ARTICLE
Auteur(s) :, Sophie Jonard-Catteau
Service de gynécologie endocrinienne et de médecine de la
Reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, Centre hospitalier
universitaire de Lille
Les anovulations de type 1 de l’OMS correspondent aux anovulations
hypogonadiques hypogonadotropes. Il existe donc une hypoestrogénie
associée à des taux bas ou normaux de LH et de FSH, et une
aménorrhée non réversible lors d’un test au progestatif.Les
anovulations de type 2 sont les anovulations normogonadotropes. À
J3, l’œstradiolémie, la LH et la FSH sont dosées normalement (la LH
peut être modérément augmentée : anovulation de type 2b). Il
existe souvent une oligospanioménorrhée voire une aménorrhée
réversible sous progestatif.
Induction de l’ovulation chez les patientes présentant un
hypogonadisme hypogonadotrope
Il s’agit de l’anovulation de type 1. L’étiologie principale des
hypogonadismes hypogonadotropes est représentée par l’aménorrhée
hypothalamique fonctionnelle (AHF). L’AHF est caractérisée par une
aménorrhée hypoestrogénique due à l’inhibition de la sécrétion
hypothalamique de GnRH, en rapport à des troubles alimentaires
et/ou à un stress. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination et le
recours à IRM cérébrale doit être facile dans le but d’éliminer une
pathologie tumorale.
Le traitement de choix des anovulations liées à l’AHF est
constitué par l’administration pulsatile de GnRH exogène (acétate
de gonadoréline, Lutrelef ®). Cette thérapeutique doit
bien sûr s’inscrire dans une prise en charge globale, psychologique
et nutritionnelle, et ne pourra être débutée qu’après s’être assuré
que la patiente est apte physiquement et psychologiquement à
assumer une grossesse.
L’administration du GnRH par la pompe se fait indifféremment par
voie intra-veineuse ou sous-cutanée, la première permettant une
plus grande autonomie en raison de la plus faible dose de produit
nécessaire. La pompe peut être retirée une fois l’ovulation obtenue
(déterminée par un dosage de progestéronémie > 5 ng/ml) mais un
soutien de la phase lutéale est indispensable au moyen de 3
injections intramusculaires de gonadotrophine chorionique humaine
(HCG) 1 500 UI à trois jours d’intervalle.
L’efficacité clinique de la pompe à GnRH est excellente dans les
cas d’anovulation d’origine suprahypophysaire. Les taux cumulés de
grossesse après 6 cycles avoisinent les 100 % (Leyendecker
1985 ; Martin et al., 1993) (sous réserve bien sûr qu’une
autre cause d’infertilité ait été écartée auparavant par la
réalisation d’une hystérosalpingographie et d’un spermogramme). Ce
traitement, très proche de la physiologie, est d’efficacité
supérieure au traitement par gonadotrophines (96 % vs
72 % de taux cumulé de grossesses après 6 cycles) et évite
l’obtention d’un nombre élevé de grossesses multiples (8,3 %
vs 15 % par gonadotrophines) (Martin et al., 1993).
Ces résultats en font donc le traitement de choix de
l’anovulation d’origine suprahypophysaire, bien préférable à
l’utilisation des gonadotrophines. Celles-ci pourront cependant
être proposées en deuxième intention, dans les cas par exemple de
« résistance » à la GnRH. En effet, certains
hypogonadismes hypogonadotropes idiopathiques ou liés à une
mutation du récepteur du GnRH répondent mal aux doses usuelles de
GnRH exogène. L’utilisation de gonadotrophines injectables est
alors préférable, en associant systématiquement FSH et LH afin
d’obtenir une maturation folliculaire normale chez ces patientes
déficientes pour les deux sortes de gonadotrophines.
Induction de l’ovulation chez les patientes présentant une
anovulation et étant normogonadotropes
C’est l’anovulation de type 2. La principale étiologie est
représentée par le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Le
but principal des traitements inducteurs de l’ovulation est alors
de reproduire artificiellement l’élévation intercyclique de la FSH,
qui fait défaut dans le syndrome des ovaires polykystiques, et de
vaincre la résistance de la granulosa à la FSH. La tendance à
l’hyperstimulation ovarienne lors de l’induction de l’ovulation
traduit bien la richesse excessive en follicules sélectionnables,
inefficaces à l’état basal mais devenus compétents sous l’effet du
traitement (Van der Meer et al., 1998). Le traitement de
l’anovulation et de l’infécondité liées au syndrome des ovaires
polykystiques suit maintenant une stratégie bien codifiée (Messinis
et al., 1997).
Le citrate de clomiphène
Le citrate de clomiphène (Clomid®,
Pergotime®) tient la première place dans la stratégie de
stimulation des patientes atteintes du syndrome des ovaires
polykystiques. Son utilisation en première intention est logique.
En effet, sur les mécanismes précédemment évoqués, le citrate de
clomiphène va pouvoir agir sur le phénomène de rétro-action
négative sur l’hypophyse et va surtout permettre de rétablir le pic
intercyclique de FSH. On sait maintenant que l’effet anti-œstrogène
au niveau hypothalamique consiste en une accélération de la
fréquence des pulses du GnRH, favorisant la sécrétion de FSH. Le
but d’une séquence brève de citrate de clomiphène en début de cycle
est donc de reproduire artificiellement l’élévation intercyclique
de la FSH.
Les seuils de sensibilité ne sont pas identiques d’une patiente
à l’autre. Il est difficile de connaître à l’avance le seuil pour
chaque patiente. Ceci explique le mode d’utilisation de ce produit,
par paliers posologiques progressifs, en commençant prudemment par
la dose d’un comprimé de 50 mg par jour, pendant les 5
premiers jours du cycle. Cette dose va permettre d’obtenir une
ovulation chez la moitié des patientes environ. Le cycle suivant,
les patientes qui n’auront pas répondu à 50 mg seront traitées
par 100 mg, avec à nouveau une petite moitié de répondeuses.
Pour les non-répondeuses à 100 mg, on passera à une troisième
étape à 150 mg.
Afin de ne pas perdre trop de temps chez les mauvaises
répondeuses, Imani et al. (1998) proposent de prendre en compte une
série de facteurs prédictifs de l’efficacité du traitement par
citrate de clomiphène pour décider de la durée de traitement des
patientes porteuses d’un syndrome des ovaires polykystiques. Ils
retiennent comme facteurs prédictifs l’importance du trouble du
cycle, le volume ovarien, le taux de testostérone libre, et surtout
le poids qui apparaît comme le facteur principal corrélé à la dose
efficace. Un diagramme a aussi été publié par cette même équipe
néerlandaise. À défaut d’être très utilisable en pratique, ce
diagramme a un intérêt pédagogique. Il permet de calculer les
chances d’ovulation sous citrate de clomiphène et de naissance pour
chaque patiente en fonction de l’importance du trouble des règles
(aménorrhée ou oligoménorrhée), du poids (BMI), du taux de
testostérone libre et de l’âge de la patiente. En tenant compte de
ces 4 paramètres, on peut faire des calculs de probabilité (Imani
et al., 2002). D’autres marqueurs prédictifs pourraient être
proposés dans les mois à venir, tels que le nombre de follicules en
début de phase folliculaire ou encore l’hormone anti-mullerienne.
Des facteurs prédictifs fiables seraient en effet fort utiles pour
pouvoir « court-circuiter » le traitement par citrate de
clomiphène chez les patientes résistantes et passer directement au
traitement par gonadotrophines.
La résistance au traitement demeure un concept flou et mal
expliqué ; elle peut être définie par l’absence de réponse à
150 mg. La résistance au traitement n’est pas liée à un défaut
de réponse hypothalamo-hypophysaire mais reflète, au contraire, la
résistance ovarienne à la FSH endogène. Le traitement par citrate
de clomiphène échoue dans environ 40 % des cas, soit parce que
la patiente n’ovule pas, ou pas de façon suffisamment constante. En
cas d’échec, on passe à une deuxième étape, le plus souvent
représentée par l’utilisation des gonadotrophines.
Les gonadotrophines injectables
D’importants progrès ont été réalisés dans les années 1980 et 1990
quant à l’utilisation des gonadotrophines injectables. D’après les
méta-analyses disponibles, les données de la Cochrane Database ne
montrent aucune différence significative entre hMG ou FSH urinaire
purifiée ou FSH recombinante (Bayram et al., 2001). C’est néanmoins
à l’utilisation de la FSH pure que l’on doit la mise au point des
protocoles step-up low dose (White et al., 1996) ou step-down
(Fauser, 1994), adaptés à la problématique du syndrome des ovaires
polykystiques.
Le protocole step-up
C’est le protocole step-up low dose qui domine actuellement les
habitudes des prescripteurs. Sa base rationnelle est de laisser
jouer un phénomène ovarien de sélection naturelle, partant du
principe que la stimulation chronique par FSH, à une dose
insuffisante pour établir la dominance, lève l’auto-inhibition des
follicules de la cohorte. Elle les amène donc lentement au seuil de
dominance, auquel les follicules les plus aptes à répondre à la
FSH, arriveront les premiers. S’ils ont suffisamment d’avance sur
les suivants, ils établiront leur dominance et éviteront une
maturation multifolliculaire. À ce stade, leur évolution se
poursuivra jusqu’au stade pré-ovulatoire, sous l’effet de la FSH
exogène et de la LH endogène.
Le principe du protocole step-up est de commencer avec une dose
standard de 50 unités par jour. Il faut cependant noter que cette
dose standard n’est pas forcément efficace chez toutes les
patientes, avec là encore une sensibilité individuelle variable. On
est parfois tenté de commencer avec des doses plus fortes lorsqu’il
existe des facteurs de moins bonne réponse, ou au contraire avec
des doses plus faibles, chez les patientes minces par exemple.
Les résultats de la stimulation par le protocole step-up des
patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques ont été
largement publiés. Bien utilisé, il donne un taux d’ovulation de
plus de 70 %, un taux de grossesse à 6 mois de 50 % et un
taux très faible de complications tels que le syndrome
d’hyperstimulation ovarienne et les grossesses multiples.
Le protocole step-down
Le principe du protocole step-down est d’utiliser au départ de
fortes doses (100 à 150 unités de FSH), pour un temps bref (5
jours maximum). L’apport brutal de FSH permet de dégager les
follicules les plus vifs de la cohorte, de les rendre rapidement
dominants, empêchant ainsi la maturation des autres follicules. En
jouant sur cet effet ainsi que sur celui induit par la diminution
rapide de la dose de FSH, on évite la maturation multifolliculaire.
Le protocole step-down donne des résultats strictement identiques
au protocole step-up. Même si la durée de la stimulation est plus
courte lors d’un protocole step-down avec un profil de FSH en fin
de phase folliculaire plus proche de la physiologie, ce sont plus
des raisons de maniabilité et de sécurité qui font que beaucoup
préfèrent le step-up. En effet, un taux plus élevé d’annulation de
cycle pour hyperstimulation a été constaté dans le step-down :
38 % vs 15 % (Christin-Maitre et al., 2003). Ce risque
d’hyperstimulation pourrait être diminué par une adaptation de la
dose de départ en fonction de la réponse à un premier cycle en
step-up. Van Santbrink (2003) propose de démarrer le step-down à
une dose supérieure de 37,5 UI à la dose nécessaire pour induire
une réponse folliculaire lors du step-up. La durée du traitement
par gonadotrophines (3 à 6 cycles) dépendra des paramètres de
réponse précédemment décrits et sera déterminée au cas par cas.
L’algorithme thérapeutique classique proposé dans les
infertilités par anovulation normogonadotrophique (WHO 2), incluant
citrate de clomiphène en première intention puis gonadotrophines
injectables, permet d’obtenir un taux cumulé de naissances uniques
de 71 % à 2 ans (Eijkemans et al., 2003). Par ces très bons
résultats, ce schéma thérapeutique est actuellement à respecter
dans la majorité des indications. Les thérapeutiques alternatives
telles que le drilling ovarien, la FIV ou encore la maturation
ovocytaire in vitro semblent donc être réservées pour le moment aux
échecs des premiers traitements. Il n’est bien sûr pas exclu qu’on
les propose prochainement en première intention aux patientes que
l’on aura pu identifier comme ayant un mauvais pronostic de
grossesse avec le schéma classique. Restent à trouver des marqueurs
prédictifs fiables de mauvaise réponse aux traitements de première
intention.
Enfin, la prise en charge des autres facteurs d’hypofécondité
dans les anovulations de type 2 est fondamentale. En particulier,
le risque nettement accru de fausses couches précoces est lié à
l’obésité qui accompagne souvent le SOPK. La seule prévention
efficace repose sur l’amaigrissement préalable et la réduction de
l’hyperinsulinisme (entre autres, par la metformine) qui améliorent
significativement les conditions du traitement inducteur de
l’ovulation et ses résultats en termes d’enfants nés à terme en
bonne santé.
Références
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