Congrès de l’International Federation of Fertility Societies Montréal, 24-29 mai 2004

ARTICLE

Auteur(s) : Tiao Virirak Kattygnarath, Jean-Marie Antoine

Hôpital Tenon, service de Gynécologie-Obstétrique, 4, rue de la Chine, 75020 Paris

Evidence-based infertility (Trilogie I)

Cette trilogie avait pour but de discuter des explorations à faire chez un couple infertile.

HM. Behre (Allemagne) a souligné plusieurs points à propos de l’évaluation de l’homme infertile. En ce qui concerne l’analyse de sperme, la présentation des résultats devrait être standardisée pour rendre les études comparables entre elles : les critères de l’OMS constituent une base commune à laquelle devraient se référer tous les laboratoires. Pour chaque prélèvement testiculaire, il est nécessaire d’obtenir une analyse histologique, afin de ne pas ignorer une néoplasie testiculaire. Enfin, la fréquence d’anomalies génétiques en cas de sperme anormal justifie dans de nombreux cas une analyse génétique (caryotype, microdélétions du chromosome Y, mutation du gène CFTR).

JA. Collins (Canada) a traité des explorations à faire chez la femme infertile. L’évaluation clinique doit en général commencer après 12 mois d’exposition à la grossesse, 85 % des couples sans pathologie ayant déjà conçu naturellement pendant cet intervalle. Les explorations peuvent même commencer plus tôt dans certaines circonstances, en cas d’aménorrhée ou chez les femmes de plus de 35 ans notamment.

La progestérone en milieu de phase lutéale reste le meilleur témoin de la présence d’un corps jaune. Un taux supérieur à 5 ng/mL est suffisant pour affirmer une ovulation sur le cycle en question. Les tests de réserve ovarienne sont d’une sensibilité et d’une spécificité limitées, selon les données du NICE [1]. Concernant les dysovulations de type III de l’OMS, un caryotype doit être fait chez toutes les femmes de moins de 30 ans, afin de détecter des mosaïques XY ou d’autres anomalies des gonosomes, telles une translocation ou une délétion du bras court. Les prémutations du syndrome de l’X fragile sont plus courantes chez les femmes en insuffisance ovarienne. Pour les dysovulations de type II de l’OMS (syndrome des ovaires polykystiques ou SOPK), les critères établis par le consensus de Rotterdam [2] devraient maintenant être utilisés de façon universelle.

Pour les pathologies tubaires, il préconise une évaluation cœlioscopique d’emblée chez les patientes à risque. L’examen permet de détecter la présence d’adhérences péritubaires et de lésions d’endométriose. Par contre, chez les patientes sans facteur de risque de pathologie tubaire, l’exploration devrait se limiter dans un premier temps à une hystérographie et une sérologie de Chlamydia. Enfin, s’agissant de l’endométriose, on sait qu’elle est présente chez 5-10 % des patientes infertiles. Le traitement des lésions par cœlioscopie augmente significativement le taux de grossesses, avec statistiquement 1 naissance vivante pour 12 cœlioscopies.

A. Templeton (UK) a parlé de l’infertilité inexpliquée et montré qu’elle augmente de façon inattendue le taux de complications obstétricales [3] : hématome rétroplacentaire (OR = 3,05), pré-éclampsie (OR = 5,61) et césarienne (OR = 1,46). Un problème de définition sème en fait la confusion sur le plan diagnostic et thérapeutique. Peut-on qualifier d’inexpliquée l’endométriose modérée ou la varicocèle avec sperme normal ? Les mêmes explorations ne sont pas utilisées dans toutes les études pour qualifier une infertilité « d’inexpliquée ». Leurs résultats sont donc peu comparables. Le citrate de clomiphène serait efficace (OR 2,37 vs placebo), mais entraîne un risque de grossesse multiple [4]. Il est responsable d’un coût global plus important que pour les gonadotrophines. La fécondation in vitro (d’emblée ou après échec d’insémination intra utérine (IIU)) est un traitement validé, bien que les chances de succès globales ne semblent pas supérieures à celles des IIU [5].

Evidence-based surgery (Trilogie II)

J. Evers (Pays-Bas) a abordé la question difficile du traitement de l’endométriose. Les lésions visibles en cœlioscopie ne seraient que la partie visible de l’iceberg et leur destruction qu’un traitement partiel de la maladie. Après blocage médical, il existe une réapparition fréquente des lésions après arrêt du traitement. Pour une meilleure analyse, l’endométriose devrait être vue sous deux aspects différents : douleurs pelviennes et infertilité. Le traitement des douleurs est difficile : le traitement médical n’est efficace que de façon temporaire, la chirurgie représente le traitement de choix mais ne semble donner des résultats que chez 1 patiente sur 3 dans son expérience. Concernant l’infertilité, le traitement médical n’augmente pas le taux de grossesses. Le traitement chirurgical a été évalué par deux grandes études, l’une canadienne [6], l’autre italienne. On retrouve un effet positif significatif mais limité [7] (OR 1,64 ; IC 95 % [1,05-2,57]). L’orateur a calculé que pour obtenir une grossesse supplémentaire, il faudrait pratiquer 20 à 40 cœlioscopies avec ablation totale des implants péritonéaux, associée à une adhésiolyse complète.

H. Déchaud (France) a présenté une revue de la littérature sur le traitement chirurgical des pathologies tubaires. Peu d’études ont un niveau de preuve élevé. Les résultats en terme de fertilité dépendent de l’état tubaire, mais aussi de la formation du gynécologue dans cette chirurgie spécialisée. Concernant la reperméabilisation tubaire (1-2 % de demandes après ligature), aucune étude prospective randomisée ne compare les résultats de la cœlioscopie vs laparotomie. Les résultats semblent similaires, mais la laparoscopie offre les avantages que l’on connaît. Quant aux occlusions tubaires proximales pathologiques, elles doivent être traitées préférentiellement par chirurgie (laparotomie ou coelioscopie) plutôt que par cathétérisme tubaire. Les adhérences péritubaires, quant à elles, sont au mieux évaluées par un score. L’adhésiolyse augmente significativement le taux de grossesses. H. Déchaud

T. Falcone (USA) a présenté les innovations technologiques en chirurgie : robots, analyse cognitive, télémédecine et simulation chirurgicale.

Syndrome des ovaires polykystiques

RJ. Norman (Australie) a exposé les nouveaux critères diagnostiques du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) du consensus ASRM-ESHRE de Rotterdam [2]. Il a fait remarquer qu’ils sont tirés d’études faites sur des populations occidentales en général. Il n’est pas exclu qu’ils doivent varier si l’on tient compte des populations du Moyen et Extrême-Orient.

L’étiologie du SOPK reste à ce jour obscure. On reconnaît le rôle de deux facteurs majeurs, l’hyperandogénie et l’hyperinsulinémie. Les cellules de la thèque en culture maintiennent une surproduction d’androgènes malgré des doses normales de gonadotrophines. Ces cellules sont porteuses d’altérations intrinsèques de la stéroïdogenèse, surtout dans les expressions des gènes impliqués. Des anomalies en aval seraient également présentes, sur la 5-alpha-réductase ou l’aromatase. On connaît également le rôle de l’hyperinsulinémie. Agissant sur le foie, l’insuline inhibe la production du SHBG et IGFBP-1, entraînant une augmentation de la biodisponibilité des androgènes. L’IGF-1, quant à elle, aurait une action directe sur les cellules de la granulosa et de la thèque.

B. Fauser (Pays-Bas) a parlé du traitement du SOPK. Les anti-estrogènes représentent le traitement de choix. Le drilling ovarien permet uniquement de réduire les réponses multifolliculaires hors FIV [10]. Les données actuelles sur les insulino-sensibilisants montrent une action favorable sur le taux de grossesse [11]. La stimulation de l’ovulation en step-down s’avère difficile en pratique et n'est maîtrisée que par peu d’équipes. Les critères de réussite en stimulation de l’ovulation dépendent de plusieurs critères prédéfinis, qui ont fait l’objet de nomogrammes [12], afin d’adapter au mieux le traitement au profil de la patiente (âge, poids, ovulatoire/anovulatoire, hyperandrogénie).

À propos des risques à long terme du SOPK, E.Talbott (USA) a présenté les chiffres d’une série de 244 cas comparés à 244 témoins. On observe à l’âge de 20 ans un taux de LDL-cholestérol supérieur aux témoins, mais qui reste relativement stable. À 40 ans, ce taux est le même chez les sujets témoins. Par contre, le HDL-cholestérol, identique dans les deux groupes à l’âge de 20 ans, devient nettement inférieur à l’âge de 40 ans chez les SOPK. Il en est de même pour l’athérosclérose carotidienne, avec un risque supérieur à la population générale dès 45 ans. Le SOPK doit donc être considéré comme facteur de risque cardio-vasculaire. Concernant le diabète type II, on sait que ces patientes sont également à risque, avec déclaration à un âge plus jeune que chez les autres sujets. L’équipe de Pittsburgh a relevé 12,6 % vs 1,4 % de DNID sur une cohorte de patientes âgées de 42-43 ans. Les patientes SOPK doivent donc faire l’objet, en dehors de tout contexte de désir de grossesse, d’une surveillance médicale rapprochée.

Ménopause : que faire de l’étude du Women Health Initiative ?

À l’occasion d’une session plénière, I. Schiff (Boston, USA) a réouvert le débat du traitement hormonal substitutif (THS) et de l’étude du Women Health Initiative (WHI) [15]. Il rappelle que l’augmentation du risque de pathologie coronarienne après estrogénothérapie a historiquement été constatée surtout sur des études observationnelles. Outre leur manque de puissance statistique, leur principal écueil était celui de ne pas prendre suffisamment en compte les femmes sans facteur de risque. Sous l’impulsion de l’industrie pharmaceutique et de la Food and Drug Administration (FDA) ont été débutées des études prospectives comparatives randomisées. La première surprise est venue de la HERS [13,14] qui montrait un risque augmenté dès les deux premières années. À 5 ans cependant, aucune différence n’était retrouvée, ce qui a poussé les investigateurs à vouloir poursuivre l’étude, espérant observer une diminution du risque. L’étude de la WHI a également montré une augmentation du risque cardiaque après THS [15]. D’après I. Schiff, les divergences entre les études prospectives et observationnelles peuvent s’expliquer par les points suivants.

– Le healthy user effect : les études observationnelles ne prennent en compte qu’une partie des utilisatrices non porteuses de facteurs de risque, mais ce biais n’aurait eu qu’un effet minime n’expliquant pas les différences observées.

– Une différence dans la compliance au traitement : celle-ci était probablement meilleure chez les patientes ayant des facteurs de risques, en plus grand nombre dans les études observationnelles. Cette explication n’est que partielle également, puisque l’on n’observe pas de divergence de résultats pour d’autres pathologies (accidents vasculaires cérébraux par exemple).

– Les études observationnelles n’ont en général évalué les femmes qu’après 2 ans de traitement, avec une très probable perte d’information quant au développement de pathologies durant cette première période de traitement.

– On remarque une différence entre les deux types d’études, tant dans le protocole de traitement (THS combiné en continu vs séquentiel), que sur le BMI (24,3 dans la Nurses Health Study [16] et 28,5 dans l’étude de la WHI). On peut supposer que l’effet protecteur sur les pathologies coronariennes n’intervient que sur des patientes à BMI faible.

Enfin, l’estrogénothérapie a largement démontré son efficacité dans la prévention de l’ostéoporose, mais au vu des effets indésirables préalablement discutés, l’utilisation d’autres thérapeutiques est préférable, avec un meilleur rapport bénéfice/risque.

Après une longue analyse statistique, l’orateur suggère que l’on puisse proposer le THS aux patientes qui le désirent (en général pour l’amélioration de la qualité de vie), à condition qu’elles soient entièrement conscientes du risque encouru. On retrouve ici le concept « d’autonomie de la patiente » cher aux Nord-Américains. Selon I. Schiff, l’Evidence-Based Medicine ne doit rester qu’un outil et non une fin en soi, afin de proposer le meilleur traitement à la patiente, qui sera d’autant plus sûr et efficace s’il existe une bonne collaboration médecin-malade.

Cellules souches embryonnaires

Encore interdite en France, la recherche sur l’embryon humain est tolérée dans de nombreux pays.

B. Reubinoff (Israël) a discuté des problèmes techniques actuels limitant l’utilisation des cellules souches embryonnaires humaines. Ces cellules sont porteuses d’espoir pour de nombreuses pathologies. Elles permettraient des transplantations de tissu, cultures de tissu et des thérapies géniques. Cependant, de nombreuses difficultés ne sont pas encore maîtrisées à l’heure actuelle. La culture de cellules souches pluripotentes se heurte à un certain degré d’autodifférenciation empêchant l’obtention d’un stock purifié de cellules souches. Par ailleurs, des difficultés persistent pour obtenir des cohortes spécifiques de chaque tissu. Ceci pourrait être résolu par une connaissance plus approfondie des voies de signalisation intracellulaire dépendant des facteurs de croissance. Par ailleurs, se pose comme pour toute transplantation la question du rejet de greffe, bien les cellules souches aient une faible expression du MHC I. Ceci pourrait être contourné par un lignée MHC-knock-out afin d’améliorer la tolérance immunitaire. On se heurte également à l’apparition de tumeurs, notamment de tératomes, chez le sujet receveur. Ainsi, malgré des perspectives séduisantes, de nombreux problèmes persistent, y compris éthiques.

Cette session 2004 a également été l’occasion d’une passation de pourvoir entre RD. Kempers, ancien président, et B. Hédon (Montpellier), actuel président de l’IFFS. La prochaine réunion est prévue pour 2007 à Durban en Afrique du Sud.

Références

1. National Institute of Clinical Excellence (NICE). Fertility assesment and treatment for people with fertility problems. Clinical guidelines 11 ; Feb 2004. Recommandations 1.4.2.7 and 1.4.2.8.

2. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2004 ; 81 : 19-25.

3. Pandian Z, Bhattacharya S, Templeton A. Review of unexplained infertility and obstetric outcome : a 10 year review. Hum Reprod 2001 ; 16 : 2593-7.

4. Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

5. Pandian Z, Bhattacharya S, Nikolaou D, Vale L, Templeton A. In vitro fertilisation for unexplained subfertility (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

6. Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997 ; 337 : 217-22.

7. Jacobson TZ, Barlow DH, Konickx PR, Olive D, Farquhar C. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

8. Watson A, Vandekerckhove P, Lilford R. Liquid and fluid agents for preventing adhesions after surgery for subfertility (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

9. Hohnson NP, Mak W, Sowter MC. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

10. Farquhar C, Vandekerckhove P, Lilford R. Laparoscopic « drilling » by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

11. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In : The Cochrane Library, Isuue 3, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.

12. Imani B, Eijkemans MJC, TeVelde ER, Habbema JDF, Fauser BJCM. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril 2002 ; 77 : 91-7.

13. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen /progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998 ; 280 : 605-13.

14. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy : Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). HERS Research Group. JAMA 2002 ; 288 : 49-57.

15. Roussouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women : principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA 2002 ; 288 : 321-33.

16. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses’ health study. A prospective, observational study. Ann Intern Med 2001 ; 135 : 1-8.