ARTICLE
Auteur(s) :, François
Olivennes, Juliette Guibert
Unité de médecine de la Reproduction, service de
Gynécologie-Obstétrique II, hôpital Cochin, Paris
La pratique de la stimulation ovarienne a été enrichie ces
dernières années de plusieurs développements concernant les
gonadotrophines utilisées, leurs procédés de fabrication ou leur
mode d’administration. Il est proposé d’essayer de faire un résumé
de ces nouveaux traitements, de leur utilisation, de leurs
avantages et inconvénients.
Les gonadotrophines recombinantes
Les gonadotrophines ont été pendant de nombreuses années obtenues
par purification à partir d’urines de femmes ménopausées. Le
développement des technologies de génie génétique a permis
d’obtenir des molécules recombinantes (follitropine α,
Gonal-F® et follitropine β, Puregon®) qui
offrent plusieurs avantages. Elles permettent une meilleure
traçabilité, elles évitent les difficultés liées à la collecte des
urines, elles sont une alternative bienvenue aux produits d’origine
humaine, les produits injectés sont plus purs du fait de l’absence
de protéines parasites et le contrôle de la variabilité interlot de
l’activité des molécules est meilleur. De plus, elles sont toutes
injectables par voie sous-cutanée. Cependant, ces avancées se sont
faites au prix d’un coût plus élevé de ces produits
(tableau 1( Tableau 1 )).
Ces gonadotrophines recombinantes font l’objet d’une vive
controverse, quant au rapport qualité-prix des produits et à la
légitimité du surcoût engagé, dans une période de déficit important
de l’assurance-maladie. C’est elle, en effet, qui supporte
entièrement ce surcoût puisque les traitements de l’infertilité
bénéficient en France de l’exonération du ticket modérateur. Il
faut cependant noter que la discussion sur le prix par unité ne
tient pas compte de l’activité spécifique des produits : la
dose nécessaire pour obtenir un effet comparable est pour certains
auteurs plus faible avec les gonadotrophines recombinantes, du fait
d’une plus grande activité spécifique. Le prix de revient par cycle
en deviendrait alors inférieur. Les études de pharmaco-économie
sont rares et controversées, et devraient tenir compte de l’impact
du conditionnement dans le coût par cycle, car la présentation en
cartouches ou en flacons multidoses peut générer un gaspillage de
produit non utilisé, mais facturé et non recyclable lors d’un cycle
ultérieur de traitement. A contrario, ces conditionnements offrent
un nombre d’unités « gratuites » non négligeable.
Les produits recombinants ont des avantages certains, notamment
celui de l’origine du produit. La sécurité sanitaire est l’argument
de vente majeur avancé par leurs fabricants et cet avantage
théorique reste déterminant pour beaucoup de praticiens dans le
choix de ces produits. Cependant, ce point est contesté par les
fabricants des produits d’origine urinaire, avec quelques arguments
de poids : l’existence de procédés reconnus d’inactivation
virale et d’agents transmissibles non conventionnels utilisés dans
la fabrication des gonadotrophines urinaires, le recul important de
la pharmacovigilance (40 ans) sur ces produits, sans aucun accident
rapporté, et l’absence de preuve concrète d’un risque sanitaire. De
plus, l’utilisation de protéines bovines dans les processus de
fabrication des produits recombinants fait qu’ils ne sont pas
épargnés par la « suspicion sanitaire a priori », bien
qu’il n’y ait aucune preuve concrète non plus du risque encouru. La
traçabilité est sans nul doute un avantage des produits
recombinants comparés aux produits urinaires dont les sources de
recueil sont multiples. Ce débat n’est donc pas clos, mais l’on
peut considérer comme un progrès certain le remplacement des
produits d’origine humaine par des produits plus sûrs et aussi
efficaces.
La pureté des produits recombinants est aussi mise en avant et a
été clairement démontrée. Cependant, tant pour la ménotropine
(Menopur®) que pour l’urofollitropine
(Fostimon®), de nouvelles méthodes de purification ont
permis d’obtenir des préparations très pures, bien que n’atteignant
pas la pureté des protéines de synthèse. La persistance de
protéines parasites dans les produits d’origine urinaire serait
responsable de réactions allergiques au site d’injection chez
certaines patientes mais l’incidence d’incidents sérieux est très
faible, et d’exceptionnelles intolérances cutanées aux produits
recombinants existent également.
Enfin, le contenu de ces gonadotrophines fait l’objet d’une
controverse. En effet, si la follitropine α, la
follitropine β et l’urofollitropine ne contiennent que de la
FSH, la ménotropine contient de la LH, dont le niveau serait
contrôlé par l’adjonction de petites doses d’hCG (effet LH-like)
pour obtenir des activités FSH et LH équivalentes. Cette différence
de composition vient s’intégrer dans le débat sur l’intérêt de la
supplémentation de la phase folliculaire en LH, voire en petites
doses d’hCG. À ce jour, ce débat ne concerne que les cycles de FIV,
du fait de la déplétion en LH observée par l’utilisation
d’agonistes ou d’antagonistes du GnRH. Là encore, aucune conclusion
définitive ne peut être tirée et l’avantage de l’adjonction de LH
n’est pas démontré de façon incontestable. Il existe probablement
des patientes qui pourraient bénéficier d’une supplémentation en
LH, mais nous ne savons pas les identifier à ce jour. Il faut noter
l’existence de préparations recombinantes de LH (lutropine α,
Luveris®) dont les indications sont mal précisées du
fait du débat exposé plus haut.
Il faut réaffirmer qu’aucune étude en FIV ou hors FIV n’a
démontré la supériorité de l’une ou l’autre de ces gonadotrophines
concernant les taux de succès des traitements, exprimés en taux de
grossesse par cycle ou par ponction. Des études ont montré plus de
grossesses en additionnant les cycles d’embryons congelés en faveur
des recombinants (Puregon®) par rapport au FSH purifié
(Metrodine HP®).
Tableau 1 Tableaux comparatifs des prix des
gonadotrophines (Vidal® 2004)
|
Produit
|
Prix/UI FSH*
|
|
Gonal-F®
|
0,45 à 0,52 €
|
|
Puregon®
|
0,32 à 0,54 €
|
|
Menopur®
|
0,30 €
|
|
Fostimon®
|
0,21 à 0,26 €
|
Mode de préparation
La technologie principale permettant de standardiser l’activité du
contenu des ampoules de gonadotrophines est basée sur des essais
biologiques avec mesure du poids des ovaires d’animaux injectés
avec un volume défini de la préparation. Une nouvelle méthode de
préparation est proposée pour les produits recombinants Serono
(follitropine α, lutropine α,
choriogonadotrophine α). Cette technologie appelée « fill
by mass » consiste, comme son nom l’indique, à mesurer la
quantité de produit actif par ampoule ou flacon. Cette méthode
permettrait une meilleure uniformité du contenu des ampoules et
donc des résultats des traitements. Là encore, les retombées
cliniques sur les résultats en terme de taux de grossesse ne sont
pas démontrées, même si le procédé semble théoriquement
intéressant. La meilleure quantification du produit par ampoule
pourrait permettre hors FIV une meilleure constance des résultats
en terme de follicules, ce qui a une importance dans le nombre de
cycles annulés pour risque de grossesse multiples. Les comparaisons
disponibles sont faites entre les produits recombinants du même
laboratoire. L’avantage par rapport à l’autre gonadotrophine
recombinante n’est pas démontré.
Mode d’administration
En dehors des différents avantages présentés plus haut, la plus
importante modification pratique apportée par l’utilisation des
produits recombinants est la mise au point de dispositifs
d’injection permettant l’auto-administration, semblables aux
systèmes utilisés pour le traitement du diabète. Le laboratoire
Organon dispose depuis plusieurs années d’un stylo injecteur
(Puregon Pen®) qui permet une auto-injection facilitée.
Ceci présente un avantage certain pour permettre aux femmes qui en
ont envie de se faire elles-mêmes les injections et de ne plus
dépendre des infirmières libérales. Le laboratoire Serono doit
également disposer fin 2004 d’un dispositif d’auto-injection avec
des stylos préremplis jetables. Les deux dispositifs n’ont pas été
comparés. L’existence des stylos injecteurs est un avantage
déterminant pour les produits recombinants. Ils requièrent une
formation minimale des patientes lorsque le mode d’emploi leur
semble insuffisant pour se mettre à l’auto-injection. Une solution
intéressante peut consister à prescrire les dispositifs d’injection
avec le recours à une infirmière libérale pour le premier cycle ou
les premières injections, la patiente prenant le relais. Il existe
néanmoins certaines patientes qui ne souhaitent pas
s’auto-injecter.
Déclenchement de l’ovulation
Le déclenchement de l’ovulation est obtenu depuis toujours par
l’administration de gonadotrophine chorionique (hCG) d’origine
humaine obtenue par purification à partir des urines de femmes
enceintes. Il existe depuis un an une gonadotrophine chorionique
obtenue par recombinaison génétique (choriogonadotrophine α,
Ovitrelle®). Ce produit est similaire dans son mode de
fabrication aux autres gonadotrophines recombinantes, son activité
est contrôlée par la technologie « fill by mass ». Son
intérêt réside principalement dans la possibilité d’une injection
sous-cutanée, donc d’une auto-injection, pour lesquelles le produit
urinaire est peu adapté. Ceci est d’autant plus avantageux si
l’injection doit être faite tard le soir, les patientes rencontrant
de grandes difficultés à solliciter des infirmières libérales après
20 heures. Les résultats obtenus avec Ovitrelle®
(dose unique de 250 μg) sont semblables à ceux obtenus avec le
produit urinaire (Gonadotrophine Chorionique Endo®). Le
prix de Ovitrelle® est de 41,25 €, à comparer aux 6,07 €
(pour 5 000 UI) de l’équivalent urinaire, mais Ovitrelle offre un
avantage indiscutable pour les patientes.
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