ARTICLE
Auteur(s) :, Jean-Noël
Hugues
Service de médecine de la Reproduction, hôpital Jean Verdier,
93143 Bondy Université Paris XIII
La stimulation ovarienne hors FIV est un exercice parfois délicat
pour le prescripteur qui ne parvient pas toujours à atteindre les
objectifs fixés de la stimulation, c’est-à-dire à obtenir le nombre
« optimum » de follicules recrutés et amenés à maturation.
Rappelons que ces objectifs doivent être déterminés préalablement à
l’initiation du traitement et qu’ils sont fonction du contexte
d’infertilité (caractère primaire ou secondaire, durée de
l’infertilité, facteurs associés) et du terrain (âge, qualité de la
fonction ovarienne, IMC, tabagisme.). Selon la situation, le choix
du nombre de follicules souhaités par le clinicien pour une
stimulation hors FIV se situe entre 1 et 3 follicules susceptibles
d’ovuler.Cet objectif peut être difficile à atteindre et la
question du recours à la FIV peut donc être légitimement posée.
Dans le contexte de la stimulation hors FIV, où se situe
l’échec ? Le plus souvent dans l’inadéquation entre les
objectifs fixés en terme de nombre de follicules et la
réalité ; plus rarement, dans une perturbation de la cinétique
de croissance.Examinons séparément deux situations : la
première où l’objectif ne peut être atteint faute d’une réponse
ovarienne suffisante ou de qualité, la seconde où l’objectif est,
au contraire, dépassé.
Réponse ovarienne quantitativement insuffisante ou
qualitativement inappropriée
Écartons d’emblée les cas, peu fréquents mais non exceptionnels, où
le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrope n’a pas été posé par
le clinicien. Dans cette situation très caricaturale, l’utilisation
de la seule FSH ne permet qu’un recrutement folliculaire
apparemment satisfaisant mais sans sécrétion œstrogénique.
L’administration conjointe de LH permet, à coup sûr, l’obtention
d’une folliculogenèse complète. Le recours à la FIV est, dans ce
cas, à l’évidence une faute stratégique induite par une erreur
diagnostique.
Une réponse ovarienne quantitativement insuffisante peut se
rencontrer, en pratique clinique, dans 2 situations très
contrastées : soit chez une patiente présentant un surpoids
manifeste, soit lorsque la réserve ovarienne est réduite, en
général du fait d’un âge avancé. Les choix thérapeutiques dans ces
deux situations sont naturellement bien différents.
- • Un surpoids ou, a fortiori, une obésité sont des
facteurs majeurs de réponse insuffisante quel que soit l’agent
inducteur utilisé. Le groupe de Rotterdam a, en effet, clairement
établi que l’index de masse corporel (IMC) est le principal facteur
prédictif de réponse ovarienne après administration de citrate de
clomiphène (CC) [1] ou de gonadotrophines exogènes [2].
L’augmentation de la posologie dans des limites connues
(150 mg/jour pour le CC, 450 UI pour les gonadotrophines) peut
être envisagée mais induit un risque non négligeable d’un
développement folliculaire ultérieur non maîtrisable. La logique
dans cette situation voudrait donc de proposer d’abord de réduire
l’IMC par des mesures hygiéno-diététiques adaptées [3] ou par le
recours à des agents insulino-sensibilisants [4]. Ces mesures, qui
nécessitent un accompagnement de la patiente, permettent souvent
d’améliorer la fonction ovarienne et l’efficacité des traitements
inducteurs.
- • La problématique relative à une réserve ovarienne
insuffisante est de tout autre nature que celle-ci soit annoncée ou
déjà installée.
Il est clairement établi que, lors de la transition
ménopausique, l’un des premiers symptômes de l’insuffisance
ovarienne « incipiens» est le raccourcissement de la durée du
cycle (23-25 jours) lié à une phase folliculaire courte (8-10
jours) [5]. Outre l’analyse clinique du cycle, le diagnostic repose
sur un taux anormalement élevé de E2 en début de cycle qui explique
que le dosage de FSH soit en général normal. Sur ce terrain, une
stimulation ovarienne ne ferait qu’accentuer la réduction de la
phase folliculaire qui résulte d’une augmentation prématurée et/ou
exagérée de la FSH durant la période prémenstruelle. En faisant
l’hypothèse qu’une phase folliculaire courte crée des conditions
délétères à une grossesse du fait d’une imprégnation œstrogénique
trop brève pour la qualité de la glaire cervicale et de
l’endomètre, nous avons testé le bénéfice potentiel d’un
allongement de la phase folliculaire. À cette fin, nous avons
administré un agoniste du GnRH dès le milieu de la phase lutéale du
cycle précédant la stimulation pour s’opposer à l’augmentation
intercyclique de FSH. Au 2e jour du cycle, une
stimulation par la FSH exogène a été débutée à des doses modérées,
variant de 75 à 150 IU/J, de telle sorte que la durée de la phase
folliculaire soit significativement allongée [6]. Ce protocole
thérapeutique a été associé à un taux tout à fait satisfaisant de
grossesse avec, néanmoins, un taux élevé de fausses couches. Il n’y
a ainsi aucune raison de recourir à une FIV dans une telle
situation.
Bien différente est la situation d’insuffisance ovarienne
déclarée avec une élévation de la FSH de base et un nombre réduit
de follicules détectables sur l’échographie de début de cycle. Il
est classique d’entendre ou de constater que la FIV est
l’« ultime recours » pour tenter d’obtenir quelques
follicules, quelques ovocytes, éventuellement quelques embryons… et
donc d’espérer améliorer le pronostic de fertilité alors même qu’il
n’y a pas, par ailleurs, de raisons tubaires ou masculines de
recourir à cette AMP lourde. On comprend difficilement la logique
d’une telle démarche. En effet, si l’utilisation de doses optimales
de gonadotrophines n’a pas permis d’atteindre l’objectif de 3
follicules, comment imaginer l’obtenir dans un cycle programmé pour
FIV ? D’ailleurs, aucune étude expérimentale ou clinique n’a,
à ce jour, permis d’étayer cette hypothèse. Au contraire, il y a
tout lieu de penser que la qualité des ovocytes se dégradant de
façon parallèle à l’insuffisance ovarienne quantitative, le recours
à la FIV sera un échec. Ceci est évident avec l’avancement de l’âge
maternel mais semble l’être également quel que soit l’âge dès
qu’une insuffisance ovarienne s’annonce. En effet, une analyse
rétrospective, effectuée chez des faibles répondeuses à une
stimulation ovarienne en FIV (moins de 4 follicules matures), nous
a montré que, si le pronostic de fertilité est préservé chez les
femmes jeunes sans insuffisance ovarienne, il est, au contraire,
catastrophique dès qu’une insuffisance ovarienne est détectée, quel
que soit l’âge de la patiente.
Ainsi, il ne semble exister aucun argument scientifique pour
encourager un recours à la FIV en cas de stimulation ovarienne
inadéquate du fait d’une insuffisance ovarienne «
incipiens » ou installée. Il n’y a donc pas d’indication
« ovulatoire » de FIV sur un terrain de réponse ovarienne
insuffisante ou inadéquate à une stimulation simple.
Réponse ovarienne quantitativement excessive
La tentation est évidemment plus grande, devant une réponse
ovarienne quantitativement excessive à une stimulation initialement
prévue hors FIV, de recourir à la FIV ne serait-ce que pour
prévenir le risque d’hyperstimulation ou de grossesse multiple.
C’est, en particulier, le cas chez les femmes jeunes présentant un
SOPK. Néanmoins, les données de la littérature montrent que, sur un
tel terrain, la qualité des ovocytes est médiocre et le pronostic
du cycle mauvais [7]. De plus, le recours « en
catastrophe » à la FIV est souvent mal ressenti par le couple
et est difficilement compatible avec les exigences légales d’une
telle pratique (information préalable du couple, contrôles
sérologiques et infectieux). L’alternative la plus logique
consiste, par conséquent, à annuler le cycle de stimulation en
cours et à entreprendre une autre stimulation dans un contexte
différent : meilleure adaptation de la dose de départ, respect
d’un protocole step-up chronic low dose dans le cadre
d’une stimulation par la FSH. Le rôle des thérapeutiques adjuvantes
doit être aussi considéré : administration d’agents
insulino-sensibilisants qui semblent réduire le risque de réponse
excessive en diminuant le taux d’insuline, qui agit comme une
véritable co-gonadotrophine [8]. La place des inhibiteurs de
l’aromatase doit être également discutée si des études
complémentaires confirment son intérêt potentiel pour réduire la
taille de la cohorte en préservant le feed-back
hypothalamo-hypophysaire (principalement le rétrocontrôle de la
sécrétion de FSH par l’œstradiol).
Ainsi, il semble que, là aussi, le recours à la FIV ne puisse
être conseillé, en dehors de situations extrêmes prévues par le
clinicien.
Conclusion
La stimulation d’ovulation hors FIV ne permet pas toujours
d’atteindre les objectifs initialement fixés en terme de nombre de
follicules. C’est principalement le terrain sur lequel la
stimulation est entreprise qui conditionne la réponse ovarienne. Il
faut donc l’analyser avec soin et choisir le protocole de
stimulation, notamment la dose de départ la plus adaptée. Il
n’existe pas de preuve scientifique à ce jour pour penser que le
recours à la FIV soit bénéfique ni pour le devenir du cycle ni pour
le pronostic de fertilité du couple lorsque la réponse ovarienne à
la stimulation est inadaptée.
Références
1 Imani B, et al. Predictors of patients remaining
anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in
normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol
Metab 1998 ; 83 : 2361-5.
2 Mulders A, et al. Prediction of chances for success
or complications in gonadotrophin ovulation in normogonadotropic
anovulatory infertility. Reprod BioMed Online 2003 ; 7 :
170-8.
3 Huber-Bucholz MM, et al. Restoration of reproductive
potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary
syndrome : role of insuline sensitivity and LH. J Clin
Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 1470-4.
4 Massin N, et al. Faut-il traiter par Metformine les
femmes infertiles présentant un syndrome des ovaires polykystiques?
Gynecol Obstet Fertil 2003 ; 31 : 265-74.
5 Van Zonneveld P, et al. Do cycle disturbances
explain the age-related decline of female infertility? Cycle
characteristics of women aged over 40 years compared with a
reference population of young women. Hum Reprod 2003 ;
18 : 495-501.
6 Cedrin-Durnerin I, et al. Beneficial effects of GnRH
agonist administration prior to ovarian stimulation for patients
with a short follicular phase. Reprod Biomed Online 2003 ;
7 : 57-62.
7 Plachot M, et al. Qualité des ovocytes et embryons
dans le syndrome des ovaires polykystiques. Gynecol Obstet Fertil
2003 ; 31 : 350-4.
8 De Leo V, et al. Effects of metformin on
gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril 1999 ; 72 : 282-5.
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