Les agonistes de la somatostatine

ARTICLE

En 1973, alors qu'il recherchait un facteur stimulant la sécrétion d'hormone de croissance (somathormone ou GH), le groupe de Roger Guillemin découvrait un tétradécapeptide hypothalamique ayant des propriétés inhibitrices de la sécrétion de GH, qui fut donc baptisé somatostatine [1]. Les études physiologiques réalisées avec le peptide synthétique montrèrent rapidement que cette substance possédait en outre de nombreuses autres propriétés, telles que l'inhibition de la sécrétion de glucagon et d'insuline. Il s'avéra que la somatostatine était en fait produite dans plusieurs autres sites que l'hypothalamus, en particulier les cellules delta du pancréas endocrine. Depuis lors ont été mises en évidence les propriétés inhibitrices de la somatostatine (SS, ou SRIF pour somathormone-release-inhibiting factor) sur une grande variété de cellules neuro-endocrines normales ou tumorales, essentiellement d'origine hypophysaire ou intestinale, ouvrant la voie à de nombreuses applications thérapeutiques. La démonstration de la distribution tissulaire étendue des récepteurs de la somatostatine (SST) [2-4] et l'identification d'au moins 5 sous-types de ces récepteurs (SST1 à 5) ont confirmé les vastes potentialités de cette substance [2, 3, 5]. Très tôt, la très courte demi-vie des peptides naturels (SRIF14 et SRIF28) est apparue comme un facteur limitant pour une éventuelle utilisation à des fins thérapeutiques. Ainsi, dès 1978, Wylie Vale et Jean Rivier avaient montré que des substitutions ou délétions dans la structure du tétradécapeptide natif pouvaient prolonger la demi-vie des analogues obtenus [1]. L'ère pharmacologique des agonistes de la SS (figure 1) était ainsi ouverte, permettant leur utilisation dans l'acromégalie [6], les tumeurs endocrines digestives, et dans un nombre croissant d'indications [7].

Les bases de l'utilisation thérapeutique

Bases physiologiques

La somatostatine naturelle, très conservée au cours de l'évolution, est un peptide cyclique de 14 acides aminés (AA) synthétisé sous forme d'un précurseur (pré-prosomatostatine, 116AA) rapidement clivé en prohormone (prosomatostatine, 96AA). Celle-ci fait à son tour l'objet de coupures enzymatiques aboutissant à la somatostatine 14 et à la
somatostatine 28, comprenant 14 résidus supplémentaires du côté N-terminal. Ces deux ligands endogènes biologiquement actifs sont issus chez les mammifères d'un gène unique, qui est exprimé de façon ubiquitaire dans le système nerveux central et périphérique, le pancréas endocrine, l'intestin, la glande thyroïde, les reins, les surrénales, les organes reproducteurs et les cellules immunitaires [3]. La SS est impliquée dans de nombreuses fonctions biologiques soit localement en tant que neurotransmetteur ou neuromodulateur, soit de manière systémique en agissant comme une véritable hormone. Elle agit de manière inhibitrice sur un grand nombre de sécrétions endocrines et de processus de prolifération cellulaire. Les effets de la SS s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs membranaires de haute affinité (SST), qui sont présents en densité variable dans le cerveau, l'intestin, l'hypophyse, le pancréas endocrine et exocrine, les surrénales, les poumons, la thyroïde, les reins et les cellules immunitaires. La répartition tissulaire des récepteurs recouvre donc en grande partie celle du peptide lui-même. Des récepteurs ont été identifiés dans un grand nombre de tumeurs (tableau 1), jetant les bases d'une utilisation à visée antitumorale. Cinq sous-types de SST ont été clonés et caractérisés. Les SST appartiennent à la super-famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques et sont codés par des gènes situés sur des chromosomes distincts (figure 2). Ils ont en commun 39 à 57 % de leurs séquences en acides aminés. SST1 et SST3 ont été fréquemment identifiés dans les tumeurs neuroendocrines, SST2 et SST5 dans l'hypophyse. Les gènes de SST1, 3, 4 et 5 sont dépourvus d'introns. Le produit du gène SST2 subit un épissage alternatif aboutissant à 2 récepteurs (SST2A, dépourvu d'intron et SST2B) différant par leur extrémité C-terminale. Les 5 sous-types de récepteurs lient la SS14 avec la même affinité (tableau 2). Les mécanismes de transduction des SST font intervenir plusieurs voies qui interagissent entre elles. L'activation du récepteur somatostatinergique par son ligand déclenche principalement une réduction des taux d'AMP cyclique et des concentrations de calcium intracellulaire et une stimulation des protéines phosphatases [2, 3].

Bases pharmacologiques

Les situations d'hypersécrétion d'hormones régulées par la SS ont d'emblée représenté des cibles potentielles pour l'utilisation thérapeutique de SS. Toutefois, celle-ci est limitée par la brièveté de la demie-vie de la SS14 (inférieure à 3 minutes), qui nécessite une perfusion intraveineuse et entraîne, à l'arrêt de l'administration, un effet rebond sur la sécrétion d'hormones comme GH, glucagon ou insuline. Afin d'améliorer les propriétés pharmacocinétiques et de moduler les propriétés pharmacodynamiques, en fonction de tel ou tel récepteur, une grande variété d'analogues moléculaires ont donc été développés au cours des dernières années. La première étape a consisté à identifier la séquence minimale de la molécule possédant les effets biologiques. Il s'agit de la séquence d'acides aminés 7 à 10. (figure 1) maintenue sous une forme cyclique par un pont di-sulfure intrachaîne. La modification d'acides aminés au niveau des parties C et N terminales a permis la synthèse d'analogues plus résistants aux peptidases et possédant ainsi une demi-vie prolongée. L'affinité de ces analogues pour les différents sous-types de SST est variable (tableau 2). Octapeptide de synthèse, l'octréotide a été le premier analogue de SS utilisé dans des essais cliniques. Son profil pharmacodynamique est proche de la SS naturelle, avec une affinité prédominante pour les SST de type 2, 5, et 3 [8] et une demi-vie d'environ 100 min. après injection sous-cutanée chez l'homme. Il n'entraîne pas d'effet de rebond sécrétoire à l'arrêt. Commercialisé en France sous le nom de Sandostatine^® (laboratoires Novartis), ce médicament a été le plus largement utilisé à ce jour dans de nombreuses indications détaillées plus loin. La nécessité d'administrations sous-cutanées répétées (en règle 3 fois par jour) ou de perfusion continue a néanmoins justifié la mise au point de médicaments à plus longue durée d'action. Les formes plus récemment commercialisées font appel à une technique de libération prolongée à partir de microsphères de polymère. L'octréotide retard (Sandostatine LP^®) peut ainsi être administré en intramusculaire tous les 28 jours. Un autre octapeptide, le lanréotide, est actuellement disponible sous une forme administrée tous les 10 à 14 jours (Somatuline LP^® 30 mg, laboratoires Ipsen Biotech). D'autres agonistes peptidiques ayant des profils d'activité différents sont actuellement en cours de développement (tableau 2). En outre, des agonistes non peptidiques ont récemment été développés, en particulier des dérivés des 2-pyridylthiourées, sélectifs de SST4, laissant entrevoir la possibilité d'administration non injectable de ces agonistes [9].

Les tumeurs hypophysaires

Acromégalie

Comme la plupart des tumeurs dérivées de tissus cibles de la SS, les adénomes somatotropes sont généralement riches en SST, principalement de type 5 et de type 2 et dans une plus faible proportion de type 1. Le traitement fait appel essentiellement aux formes retard de l'octréotide ou du lanréotide [6, 10-12]. L'efficacité du traitement par analogues de la SS dans l'acromégalie est bien corrélée avec le nombre, la densité, et la fonctionnalité des SST présents sur les cellules adénomateuses [13, 14] (figures 3A et 3B). De plus, le freinage aigu de la GH par l'octréotide est indicatif de la réponse thérapeutique à long terme dans la majorité des cas [6, 15, 16]. Toutefois, ce traitement n'ayant qu'un effet suspensif, le traitement chirurgical reste indiqué pour tenter d'obtenir chaque fois que possible une guérison par l'exérèse totale de l'adénome. Cet objectif ne peut cependant être atteint que chez 60 % des patients en moyenne [6]. Les agonistes somatostatinergiques ont leur place en cas de contre-indication chirurgicale et surtout en cas de persistance d'un résidu post-chirurgical sécrétant. Dans certains cas, ils permettent d'attendre les effets d'une éventuelle radiothérapie hypophysaire. Le bénéfice d'un traitement médical préoperatoire n'est pas encore définitivement évalué. Globalement, une minorité des acromégales traités par agonistes de la SS retrouvent des concentrations moyennes de GH < 2,5 µg/L et des concentrations normales d'IGF1 [17]. On observe néanmoins une amélioration des symptômes sous traitement dans la majorité des cas (60 à 80 %) : réduction des arthralgies, de l'hypersudation, des céphalées. Ces effets ne sont pas toujours parallèles à la baisse des valeurs de GH ou d'IGF1. Le volume tumoral n'est réduit que chez moins d'un tiers des patients par diminution du volume des cellules inhibées par l'agoniste [12]. L'utilisation des agonistes de la SS comme traitement de première intention est parfois proposée dans l'acromégalie, en particulier chez des sujets âgés [7]. Au total, les agonistes de la SS représentent un apport majeur dans le traitement de l'acromégalie en complément de la chirurgie.

Adénomes thyréotropes

Les analogues de la SS peuvent réduire les concentrations de TSH et d'hormones thyroïdiennes chez des patients porteurs d'adénomes thyréotropes [18]. L'effet antitumoral est inconstant.

Adénomes non-sécrétants

Plus de la moitié des adénomes hypophysaires cliniquement non fonctionnels et gonadotropes expriment des SST [3]. La plupart des études ont cependant été décevantes, que ce soit en termes d'efficacité antisécrétoire ou antitumorale. Une amélioration occasionnelle des fonctions visuelles altérées par compression chiasmatique a été rapportée à un effet vasculaire rétinien ou nerveux des somatostatinergiques [19].

Adénomes lactotropes

Malgré la présence de SST sur les cellules lactotropes adénomateuses, principalement des sous-types 5 et 1 [20, 21], l'octréotide s'est révélé inefficace dans ces tumeurs [22]. Un agoniste préférentiel des SST5 n'a pas permis d'obtenir in vitro une meilleure inhibition que celle obtenue par des dopaminergiques [20].

Adénomes corticotropes

En règle, les agonistes de la SS n'ont pas d'effet inhibiteur de l'hypersécrétion d'ACTH dans la maladie de Cushing [23].

Tumeurs neuroendocrines

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

La grande majorité des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques expriment des SST (tableau 1). Malgré leur vitesse de croissance lente, ces tumeurs sont souvent découvertes à un stade métastatique devant des manifestations cliniques liées à une hypersécrétion hormonale (gastrine, insuline, glucagon, VIP ou vasoactive intestinal peptide) (figures 4A et 4B). Les objectifs du traitement somatostatinergique sont l'amélioration des symptômes par blocage de l'hypersécrétion hormonale, l'inhibition éventuelle de la croissance tumorale et l'amélioration de la qualité de vie [24]. Dans les tumeurs endocrines pancréatiques métastatiques, un soulagement des symptômes a été rapporté initialement chez 50 à 85 % des patients, même si un échappement est ensuite observé avec la poursuite de la croissance tumorale [7, 25]. Ce phénomène n'est que transitoirement compensé par l'augmentation des doses, l'échappement étant rapporté à l'apparition de clones tumoraux dépourvus de SST fonctionnels plutôt qu'à un mécanisme de désensibilisation [7]. L'association à un traitement par alpha interféron, en cours d'évaluation, pourrait être utile [24]. En revanche, l'efficacité de l'octréotide est inconstante dans les insulinomes [2].

Syndrome carcinoïde

La correction du syndrome clinique (bouffées vasomotrices et diarrhée) est obtenue chez 70 à 90 % des patients porteurs de tumeurs neuroendocrines métastatiques, parallèlement à une diminution de l'excrétion de 5-HIAA. Un effet antitumoral de l'octréotide a été décrit chez environ 20 % des patients, en particulier sur les métastases hépatiques. En outre, les analogues de la SS sont utiles en périopératoire pour le contrôle d'éventuelles complications aiguës telles que l'hypotension artérielle [26].

Autres applications en pathologie digestive

Hémorragies digestives

La SS et ses analogues, en réduisant le flux sanguin splanchnique, ont une efficacité sur les hémorragies aiguës de varices oesophagiennes au moins équivalente à celle de la sclérothérapie [7], avec une moindre incidence de complications [27]. L'association des deux approches semble prometteuse [27, 28]. Les analogues de la SS peuvent également avoir un intérêt dans le traitement d'hémorragies du tractus digestif supérieur d'autre origine, telles certaines formes graves d'hémorragies par ulcère [29].

Fistules digestives et diarrhées sécrétoires

Par inhibition des sécrétions gastriques, pancréatiques et intestinales, la SS et ses agonistes peuvent réduire certaines diarrhées sécrétoires réfractaires ou fistules digestives. Ainsi, les fistules intestinales pouvant compliquer une intervention abdominale représentent une pathologie grave et de traitement délicat. Malgré des effets positifs dans certains essais contrôlés, l'octréotide ne modifie pas radicalement le pronostic de cette pathologie [30]. L'octréotide a également été utilisé dans le traitement de différents types de diarrhées rebelles aux autres thérapeutiques, telles que celles induites par les chimiothérapies, le syndrome de l'intestin court, certaines diarrhées accompagnant le SIDA ou la maladie du greffon contre l'hôte. Les résultats des différentes études restent controversés en l'absence d'essais contrôlés portant sur un grand nombre de patients [31].

Pathologie pancréatique

Certaines formes de pancréatites aiguës sont caractérisées par un taux élevé de morbidité et mortalité justifiant l'essai de thérapeutiques capables de freiner l'hyperactivité enzyma-tique secondaire à la pancréatite. Les essais cliniques utilisant l'octréotide ont été décevants dans cette indication [32]. De même, ce médicament n'est pas recommandé pour le traitement des douleurs de pancréatite chronique. Un rôle de prévention des complications de la chirurgie pancréatique a néanmoins été constaté [32, 33].

Dumping syndrome

Par son effet inhibiteur sur la motilité digestive, l'octréotide sous-cutanée est capable de soulager le dumping syndrome survenant après gastrectomie. L'efficacité de l'octréotide dans cette indication, lorsque les conseils diététiques s'avèrent insuffisants, a été démontrée dans plusieurs essais contrôlés [34].

Pathologie tumorale non endocrine

Un grand nombre d'études se sont intéressées au rôle bénéfique potentiel des agonistes de la SS dans différents types de cancers. Un tel rôle peut être direct (tumeurs porteuses de récepteurs de la SST) ou indirect, par inhibition de facteurs stimulant la croissance de certaines tumeurs (IGF-1 par exemple) ou par effet inhibiteur sur l'angiogénèse. Malgré la présence de SST (tableau 1) sur de nombreux tissus tumoraux (adénocarcinomes du sein, du rein, du foie, du côlon, des ovaires, méningiomes, gliomes), l'hétérogénéité de leur distribution ne permet pas le plus souvent d'obtenir des résultats satisfaisants. Des résultats décevants ont ainsi été obtenus dans les gliomes et glioblastomes [35] pourtant riches en SST de type 2 [36]. L'octréotide a été également utilisé comme traitement de certaines hypercalcémies malignes pour son rôle inhibiteur possible de la sécrétion de PTH (parathormone) ou de PTH-rP (PTH-related peptide) [7]. En outre, par l'inhibition de la sécrétion de substance P, cet agoniste pourrait avoir un effet analgésique central dans certains cancers. Cette action antalgique est observée sur les céphalées accompagnant certains adénomes hypophysaires [7].

Autres indications

Les agonistes de la SS ont été proposés dans de nombreuses autres indications pour lesquelles il manque le plus souvent des données d'évaluation à long terme. A titre d'exemple, dans le psoriasis en plaque, le blocage de GH et IGF-1 pourrait exercer des effets bénéfiques [7]. Dans l'orbitopathie de la maladie de Basedow, des études préliminaires encourageantes suggèrent que les agonistes de la SS pourraient représenter une alternative thérapeutique utile à la corticothérapie [37]. Dans le diabète sucré, l'élévation de GH et de glucagon a un effet délétère sur l'équilibre glycémique. Les analogues de la SS ont donc été testés dans différents types de diabètes mais surtout dans le type 1, et permettent de réduire l'hyperglycémie post-prandiale, les besoins en insuline et les valeurs moyennes de glycémie [7]. La place des analogues de la SS dans le contrôle métabolique du diabète sucré reste toutefois à définir. Une évaluation des effets de ces médicaments sur la rétinopathie diabétique est en cours. En cas d'hyperinsulinisme chez l'enfant en rapport avec une nésidioblastose, l'octréotide peut permettre d'éviter une pancréatectomie, au prix d'un retentissement éventuel sur la croissance [38].

Imagerie et radiothérapie métabolique

Le marquage radioisotopique d'agonistes des SST a permis le développement de scintigraphies spécifiques de ces récepteurs [39] utilisant l'indium 111 pentétréotide (Octréoscan^®). Ce traceur dérivé de l'octréotide marque principalement les SST de type 2. Les sites physiologiques de marquage sont, à des degrés divers, l'hypophyse, la thyroïde, les seins, le foie, la rate, et les reins. Cet examen est utilisé pour la détection de différents types de tumeurs neuroendocrines ou de leurs métastases, avec une sensibilité de 50 à 100 % [39]. Certaines tumeurs autres que neuroendocrines peuvent également être détectées par cette technique : carcinomes mammaires, lymphomes, cancers thyroïdiens, mélanomes. Certaines études ont souligné l'intérêt fonctionnel de ce type de scintigraphie pour prédire l'effet anti-sécrétoire ou éventuellement antitumoral du traitement somatostatinergique [39, 40]. Toutefois, une telle corrélation est loin d'être constante [41]. Enfin, la démonstration d'une internalisation des SST dans certaines tumeurs a ouvert la voie de la radiothérapie métabolique [42]. En effet, la possibilité de délivrer une dose radioactive toxique de manière spécifique sur un tissu tumoral riche en SST est actuellement en cours d'étude [35].

Effets secondaires

Les principales manifestations d'intolérance sont représentées par les douleurs au point d'injection et les troubles digestifs à type de nausées, douleurs abdominales, diarrhée ou selles molles, météorisme abdominal. Ces symptômes d'intensité variable selon la dose administrée prédominent en début de traitement. Malgré les effets sur le métabolisme glucidique, hypoglycémie ou hyperglycémie posent rarement un problème en pratique. En cas d'administration prolongée (plusieurs mois), on note une augmentation de l'incidence des lithiases biliaires, observées chez 20 à 30 % des patients, mais le plus souvent asymptomatiques [7].

CONCLUSION

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