des anomalies retrouvées sur
la biopsie rénale. Néanmoins, les patients peuvent développer,
au cours de l'évolution, des lésions de hyalinose segmentaire
et focale. De plus, certains patients dont la biopsie rénale a
mis en évidence des lésions de hyalinose segmentaire et
focale répondent à la corticothérapie, et ont une
évolution favorable.
Bien que ces aspects morphologiques aient une valeur pronostique certaine,
ils ne permettent pas de distinguer plusieurs maladies spécifiques.
En revanche, l'expérience montre que la réponse à
la corticothérapie a une valeur pronostique beaucoup plus importante
que l'aspect morphologique. De ce fait, deux types de syndromes néphrotiques
idiopathiques peuvent être distingués en fonction de la réponse
à la corticothérapie : syndrome néphrotique idiopathique
corticosensible et syndrome néphrotique idiopathique corticorésistant.
En dehors des complications propres au syndrome néphrotique, le
pronostic de cette affection est dominé par la réponse aux
corticostéroïdes [1]. Dans la majorité des cas, le
syndrome néphrotique idiopathique est corticosensible. Les rechutes
sont fréquentes, mais l'évolution à long terme est
favorable. Les complications sont ici en rapport avec les traitements
qu'il est nécessaire de mettre en œuvre pour éviter
les rechutes. Dans environ 10 % des cas, le syndrome néphrotique
idiopathique est corticorésistant. Le pronostic est lié
au risque d'évolution vers l'insuffisance rénale chronique
qui survient dans 50 % des cas, avec un recul de 10 ans.
Le syndrome néphrotique idiopathique corticorésistant
est en fait une entité hétérogène, et des
études récentes permettent d'affirmer que sous le même
terme sont classés des patients ayant des maladies totalement différentes.
Une forme familiale de transmission autosomique récessive avec
un début précoce, une progression constante vers l'insuffisance
rénale et sans récidive après transplantation rénale
a été individualisée. Des études de liaison
ont permis de localiser un gène sur le bras long du chromosome
1 [2]. Il existe dans cette forme une hétérogénéité
génétique. L'absence de récidive après transplantation
suggère une anomalie primitive d'une protéine de la membrane
basale glomérulaire. À l'opposé, environ 30 % des
patients atteints de syndrome néphrotique idiopathique corticorésistant
et ayant évolué vers l'insuffisance rénale terminale
présentent une récidive de la protéinurie après
transplantation rénale. Chez ces patients, il est vraisemblable
qu'un facteur circulant intervient en augmentant la perméabilité
de la membrane basale glomérulaire [3]. L'analyse des résultats
thérapeutiques doit donc tenir compte du fait que, sous la même
dénomination, sont inclus des patients ayant des affections différentes
quant aux mécanismes pathogéniques.
Nous envisagerons successivement le traitement symptomatique du syndrome
néphrotique, puis le traitement des formes corticosensibles, et
celui des formes corticorésistantes.
Traitement symptomatique
Le maintien au lit qui augmente le risque de thrombose doit être
évité. L'alimentation doit apporter une ration protidique
de 1 à 2 g/kg. Elle doit être pauvre en sel, et une restriction
hydrique n'est indiquée qu'en cas d'hyponatrémie inférieure
à 125 mmol/l.
L'hypovolémie, en rapport avec la fuite protidique rapide peut
être aggravée par la prescription de diurétiques.
Cette complication nécessite un traitement d'urgence comportant
une perfusion d'albumine à 20 % (1 g/kg) sous contrôle strict
de la pression artérielle. Les diurétiques ne sont prescrits
qu'en cas d'œdèmes importants, après correction d'une
éventuelle hypovolémie. Le furosémide, 1 à
2 mg/kg, ou le spironolactone, 2 à 10 mg/kg, sont les plus utilisés.
Ces enfants sont exposés au risque de thrombose. La prévention
de cette complication comporte la mobilisation, le traitement rapide d'une
hypovolémie ou d'une complication infectieuse. Un traitement prophylactique
par antivitamine K ou par aspirine et dipyridamole peut être indiqué
en cas d'hypoalbuminémie inférieure à 20 g/l, d'un
taux de fibrinogène supérieur à 6 g/l ou d'un taux
d'antithrombine III inférieur à 70 %. En cas de thrombose,
le traitement par héparine est mis en route.
L'antibiothérapie prophylactique n'est pas systématique,
mais les infections bactériennes doivent être rapidement
traitées. La vaccination antipneumococcique peut être effectuée,
mais elle ne protège pas totalement les enfants de ce type d'infection.
La varicelle et la rougeole peuvent mettre en jeu le pronostic vital chez
les enfants recevant un traitement immunosuppresseur. La sérologie
de la varicelle doit être controlée et, en cas de contage
il est recommandé d'administrer des gammaglobulines spécifiques
et de l'acyclovir si la maladie se déclare cliniquement.
Corticothérapie
La corticothérapie ne doit pas débuter trop précocement,
dans la mesure où des rémissions spontanées peuvent
survenir dans 5 % des cas. Lorsque le diagnostic de néphrose idiopathique
est très vraisemblable, ou après que la biopsie rénale
a été effectuée, la corticothérapie est débutée.
Il est préférable d'administrer de la prednisone, plutôt
que de la prednisolone. Elle est donnée à la dose de 60
mg/m2/jour en 2 prises, avec un maximum de 60 mg/jour. La protéinurie
disparaît généralement entre le 8e et le
15e jour de traitement. La prednisone est poursuivie pendant
30 jours à la même dose et ensuite passée en discontinu
un jour sur deux, en une prise matinale à la même dose pendant
deux mois. Par la suite, la dose est diminuée de 15 mg/m2
tous les 15 jours. La durée totale du traitement de la première
poussée est ainsi de quatre mois et demi. Lorsque la durée
du traitement de cette première poussée est plus courte,
le pourcentage de patients qui présentent une rechute est plus
élevé [4]. Si la protéinurie persiste à la
fin du premier mois de traitement, la corticothérapie doit être
augmentée. Il est indiqué dans cette situation d'effectuer
en milieu hospitalier une série de 3 perfusions de méthylprednisolone
(solumédrol) à la dose de 1 000 mg/1,73 m2 tous
les deux jours, dans la mesure où les effets secondaires de ces
perfusions sont moins importants que l'augmentation des doses de prednisone
per os. La persistance de la protéinurie à l'issue
de ce traitement définit le syndrome néphrotique corticorésistant.
Dans cette situation, la biopsie rénale permettra de rattacher
le syndrome néphrotique à la néphrose idiopathique
ou à une autre néphropathie glomérulaire.
Syndrome néphrotique
idiopathique corticosensible
Dans la majorité des cas chez l'enfant (85 %), la néphrose
idiopathique est corticosensible. Environ 30 % des enfants présentent
uniquement une poussée et sont ensuite définitivement guéris
à la suite de la corticothérapie. Dix à 20 % des
enfants rechutent plusieurs mois après l'arrêt du traitement,
et la guérison survient en général après deux
ou trois épisodes qui répondent à chaque fois à
une cure standard de corticothérapie de quatre mois et demi. Dans
40 à 50 % des cas, les enfants présentent des rechutes fréquentes,
soit dès que la corticothérapie est arrêtée,
soit lorsqu'elle est diminuée. Ces enfants posent souvent des problèmes
thérapeutiques délicats. Le tableau
1 résume l'approche thérapeutique chez ces enfants.
Ces patients corticodépendants peuvent être traités
avec des cures répétées de corticothérapie
pendant un à deux mois. Une autre approche recommande de traiter
les rechutes avec une corticothérapie quotidienne de 40 à
60 mg/m2/jour jusqu'à la disparition de la protéinurie.
Quatre à cinq jours après, le traitement est passé
en discontinu et la dose est diminuée jusqu'à 15 à
20 mg/m2 un jour sur deux, en fonction du niveau de corticodépendance,
c'est-à-dire la dose à laquelle la rechute est survenue.
Ce traitement est poursuivi pendant douze à dix-huit mois. Si la
première approche permet une meilleure définition en termes
de nombre de rechutes, ces enfants présentent un nombre important
de rechutes. En revanche, la deuxième approche, que nous préconisons,
entraîne moins d'effets secondaires, dans la mesure où la
dose cumulative de corticoïdes est plus faible.
Lévamisole
Au cours des 10 dernières années, le lévamisole
a été utilisé au cours de la néphrose corticosensible
et corticodépendante, et plusieurs travaux ont montré que
ce traitement pouvait permettre de diminuer ou d'arrêter la corticothérapie.
Le groupe britannique de néphrologie pédiatrique a effectué
un essai multicentrique au cours duquel 61 enfants ont reçu soit
du lévamisole à la dose de 2,5 mg/kg un jour sur deux ou
un placebo [5]. Quatorze des patients recevant le lévamisole et
4 de ceux recevant un placebo étaient encore en rémission
quatre mois après le début du traitement malgré l'arrêt
de la prednisone. Cette différence significative démontre
l'efficacité du lévamisole dans cette indication. Néanmoins,
la plupart des enfants ont rechuté trois mois après arrêt
du traitement. Les contrôles hématologiques réguliers
doivent être effectués car l'effet secondaire le plus important
est la neutropénie, réversible après arrêt
du lévamisole.
Agents immunosuppresseurs
Les patients présentant une néphrose corticodépendante
peuvent développer des signes d'intoxication stéroïdienne,
tels qu'un ralentissement de la croissance staturale, une obésité,
une ostéoporose, une cataracte ou des troubles psychiques. Ceci
est observé lorsque le niveau de la corticothérapie qui
permet de maintenir la rémission est trop élevé.
Il a été démontré depuis plusieurs années
que les agents alkylants, cyclophosphamide ou chlorambucil, sont utiles
dans ces situations.
La durée de la rémission induite par cyclophosphamide
varie selon les patients et peut être de courte durée. Les
données de la littérature montrent un taux de rémission
de 67 à 93 % à 1 an, et de 36 à 66 % à 5 ans
après une cure de cyclophosphamide. L'effet thérapeutique
est directement lié à la durée du traitement. Dans
une étude allemande, 67 % des enfants corticodépendants
étaient en rémission 2 ans après un traitement de
douze semaines par cyclophosphamide à la dose de 2 mg/kg/jour,
alors que seulement 30 % des enfants recevant une durée de traitement
de huit semaines étaient en rémission à 2 ans [6].
La dose journalière de cyclophosphamide ne doit pas dépasser
2,5 mg/kg. La réponse au cyclophosphamide est également
liée à la réponse à la corticothérapie.
Soixante-quinze pour cent des enfants ayant des rechutes espacées
survenant après l'arrêt de la corticothérapie restent
en rémission après une cure de huit semaines de cyclophosphamide,
alors que seulement 30 % des enfants corticodépendants ont une
rémission prolongée. Les rémissions peuvent également
être obtenues avec le chlorambucil.
La chlorméthine peut être utile dans la mesure où
ce traitement permet d'obtenir une rémission rapide après
sept jours en moyenne. Après ce traitement administré à
la dose totale de 0,8 mg/kg par voie veineuse en deux séries de
4 injections de 0,1 mg/kg chacune, effectuées à un mois
d'intervalle, la plupart des enfants restent en rémission sans
corticothérapie, mais le taux de rémission n'est que de
15 % après 3 ans chez les enfants corticodépendants.
Les effets secondaires des agents alkylants limitent leur utilisation.
La toxicité médullaire nécessite des contrôles
hématologiques réguliers. Si le taux des globules blancs
baisse en dessous de 3 000/mm3, le traitement doit être
arrêté jusqu'à ce que ce chiffre remonte. Ce traitement
doit également être interrompu en cas d'infection intercurrente.
Les risques en cas de varicelle doivent être expliqués aux
parents pour que soit débuté rapidement un traitement par
acyclovir. L'alopécie et l'hémorragie vésicale secondaires
au cyclophosphamide sont rarement observées avec les doses utilisées
chez ces patients. Les effets toxiques à long terme comportent
le risque de tumeur maligne et la toxicité gonadique qui semble
plus importante chez le garçon que chez la fille. Le seuil de gonadotoxicité
se situe au-dessus de 200 mg/kg en dose cumulative pour le cyclophosphamide,
et entre 8 et 10 mg/kg pour le chlorambucil.
Cyclosporine
Les données de la littérature indiquent qu'au cours des
néphroses corticodépendantes, la cyclosporine à la
dose de 5 à 6 mg/kg/jour permet de maintenir une rémission
malgré l'arrêt de la corticothérapie dans 85 % des
cas. Néanmoins, des rechutes surviennent dans la grande majorité
des cas lors de la décroissance du traitement ou après son
arrêt. Étant donné les effets secondaires de ce traitement
et en particulier de la néphrotoxicité, il est nécessaire
de réserver la cyclosporine aux situations où la corticothérapie
ne peut être poursuivie et lorsque les agents alkylants ont déjà
été utilisés [7]. Chez certains enfants, la rémission
ne peut être maintenue que si de fortes doses de cyclosporine sont
prescrites. Dans ces situations et afin d'éviter les effets secondaires
du traitement, nous préconisons l'association cyclosporine et corticothérapie
discontinue à faibles doses.
Le traitement par cyclosporine nécessite une surveillance étroite
de la fonction rénale et de la pression artérielle. Des
lésions histologiques de néphrotoxicité avec des
travées de fibrose interstitielle avec tubes atrophiques peuvent
se développer sans altération de la fonction rénale
[8]. Ceci justifie la pratique de biopsies rénales de contrôle
en cas de traitement prolongé au delà de deux années.
Syndrome néphrotique
idiopathique corticorésistant
Il n'existe pas de consensus sur le traitement de la néphrose
corticorésistante. Le tableau
2 résume l'approche que nous avons actuellement.
Méthylprednisolone
Un traitement associant des perfusions de méthylprednisolone,
une corticothérapie orale discontinue et un agent alkylant a été
proposé par Tune et Mendoza [9]. Avec un recul moyen supérieur
à 6 ans, 21 des 32 enfants traités selon ce protocole étaient
en rémission complète, tandis que cinq avaient une insuffisance
rénale modérée et que trois avaient évolué
vers l'insuffisance rénale terminale. L'incidence de l'insuffisance
rénale terminale dans cette série est donc d'environ 5 %
alors que dans une série antérieure l'incidence était
de 40 %. Les résultats préliminaires d'une étude
multicentrique comportant 15 enfants traités selon un schéma
voisin n'ont pas confirmé ces résultats.
Il apparaît donc que certains enfants ne répondant pas
à une corticothérapie aux doses habituelles peuvent répondre
à des doses plus élevées.
Agents alkylants
Les agents alkylants ne semblent pas avoir d'effet bénéfique
dans cette indication. En dépit de cette absence d'efficacité
démontrée, ces traitements sont encore largement prescrits.
Le cyclophosphamide est plus souvent prescrit. Le taux de rémission
complète ou partielle est plus élevé chez les enfants
qui ont initialement répondu à la corticothérapie
mais sont devenus corticorésistants, chez les patients présentant
une corticorésistance partielle et chez ceux dont la biopsie rénale
montre des lésions glomérulaires minimes par rapport aux
corticorésistants primaires ou à ceux dont la biopsie rénale
montre des lésions de hyalinose segmentaire et focale. La seule
étude contrôlée est celle de l'ISKDC (International
Study of Kidney Diseases in Children) comportant 60 enfants ayant
un syndrome néphrotique corticorésistant avec hyalinose
segmentaire et focale [10]. Le premier groupe contrôle de 25 patients
a reçu de la prednisone à la dose de 40 mg/m2
en discontinu pendant une durée de 12 semaines, tandis que le second
groupe de 35 enfants a reçu, en plus, du cyclophosphamide à
la dose quotidienne de 2,5 mg/kg pendant une durée de 90 jours.
Une rémission complète a été constatée
chez 28 % des patients du groupe contrôle et chez 25 % des patients
ayant reçu du cyclophosphamide. La proportion d'enfants ayant eu
une diminution, une stabilité ou une augmentation de la protéinurie
était comparable dans les deux groupes.
Une étude récente rapporte des résultats favorables
de perfusions de cyclophosphamide en comparaison au cyclophosphamide oral
dans des cas de syndrome néphrotique corticorésistant avec
lésions glomérulaires minimes [11].
Cyclosporine
Un protocole prospectif de la Société de néphrologie
pédiatrique a inclus 65 enfants traités par une association
de cyclosporine, 150 à 200 mg/m2 et de prednisone 30
mg/m2/jour pendant un mois et en traitement discontinu pendant
5 mois [12]. Vingt-sept enfants sont entrés en rémission
complète (42 %), tandis que 4 sont entrés en rémission
partielle (6 %) et que 34 n'ont pas répondu au traitement (52 %).
La rémission complète est survenue rapidement, au cours
des deux premiers mois de traitement dans plus de la moitié des
cas, ce qui rend vraisemblable la relation de cause à effet entre
le traitement et la rémission. Le taux de rémission est
plus élevé parmi les patients ayant des lésions glomérulaires
minimes (48 %) en comparaison avec ceux ayant des lésions de hyalinose
segmentaire et focale (30 %). Le taux de réponse est également
plus élevé chez les patients secondairement corticorésistants
(71 %) en comparaison avec les patients d'emblée corticorésistants
(33 %). Parmi les patients en rémission complète, huit ont
rechuté après l'arrêt du traitement par cyclosporine,
mais ils ont tous répondu à la reprise de la corticothérapie.
Ainsi, certains patients initialement corticorésistants sont devenus
corticosensibles après traitement par cyclosporine et prednisone.
Une progression vers l'insuffisance rénale chronique ou terminale
n'a été constatée que chez des patients qui ont eu
une rémission partielle (1 sur 4) ou chez ceux n'ayant pas répondu
au traitement (12 sur 34).
Gregory et al. ont traité 15 enfants ayant un SNI (syndrome
néphrotique idiopathique) corticorésistant avec une association
de doses modérées de cyclosporine et de prednisone, et ont
observé une rémission chez 13 d'entre eux après une
durée moyenne de traitement de deux mois [13].
Ingulli et al. ont observé des résultats intéressants
chez des enfants de race noire ou hispanique présentant un syndrome
néphrotique corticorésistant avec hyalinose segmentaire
et focale, et traités de façon prolongée par cyclosporine
[14]. La dose de cyclosporine a été ajustée en fonction
du taux de cholestérol pour obtenir une rémission. Ainsi,
les doses initiales de 6 mg/kg ont varié de 4 à 20 mg/kg.
Au terme du traitement, la protéinurie avait diminué avec
une remontée parallèle de l'albuminémie. Cinq des
21 enfants (24 %) ont évolué vers l'insuffisance rénale
terminale, ce qui représente un pourcentage significativement plus
faible que celui observé dans une série antérieure
comparable du même groupe comprenant 54 enfants dont 42 (78 %) avaient
eu une telle évolution.
Les protocoles thérapeutiques utilisant la cyclosporine exposent,
comme nous l'avons vu, à un risque de néphrotoxicité.
Inhibiteurs de l'enzyme
de conversion
Ce type de traitement peut être utilisé afin de réduire
le niveau de la protéinurie [15]. Il s'agit davantage d'un traitement
symptomatique, dans la mesure où il n'entraîne pas de rémission
complète.
Récidive du syndrome néphrotique après
transplantation rénale
Parmi les patients atteints de syndrome néphrotique corticorésistant
et qui évoluent vers l'insuffisance rénale terminale, environ
25 % présentent une récidive de la protéinurie après
transplantation rénale. Le rôle bénéfique de
la cyclosporine dans les récidives de syndrome néphrotique
après transplantation rénale est encore discuté.
À la suite de l'introduction de la cyclosporine au début
des années 80, l'incidence des récidives n'a pas changé.
Néanmoins, la survie des greffes s'est améliorée.
Dans notre expérience, le pronostic des récidives de syndrome
néphrotique après transplantation rénale s'est amélioré
au cours des dernières années [16]. Depuis 1991, 10 enfants
ayant une récidive immédiate ont été traités
par cyclosporine par voie veineuse dès la réapparition de
la protéinurie, en maintenant des taux plasmatiques entre 250 et
300 ng/ml. À court terme, le traitement s'est accompagné
d'une rémission complète chez 6 enfants et d'une rémission
partielle chez 4 enfants. La survie des greffes à deux ans, qui
était de 33 % pour les patients transplantés entre 1985
et 1990, est de 90 % chez ceux qui ont été transplantés
depuis 1991.
Les échanges plasmatiques, éventuellement associés
à une augmentation du traitement immunosuppresseur, s'accompagnent
souvent d'une rémission partielle ou complète. Dantal et
al. ont traité 8 patients par immunoabsorption sur des colonnes
de protéine-A sépharose [17]. Le traitement a été
suivi chez 7 patients d'une diminution de la protéinurie, en moyenne
de 82 %. Cependant, l'effet a été transitoire, la protéinurie
retrouvant son taux antérieur au maximum au bout de 2 mois.
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