ARTICLE
Auteur(s) :, Didier Dewailly
Service de Gynécologie endocrinienne et de médecine de la
Reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, Centre hospitalier
universitaire de Lille
L’insulino-résistance n’entre pas dans la nouvelle définition
consensuelle du syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK),
mais il s’agit d’une anomalie fréquente, délétère pour la
maturation folliculaire finale.
Les anomalies de la folliculogenèse dans le SOPMK
L’hyperandrogénie intra-ovarienne entraîne un excès de
développement (et/ou un ralentissement de l’atrésie) des petits
follicules, aboutissant à un excès du nombre des follicules en
croissance, jusqu’au stade 2-5 mm. Cet excès est
vraisemblablement responsable d’un blocage de la maturation des
follicules antraux et de leur sélection vers le follicule dominant
(follicular arrest). L’insulino-résistance (IR) et/ou
l’hyperinsulinisme (HI) compensatoire aggravent ce phénomène [1].
L’HI stimule la stéroïdogenèse des cellules thécales, tandis que
l’IR amoindrit les effets de la FSH et perturbe l’activité des
cellules de la granulosa (CG) [3]. En effet, l’insuline est
nécessaire aux CG pour produire des estrogènes [2], ce qui fait
défaut dans les PCOS du fait de leur insulino-résistance [4].
L’idée d’utiliser des produits
« insulino-sensibi-lisants » comme la metformine repose
sur l’hypothèse que la correction de l’HI systémique amoindrit
l’hyperandrogénie ovarienne (ce qui est démontré) et que la
diminution de l’IR au niveau des CG restaure leur capacité de
maturation (ce qui reste à démontrer).
La metformine
La metformine est un anti-diabétique oral appartenant au groupe des
biguanides. L’AMM française en restreint l’utilisation au
traitement du diabète de type 2. Néanmoins, une bonne partie de
l’effet normoglycémiant passant par la réduction de l’HI, cette
drogue s’avère aussi très utile chez les patients
insulino-résistants non diabétiques. Le risque d’hypoglycémie est
nul. Le risque d’acidose lactique ne concerne que les patients âgés
et/ou insuffisants rénaux.
La metformine doit être donnée après le repas, avec des doses
croissantes jusqu’à 500 mg 3 fois par jour. On peut ensuite
prendre le relais avec des comprimés à 850 ou 1000 mg, matin
et soir. Les effets secondaires (nausées, diarrhée) sont bénins,
mais ils nuisent parfois gravement au confort des patients, ce qui
entraîne un risque non négligeable d’abandon du traitement.
Metformine et induction de l’ovulation dans le SOPMK
La metformine est proposée depuis maintenant une dizaine d’années
pour le traitement de l’anovulation liée au SOPMK [5], mais son
intérêt reste mal cerné. Dans la plupart des études, la metformine
permet une diminution des taux circulants des androgènes et
facilite une normalisation des cycles en vue de l’obtention d’une
grossesse. Cependant, ces études portent sur peu de sujets, très
peu sont contrôlées et réalisées en double aveugle.
Une récente méta-analyse [6], incluant 13 études comparant
l’efficacité de la metformine à celle d’un placebo, concluait que
la metformine était plus efficace que le placebo sur le taux
d’ovulation (46 vs 24 %). Cependant, ce taux est très
largement inférieur à celui obtenu avec le citrate de clomiphène
(CC) donné en première intention (environ 70 %). Il convient
donc d’insister sur le constat que la metformine n’est pas en soi
un traitement inducteur de l’ovulation car il n’est pas
suffisamment efficace à lui seul.
En revanche, son intérêt en tant que traitement d’optimisation
du CC paraît beaucoup plus net chez les patientes résistantes au
CC, faisant passer le taux d’ovulation de 17 à 74 % [6]. Il
n’y a à ce jour que très peu d’études ayant évalué le gain apporté
par la metformine lors de l’induction de l’ovulation par
gonadotrophines injectables.
Il convient de souligner que la plupart de ces études n’ont pas
permis d’évaluer le gain apporté par la metformine en termes de
grossesses, car cela n’était pas retenu comme objectif principal.
Il apparaît cependant que la probabilité d’une grossesse chez les
patientes résistantes au CC est multipliée par 4 en cas de
prescription associée de metformine [6].
On sait que la metformine agit rapidement, avant même qu’une
réduction pondérale ne soit observée, mais, face à une patiente, il
n’est pas possible actuellement de prédire l’efficacité de la
metformine. À ce jour, aucun marqueur d’HI ou d’IR ne s’est révélé
pertinent. En dehors des situations évidentes (BMI > 30),
on doit s’appuyer sur l’existence ou non d’un syndrome métabolique,
tel qu’il est défini tableau 1( Tableau 1 ), pour proposer ou non ce
traitement. Certains proposent de donner la metformine
empiriquement à toute femme résistante au CC, mais n’est-il pas un
peu tardif d’attendre ce constat pour prendre conscience de
l’existence d’un problème métabolique ?
Car en fait, le vrai débat consiste à savoir si la metformine
doit être utilisée comme un traitement « co-inducteur »
de l’ovulation, ou s’il s’agit avant tout d’un moyen médicamenteux
utile pour la préparation métabolique à la grossesse, en vue de
diminuer les complications classiques dans le SOPMK, en particulier
les avortements répétés et le diabète gestationnel. Dans cette
optique, chez les patientes jugées à risque, il faut alors
entreprendre un traitement prolongé, devant parfois précéder de
plusieurs mois la mise en route du traitement inducteur de
l’ovulation.
En pratique
Toute prise en charge d’un désir d’enfant chez une patiente avec
SOPMK jugée à risque métabolique débutera par la mise en place de
mesures hygiéno-diététiques : activité physique régulière,
régime adapté, perte de poids.
Si ces mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas, on peut
instituer un traitement par la metformine (si la fonction rénale
est normale).
Ce traitement permettra parfois d’obtenir une ovulation, mais
s’il n’est pas efficace en ce sens, il faut ajouter du CC. Si
l’association metformine et CC ne permet pas d’obtenir de grossesse
au bout de 6 mois, il faut envisager soit un drilling ovarien [7],
soit un recours aux injections de gonadotrophines ou à l’assistance
médicale à la procréation, tout en poursuivant la metformine.
Tableau 1 Définition du syndrome métabolique
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1. Obésité abdominale
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Tour de taille (femme)
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> 88 cm
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2. Triglycérides
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≥ 1,50 g/l
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3. HDL-C (femme)
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< 0,50 g/l
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4. Pression artérielle
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≥ 130/ ≥ 85 mmHg
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5. Intolérance aux hydrates de carbone :
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Glycémie à jeun
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Comprise entre 110 et 126 mg/dl
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et/ou à 2h de l’HPO
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Comprise entre 140-199 mg/dl
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Metformine et grossesse
Si une grossesse survient, il faut arrêter immédiatement la
metformine. En effet, on dispose actuellement de très peu de
données sur l’innocuité de la metformine en début de grossesse. Un
dépistage du diabète gestationnel sera réalisé plus tard dans la
grossesse.
Quelques études non randomisées suggèrent que la metformine
poursuivie pendant la grossesse diminue le taux de fausses couches
du premier trimestre chez les femmes avec SOPMK, et que ce
traitement n’est pas tératogène [8][9]. Il semble aussi qu’elle
diminue l’incidence du diabète gestationnel chez ces femmes [10].
Il convient cependant d’attendre la caution des grands essais
prospectifs actuellement en cours avant de généraliser cette
attitude.
Conclusion
Le traitement par metformine est efficace pour rétablir une
ovulation chez les femmes affectées d’un syndrome des ovaires
polykystiques, surtout celles qui sont résistantes au CC. Même s’il
semble que la metformine puisse diminuer la survenue de fausses
couches chez ces patientes, d’autres études seront nécessaires pour
déterminer si ce traitement est bien inoffensif pour le fœtus.
Ce traitement ne doit pas être utilisé uniquement comme un
inducteur de l’ovulation, mais aussi comme un régulateur
métabolique dans le cadre d’un projet de « grossesse avec enfant
ramené vivant à la maison ».
Enfin, ce traitement ne doit pas être envisagé sans les règles
hygiéno-diététiques tout aussi indispensables.
Références
1 Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C,
Pigny P, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound
examination of polycystic ovaries: is it worth counting the
follicles? Hum Reprod 2003 ; 18 : 598-603.
2 Mason HD, Willis DS, Holly JM, Franks S.
Insulin preincubation enhances insulin-like growth factor-II
(IGF-II) action on steroidogenesis in human granulosa cells. J Clin
Endocrinol Metab 1994 ; 78 : 1265-7.
3 Coffler MS, Patel K, Dahan MH, Yoo RY,
Malcom PJ, Chang RJ. Enhanced granulosa cell
responsiveness to follicle-stimulating hormone during insulin
infusion in women with polycystic ovary syndrome treated with
pioglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 :
5624-31.
4 Wu XK, Zhou SY, Liu JX, et al. Selective
ovary resistance to insulin signaling in women with polycystic
ovary syndrome. Fertil Steril 2003 ; 80 : 954-65.
5 Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F,
Glueck CJ. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome
reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia,
and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and
pregnancy. Metabolism 1994 ; 43 : 647-54.
6 Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in
polycystic ovary syndrome : systematic review and
meta-analysis. BMJ 2003 ; 25(327) : 951-3.
7 Donesky BW, Adashi EY. Surgically induced ovulation
in the polycystic ovary syndrome : wedge resection revisited
in the age of laparoscopy. Fertil Steril 1995 ; 63 :
439-63.
8 Glueck CJ, Phillips H, Cameron D,
Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout
pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely
reduce first-trimester spontaneous abortion : a pilot study.
Fertil Steril 2001 ; 75 : 46-52.
9 Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S,
Roberts KA, Nestler JE. Effects of Metformin on Early
Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2002 ; 87 : 524-9.
10 Glueck CJ, Goldenberg N, Wang P,
Loftspring M, Sherman A. Metformin during pregnancy
reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight,
testosterone and development of gestational diabetes :
prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary
syndrome from preconception throughout pregnancy. Hum Reprod
2004 ; 19 : 510-21.
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