ARTICLE
Auteur(s) :, Joëlle
Belaisch-Allart
Service de Gynécologie obstétrique et Reproduction humaine, CHI
Jean Rostand, 92311 Sèvres Cedex
L’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(AFSSAPS) a publié en juin 2003 des recommandations de bonnes
pratiques concernant les inducteurs de l’ovulation.L’Afssaps a
rappelé qu’aucune stimulation ne devrait être administrée sans
avoir au minimum pratiqué des dosages hormonaux de base, vérifié
l’état des trompes et le sperme du conjoint.
Indication de l’association stimulation de l’ovulation-IIU
Infertilité inexpliquée
Plusieurs méta-analyses récentes confirment la supériorité de
l’association stimulation de l’ovulation-insémination intra-utérine
(IIU) sur la stimulation seule en cas d’infertilité inexpliquée.
Hughes en 1997, sur 22 études et 5 214 cycles, relève un effet
significativement positif de l’IIU, plus net encore si elle est
pratiquée après stimulation par gonadotrophines (tableau 1(
Tableau 1 ), [1]). Guzik et al
analysant 45 études aboutissent aux mêmes conclusions en faveur de
l’IIU associée [2]. Les taux de succès rapportés sont 1,3 % en
l’absence de traitement, 3,8 % en cas d’IIU seule, 5,6 %
après citrate de clomifène, 8,3 % en cas d’association citrate
de clomifène-IIU et 17 % en cas d’association hMG et IIU
contre 20 % en cas de FIV (tableau 2( Tableau 2 )). La méta-analyse de Zeyneloglu et
al va dans le même sens avec 20 % de grossesse après
stimulation-insémination intra-utérine contre 11 % après
rapports programmés (tableau 3( Tableau 3 )[3]).
Les recommandations actuelles de l’« Evidence based
medecine » préconisent l’association stimulation de
l’ovulation–insémination intra-utérine comme premier traitement de
l’infertilité inexpliquée [4].
Les gonadotrophines ne doivent donc plus s’utiliser dans
l’infertilité inexpliquée qu’associées aux inséminations
intra-utérines.
En cas d’infertilité masculine, l’« evidence based
medicine » conclut à la supériorité des IIU en cycles stimulés
sur les IIU en cycles spontanés et des inséminations sur les
rapports programmés [4,5].
Tableau 1 Infertilité persistante. Méta-analyse de
Hugues (22 études, 5 214 cycles)
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Taux de grossesses
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Stimulation
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IIU*
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RP**
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Aucune
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80/1 306 (6 %)
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27/1 354 (2 %)
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Clomifène
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42/644 (7 %)
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5/54 (9 %)
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FSH
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171/1 156 (15 %)
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47/700 (7 %)
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Total
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292/3 106 (9,8 %)
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79/2 108 (3,7 %)
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Tableau 2 Méta-analyse de Guzick et al (45
études)
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Stimulation +
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Nombre et taux de grossesses
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Coût de la grossesse (dollars)
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Aucune RP
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64/3 539 (1,8 %)
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Aucune IIU
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15/378 (4 %)
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CC + IIU
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21/314 (6,7 %)
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10 000
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Hmg
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139/1 806 (7,7 %)
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hMG + IIU
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207/1 133 (18 %)
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17 000
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IVF
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378/683 (22,5 %)
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50 000
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Tableau 3 Méta-analyse de Zeyneloglu et al (980
cycles)
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Stimulation +
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Nombre et taux de grossesses
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RP
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49/431 (11,37 %)
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IIU
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110/549 (20,4 %)
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Quelle stimulation : mono ou plurifolliculaire ?
Si l’induction de l’ovulation est utilisée en cas d’anovulation, le
but est de restaurer une ovulation normale et donc de favoriser le
développement d’un follicule.
Si l’induction de l’ovulation est réalisée dans le cadre de
l’association à l’insémination intra-utérine en cas d’infertilité
inexpliquée ou masculine légère, la situation est totalement
différente ! Il est clair qu’il faut à tout prix éviter le
recrutement plurifolliculaire hors FIV, source de grossesses
multiples mais l’intérêt des stimulations monofolliculaires sur des
femmes à ovulation normale est discuté. Si la patiente ovule
normalement (ce qui est le cas de la majorité de nos patientes),
elle a donc spontanément un follicule par cycle, or, les inducteurs
sont administrés pour recruter 2 ou 3 follicules !
Plosker et al [6] ont démontré que le recrutement de
2 follicules au moins est le seuil pour augmenter le taux de
succès en stimulation de l’ovulation-IIU (1 follicule, taux de
grossesse : 2 % contre 15 % avec 2 ou plus, p
< 0,006). De même à Sèvres, nous avons démontré, sur 1 000
IIU, qu’une stimulation paucifolliculaire bien conduite permet
d’obtenir un bon taux de grossesses (17 % par cycle) avec
12 % de grossesses gémellaires et 3 % de promesses
triples (à l’échographie de 6 semaines) c’est-à-dire moins de
grossesses multiples qu’en FIV [7] ! Bronte et al [8], sur
plus de 9 000 cycles d’IIU viennent de démontrer que si le premier
facteur de succès est l’âge de la femme, le second est le nombre de
follicules le jour de l’hCG : avec 1 follicule ils
observent 7,6 % de grossesse, avec 2 follicules :
10,1 %, avec 3 follicules : 8,6 % et avec
4 : 14 % (p < 0,001), le taux de grossesses
multiples n’est pas significativement différent entre
2 follicules (16 %), 3 follicules (17,1 %) et
6 follicules (27 %). De même, Nuoja-Huttunen et al [9]
viennent de rapporter sur 811 IIU que 5 facteurs
interviennent sur le taux de succès : le nombre de cycles, la
durée d’infertilité, l’âge, le nombre de follicules et l’étiologie
de l’infertilité. Ils concluent qu’une réponse multifolliculaire à
l’association citrate de clomifène-hMG apporte plus de succès
qu’une réponse monofolliculaire et que 97 % des grossesses
sont obtenues dans les quatre premiers cycles. La stimulation
efficace et non dangereuse en vue d’insémination intra-utérine se
doit donc d’être paucifolliculaire.
Où et comment réaliser les stimulations de l’ovulation ?
Les centres d’AMP représentent certes un endroit idéal pour
pratiquer les stimulations de l’ovulation hors FIV, car tout est
organisé pour réaliser au même endroit, le matin, dosages
plasmatiques et échographie et permettre à la patiente d’aller
ensuite travailler et d’obtenir par téléphone l’après-midi les
consignes sur la poursuite du traitement. La pratique de
stimulation de l’ovulation reste cependant tout à fait réalisable
en cabinet à la condition sine qua non que soit mis au point un
système pour récupérer 7 jours sur 7 les résultats des
patientes et que soit possible toujours 7 jours sur 7 une
communication avec la patiente. Le monitorage de l’ovulation doit,
de préférence, associer dosage plasmatique et échographie. Le
dosage de LH vise à dépister le pic de LH qui ferait avancer
l’insémination intra-utérine. Le dosage d’œstradiol seul ne suffit
pas, un dosage à 400 pg/ml pouvant aussi bien correspondre à
un follicule unique préovulatoire qu’à 4 ou 5 petits
follicules. L’échographie seule est utilisée par certains mais il
n’existe pas de taille standard du follicule préovulatoire
(variable de 18 à 25 mm), et il est démontré que le même
follicule mesuré par deux échographistes différents ou par le même
échographiste sur deux machines différentes n’a pas la même mesure.
Peut-on vraiment prévenir les grossesses multiples dans les
stimulations non suivies de ponction folliculaire ?
Comment prévenir l’hyperstimulation ?
Les travaux de Blondel et al. [10] montrent que la majorité des
grossesses multiples proviennent des stimulations hors FIV et non
des FIV comme on l’a longtemps cru. Il serait donc fondamental de
réussir à limiter, sinon à prévenir, ces grossesses multiples par
le bon choix des médicaments utilisés et de leur dose, et par une
surveillance de la stimulation de l’ovulation adaptée aux
thérapeutiques utilisées. Il est élémentaire de rappeler qu’il ne
devrait plus exister de prescription d’hMG ou de FSH sans dosages
hormonaux, ni échographies, afin de n’administrer l’hCG que si le
nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d’œstradiol
plasmatique inférieur à 1000-1200 pg/ml, sauf exception, et
que seule l’association des dosages rapides d’œstradiol plasmatique
et l’échographie permet de surveiller correctement une stimulation
de l’ovulation par les gonadotrophines seules ou associées au
citrate de clomifène. Un monitorage précoce permet non seulement
d’adapter les doses d’inducteur utilisées, mais aussi d’arrêter la
stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif, et de ne
pas administrer d’hCG pour éviter la survenue d’une
hyperstimulation ovarienne (HSO).
Les critères cités ci-dessus peuvent être modifiés dans certains
cas : trompe unique perméable, échecs répétés de
stimulations.
L’association stimulation de l’ovulation-IIU est actuellement
remise en cause par certains auteurs en raison des risques des
grossesses multiples. Si le monitorage est soigneux, si l’on sait
arrêter les cycles à risques élevés de grossesses multiples, ce
risque est réel mais limité comme l’attestent nos chiffres à
l’hôpital de Sèvres où les taux de grossesses multiples par IIU
sont inférieurs à ceux observés en FIV en France dans les données
Fivnat.
Références
1 Hughes S. The effectiveness of ovulation induction and intra
uterine insemination in the treatment of persistent infertility: a
meta analysis. Hum Reprod 1997 ; 12 : 1865-72.
2 Ghazi H, Spielberger C, Kallen B. Delivery
outcome after infertility a registry study. Fertil Steril
1991 ; 55 : 726-32.
3 Zeyneloglu H, Arici A, Olive D, Duleba A.
Comparison of intra uterine insemination with timed intercourse in
superovulated cycles with gonadotrophins : a meta-analysis.
Fertil Steril 1998 ; 69 : 486-91.
4 Cohlen B. Intra uterine insemination and controlled
ovarian hyperstimulation. In : Templeton A, Cooke I, O’Brien
P.M, Shaugh N. (eds). Evidence based fertility treatment.
London : RCOG Press, 205–216.
5 Duckitt C. Infertility and Subfertility–Unexplained
infertility. In : Clinical Evidence. 1999 : 718-9.
6 Plosker S, Jacobson W, Amato P. Predicting and
optimising success in an intra uterine stimulation programme. Hum
Reprod 1994 ; 9 : 2014-21.
7 Belaisch-Allart J. Infertilité et malformation.
Reproduction Humaine et Hormones 1989 ; 2 : 21-6.
8 Bronte A, Vargyas J, Ringler G, Stein A,
Marss R. Determinant of the outcome of intra uterine
insemination : analysis of outcome of 9963 consecutive cycles.
Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 1522-34.
9 Nuoja-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R,
Tuomivaara L. Martikainen H. Intra-uterine insemination
treatment in subfertility : an analysis of factors affecting
outcome. Hum Reprod 1999 ; 14 : 698-703.
10 Blondel B, Tuppin B, Kaminski M,
Breart G. Les grossesses multiples. Evolution de la fréquence
et risque prénatal. Reproduction Humaine et Hormones 1994 ;
1-2 : 9-16.
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