Dissection génétique de la fonction des récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes

ARTICLE

Les récepteurs nucléaires de T3

À l'heure actuelle, la plupart des effets connus de T3 sur la physiologie et le développement sont modulés par des récepteurs nucléaires. Cependant, on ne peut pas exclure l'existence de mécanismes d'action cytoplasmiques ou membranaires dépendants de la T4, même si ces voies de signalisation restent encore très mal documentées. Elles ne seront pas décrites ici.

Les récepteurs nucléaires de T3 (TR) appartiennent à la grande famille des récepteurs nucléaires des hormones stéroïdiennes [14]. Dans cette famille, les récepteurs de T3 sont regroupés dans une sous-famille qui comprend les récepteurs des rétinoïdes (RAR, RXR), de la vitamine D3 (VDR) et des activateurs de proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription activés par leur ligand respectif [14]. Ils régulent l'expression de gènes cibles qui comportent dans leurs régions régulatrices des séquences spécifiques, appelées éléments de réponse. Les récepteurs appartenant à la sous-famille des TR sont fixés en permanence à leur élément de réponse, le plus souvent sous forme d'hétérodimères avec le récepteur RXR. Les TR ont la particularité de pouvoir réprimer ou activer la transcription de gènes cibles selon qu'ils ont fixé la T3 ou non. Dans le cas de gènes régulés positivement, ils agissent en répresseur de la transcription en absence de T3, et la fixation du ligand les convertit en activateurs. Le phénomène inverse est observé dans le cas de gènes régulés négativement. De nombreuses études récentes ont permis de caractériser les bases moléculaires de la transition d'une fonction de répresseur à la fonction d'activateur transcriptionnel. En absence d'hormone, le récepteur (aporécepteur) est associé à des protéines qui sont des co-répresseurs et dont l'activité biochimique conduit à désacétyler la chromatine environnante en la rendant inactive [15]. Lors de la fixation du ligand, ces complexes répresseurs sont relargués au profit de complexes protéiques co-activateurs qui redonnent à la chromatine une configuration active en acétylant certaines histones, et qui conduisent à la constitution, sur les récepteurs, de complexes de transcription multiprotéiques actifs [16].

Deux gènes codant pour des récepteurs de T3 ont été identifiés chez les vertébrés : TRalpha et TRbeta.

Les isoformes TRbeta

Le gène TRbeta, localisé sur le chromosome 3 chez l'homme, code pour plusieurs isoformes protéiques [17] (figure 1). Le récepteur TRbeta1 présente une expression ubiquitaire. Le récepteur TRbeta2 diffère du récepteur TRbeta1 par un raccourcissement de l'extrémité amino-terminale. Son expression est restreinte au système nerveux central et périphérique (cerveau, cervelet, hypophyse, hypothalamus, rétine, nerfs sensoriels). Très récemment a été cloné, chez le rat, le récepteur TRbeta3 [18] dont l'extrémité amino-terminale est encore plus courte que celle de TRbeta2. Ce récepteur est exprimé majoritairement dans les reins, le foie et les poumons. Une isoforme tronquée de TRbeta3, TRDELTAbeta3 [18], a été clonée et identifiée chez le rat, dans les poumons et la rate. Cette isoforme ne possède pas de domaine de liaison à l'ADN, mais peut fixer la T3. Elle présente une activité antagoniste vis-à-vis du pouvoir transactivateur des récepteurs TRbeta.

Ces différentes isoformes sont produites à partir du gène TRbeta par épissage alternatif des ARNm et utilisation différentielle de plusieurs promoteurs.

Les isoformes TRalpha

Le gène TRalpha, situé sur le chromosome 17 chez l'homme, présente aussi une structure complexe. Il code pour de multiples isoformes protéiques qui résultent d'épissages alternatifs et d'usage de différents promoteurs [17] (figure 2). Le gène TRalpha code pour un récepteur de T3, TRalpha1, ubiquitairement exprimé, et pour trois autres isoformes qui ne fixent pas l'hormone. L'isoforme TRalpha2 est généralement co-exprimée avec le récepteur TRalpha1. Elle diffère de TRalpha1 dans la partie carboxy-terminale et ne peut pas lier le ligand. Un promoteur dans l'intron 7 du gène TRalpha permet la production de deux isoformes tronquées, TRDELTAalpha1 et TRDELTAalpha2 [19], correspondant aux parties carboxy-terminales respectives des isoformes TRalpha1 et TRalpha2. Ces isoformes tronquées ont une expression restreinte au cerveau, aux poumons et à l'intestin. Elles ne se fixent pas à l'ADN et ne lient pas l'hormone. Les isoformes TRalpha2, TRDELTAalpha1 et TRDELTAalpha2, qui ne sont pas des récepteurs de T3, peuvent inhiber l'activité du récepteur TRalpha1 ainsi que celle des récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) dans des cellules en culture [19].

Analyse du rôle des isoformes des TR par la génétique expérimentale chez la souris

Récepteurs TRbeta

La méthode d'invalidation génétique par recombinaison homologue (knock-out) dans les cellules ES de souris a permis d'analyser les effets dus à la perte d'expression du gène TRbeta dans les tissus et organes où ce gène est normalement exprimé. Les souris TRbeta^-/- sont hyperthyroxinémiques, hyperthyroïdiennes et présentent des défauts majeurs de la régulation de l'axe hypoyhalamo-hypophyso-thyroïdien [20, 21]. L'analyse de souris dépourvues spécifiquement des récepteurs TRbeta2 (souris TRbeta2^-/-) [22] a montré que le rétrocontrôle de la production de l'hormone est assuré spécifiquement par le récepteur TRbeta2. Les souris dépourvues de récepteurs TRbeta sont par ailleurs sourdes, par la suite d'un défaut fonctionnel de cellules ciliées de l'oreille interne [23]. De plus, elles présentent une vision des couleurs altérée, consécutive à une altération de la différenciation de certaines cônes de la rétine [24].

Isoformes TRalpha

Compte tenu de la complexité du locus TRalpha, plusieurs stratégies de mutagenèse du gène ont dû être utilisées pour analyser les rôles respectifs des différentes isoformes codées par le gène (figure 3). La délétion complète de la région couvrant les exons 2 à 7 dans l'allèle TRalpha⁰, abolit toute production d'isoforme TRalpha. Dans l'allèle muté TRalpha^- seule la production des isoformes TRDELTAalpha est maintenue. L'allèle TRalpha⁷ présente une délétion de la région de l'intron 7 qui renferme le promoteur interne. Cette mutation abolit spécifiquement la production des formes tronquées TRDELTAalpha. Afin de distinguer les rôles des isoformes TRalpha1 et TRalpha2, un allèle mutant TRalpha1^­ a été créé, qui exprime uniquement la forme TRalpha2 [25].

L'analyse des souris homozygotes pour ces différentes mutations, TRalpha1^-/- [25], TRalpha^-/- [26], TRalpha^7/7 [27], et TRalpha^0/0 [28], a permis de conclure que le récepteur TRalpha1 joue un rôle mineur dans le contrôle de la production d'hormone thyroïdienne par l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroidien, mais qu'il exerce des fonctions importantes dans le développement et dans certaines activités physiologiques. On citera le maintien du niveau basal de la fréquence cardiaque [25], la thermogenèse [28], la maturation des os longs [26, 28], la croissance corporelle [26, 28], la maturation intestinale [26, 27, 28, 29] (voir plus loin), et le développement des lymphocytes B [30].

En l'absence d'un animal mutant dans lequel la production spécifique de l'isoforme TRalpha2 serait spécifiquement abolie, il est impossible pour l'instant de conclure sur le rôle physiologique de cette isoforme.

Les récepteurs de T3 ne sont pas nécessaires au développement de la souris

À partir des animaux mutants pour les récepteurs TRalpha et TRbeta, il a été possible de créer des souris TRalpha^0/0/TRbeta^-/- [28] ou des souris TRalpha1^-/-/TRbeta^-/- [31] dépourvues de tout récepteur à T3. Une grande surprise a été que ces animaux présentent un développement embryonnaire apparemment normal. Après la naissance, les animaux montrent un phénotype complexe qui, d'une manière générale, résulte de l'addition des phénotypes respectifs de chacune des mutations. Ces animaux atteignent l'age adulte, mais ne sont pas fertiles. À partir des données récentes sur la séquence du génome humain, on peut considérer que les récepteurs codés par les gènes TRalpha et TRbeta sont les deux seuls types de récepteurs de T3 chez les mammifères.

À partir de ces données, on peut tirer deux conclusions majeures.

La première est que la signalisation nucléaire par la T3 n'est pas indispensable pour le développement et la viabilité durant la vie embryonnaire et post-natale.

La seconde est que les récepteurs TRalpha et TRbeta assurent des fonctions respectives assez distinctes et indépendantes, suggérant qu'il existe peu de redondance fonctionnelle entre eux, même dans les conditions artéfactuelles où l'expression d'un des deux types de récepteurs est abolie par mutagenèse. On peut d'ores et déjà en déduire que les gènes cibles de ces récepteurs seront, pour la plupart, différents. Seule l'hypophyse offre deux exemples de redondance. Dans les cellules thyréotropes, la synthèse de TSH est contrôlée essentiellement par l'isoforme TRbeta2, mais en l'absence de ce récepteur, le récepteur TRalpha1 peut partiellement se substituer à lui. D'autre part, les cellules somatotropes des souris qui renferment une inactivation d'un seul des deux gènes TRalpha ou TRbeta ne montrent aucune modification du niveau de synthèse de GH, alors que, chez les animaux qui présentent une inactivation des deux gènes, les cellules somatotropes présentent une forte diminution de la production de GH. Ces observations démontrent ainsi l'existence d'une forte redondance fonctionnelle entre les deux types de récepteurs, pour le contrôle de la transcription du gène de GH [28, 31].

Contrôle du développement de l'intestin par la T3 : un modèle d'action différentielle des diverses isoformes codées par le gène TRalpha

Le système modèle qui a permis d'analyser la fonction des différentes isoformes codées par le gène TRalpha est l'intestin. En effet, les cellules épithéliales de l'intestin qui expriment pratiquement toutes les isoformes codées par les gènes TRalpha se sont révélées être un modèle clé pour étudier le rôle de chaque produit du gène TRalpha. Il est important de rappeler que le rôle des hormones thyroïdiennes dans la maturation intestinale post-natale avait été déjà suggéré depuis longtemps, mais les mécanismes qui sous-tendent leurs effets n'étaient pas clarifiés [7]. Chez les amphibiens, il est bien établi que les hormones thyroïdiennes sont les acteurs principaux du remodelage très important du tractus gastro-intestinal observé au cours de la métamorphose [3].

L'intestin grêle des diverses souches de souris knock-out pour les récepteurs TR a été soumis à une analyse morphologique et fonctionnelle, afin de mettre en évidence des altérations histologiques de la muqueuse intestinale ainsi que des défauts de la prolifération et de la différenciation épithéliale. Ces études ont été effectuées 2 à 3 semaines après la naissance (période correspondant au sevrage), période durant laquelle une fonction importante des hormones thyroïdiennes avait déjà été suggérée.

La comparaison du phénotype intestinal des animaux TRalpha^0/0, TRalpha^-/-, TRalpha^7/7 et TRbeta^-/- a permis de tirer les conclusions suivantes :

* La T3 intervient dans le processus de maturation intestinale au sevrage, en activant la prolifération des cellules épithéliales. Cette action dépend exclusivement du récepteur TRalpha1.

* Il n'y a pas de redondance fonctionnelle entre les gènes TRalpha et TRbeta dans les fonctions intestinales analysées.

* Les isoformes TRDELTAalpha modulent négativement la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales de l'intestin. Cet effet résulte d'interférences fonctionnelles avec des voies signalétiques dont certaines dépendent de la T3 et d'autres en sont indépendantes.

* Ces formes tronquées TRDELTAalpha répriment l'expression des gènes qui codent pour les protéines à homéoboîte Cdx1 et Cdx2 qui sont des facteurs de transcription essentiels pour le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales [32].

* Les effets de ces différentes isoformes sont très dépendants de leur niveau d'expression. En particulier, les formes tronquées sont fortement déstabilisées par l'expression des récepteurs TRalpha1 par un mécanisme qui fait intervenir la voie de dégradation du protéasome.

L'ensemble de ces observations a conduit à dresser un schéma d'interactions des différentes isoformes codées par le gène TRalpha dans le développement intestinal (figure 4). Il apparaît que le gène TRalpha code à la fois pour des effecteurs positifs de la prolifération cellulaire intestinale (TRalpha1) et pour des médiateurs négatifs (TRDELTAalpha) dont les expressions coordonnées visent certainement à maintenir un système homéostatique très régulé. En particulier dans ce processus, les formes tronquées TRDELTAalpha pourraient avoir un double rôle : d'une part assurer une régulation de la réponse à T3, d'autre part, coordonner la réponse à T3 avec d'autres réponses induites par des voies de signalisation indépendantes des hormones thyroïdiennes.

Plusieurs questions sont ouvertes dans ce schéma. Quels sont les mécanismes moléculaires par lesquels les récepteurs de T3 induisent la dégradation des formes TRDELTAalpha ? Quelles sont les voies signalétiques indépendantes de T3 qui sont altérées par les formes TRDELTAalpha ? Comment les isoformes TRDELTAalpha antagonisent-elles la fonction du récepteur TRalpha1? Quels sont les gènes cibles dont la transcription est régulée par les récepteurs TRalpha1 ?

Apports des modèles de transgénèse et de knock-out dans la compréhension des physiopathologies humaines

Chez l'homme, le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes (RTH) est une maladie rare caractérisée par des niveaux d'hormones thyroïdiennes élevés et par une résistance à la répression de la production de TSH par T3 au niveau des cellules thyréotropes de l'hypophyse. L'analyse moléculaire a montré que la RTH est une maladie génétique associée à des mutations ponctuelles des récepteurs TRbeta [33]. Ces mutations peuvent être localisées dans le domaine de liaison de la T3, dans les sites qui assurent la fixation de co-activateurs et/ou le relargage des co-répresseurs. Les symptômes périphériques associés à la RTH comprennent autant l'hypothyroïdie (retard de croissance, crétinisme, surdité) que l'hyperthyroïdie (hyperactivité et tachycardie). Beaucoup d'interrogations subsistent relativement à l'extrême variabilité des symptômes périphériques associés à un même type de mutation des individus d'une même famille. La possibilité d'utiliser des modèles animaux génétiquement modifiés a permis d'avancer dans la compréhension des bases moléculaires de ce syndrome. Les souris TRbeta^-/- et plus particulièrement celles qui sont dépourvues de récepteurs TRbeta2 (souris TRbeta2^-/-) présentent des signes typiques de la RTH, comme l'hyperthyroxinémie et des taux élevés de TSH circulante. De plus, les souris transgéniques qui expriment un récepteur TRbeta humain muté, ou un récepteur TRbeta murin affecté des mêmes mutations que les mutations trouvées dans des RTH présentent elles aussi les symptômes de la RTH. Il est important de souligner que, chez les animaux mutants comme chez l'homme, les symptômes périphériques associés à la RTH varient en fonction de la nature de la mutation [34, 35].

Des souris dépourvues de récepteurs RXRgamma ou de protéine co-activatrice SRC1 montrent aussi des symptômes de RTH [36, 37], ce qui suggère que ces protéines sont aussi impliquées dans la machinerie moléculaire qui contrôle la production d'hormones thyroïdiennes et de TSH au niveau de l'axe hypophyso-thyroïdien, ouvrant ainsi de nouvelles voies de prospection en clinique humaine.

Chez la souris, l'inactivation du gène TRalpha n'induit pas un syndrome de type RTH. Chez l'homme, aucune mutation des récepteurs TRalpha n'a été détectée à ce jour. On doit donc imaginer soit que la mutation de ce récepteur est létale chez l'homme, soit qu'elle induit un syndrome qui actuellement n'a pas été relié à un défaut de réponse aux hormones thyroïdiennes. Les phénotypes observés chez les souris qui présentent des mutations induites dans le gène TRalpha pourraient fournir des pistes pour rechercher des mutations similaires dans certaines pathologies humaines.

CONCLUSION

Conclusions et perspectives dans la compréhension du rôle et des mécanismes d'action des hormones thyroïdiennes

L'approche par la génétique expérimentale chez la souris a fait considérablement progresser la connaissance sur les mécanismes moléculaires d'action des hormones thyroïdiennes et de leurs récepteurs dans l'organisme in vivo. Les données collectées sont d'un grand intérêt en clinique humaine. Ainsi, l'identification du récepteur TRbeta2 comme médiateur du contrôle de la production de TSH et du récepteur TRalpha1 comme médiateur de la réponse cardiaque à T3 conduit à rechercher des agonistes de T3 spécifiques du récepteur TRbeta pour traiter des pathologies de type RTH sans perturber la fonction cardiaque. D'autre part, les phénotypes des souris dépourvues de récepteurs TRalpha1 conduiront peut-être à identifier chez l'homme des pathologies liées à une mutation de ce récepteur.

Au-delà des applications cliniques, ces données amènent deux conclusions importantes. D'une part, les voies physiologiques contrôlées par les récepteurs TRalpha et TRbeta sembleraient être assez distinctes, ce qui conduit à imaginer que la plupart des gènes cibles régulés par ces deux isotypes de récepteurs sont différents. D'autre part, ces travaux et une série de travaux plus anciens basés sur l'induction d'hypothyroïdie expérimentale suggèrent fortement que les récepteurs TR, et plus particulièrement TRalpha1, jouent des fonctions cruciales entre la naissance et le sevrage. La découverte des voies physiologiques et des gènes cibles régulés par T3 durant cette période est de grande importance pour comprendre les mécanismes de contrôle de l'ontogenèse chez l'animal et chez l'homme.

Les réponses à toutes ces questions seront apportées par le développement de nouvelles approches expérimentales. Ainsi, la création de souris mutantes dans lesquelles on pourra cibler la délétion de gènes TR dans un tissu et à une étape spécifique, du développement de l'animal fournira des modèles encore plus pertinents et productifs que les modèles de souris mutantes dont on dispose actuellement. Enfin, l'utilisation des techniques de criblage d'expression de gène à haut débit (analyse du transcriptome) par l'utilisation de puces à ADN [38] permettra d'identifier les gènes cibles respectifs des différents récepteurs de T3, en comparant les patrons d'expression au niveau de divers tissus et entre animaux porteurs de diverses mutations dans les gènes TR. Là encore, on est en droit d'attendre des retombées du plus grand intérêt dans le domaine de la clinique humaine.

REFERENCES

1. Legrand J. 1986. Thyroid hormone effects on growth and development. In : Thyroid hormone metabolism G. Hennemann, ed. Dekker, Rotterdam, 503-534.

2. Franklyn, J.A. 2000. Metabolic changes in hypothyroidism. In : The thyroid. Ed. Braverman LE. and Utiger RD ; Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 833-836.

3. Shi Y.B., Wong J., Puzianowska-Kuznicka M., Stolow M.A. 1996. Tadpole competence and tissue-specific temporal regulation of amphibian metamorphosis: roles of thyroid hormone and its receptor. BioEssay 18: 391-399.

4. Koibuchi N., Chin W.W. 2000. Thyroid hormone action and brain development. Trends Endocrinol Metab 11: 123-128.

5. Baran D.T. 2000. The skeletal system in hypothyroidism. In : The thyroid. Ed Braverman LE. and Utiger RD ; Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 828-832.

6. Gambke B., Lyons G.E., Haselgrove J., Kelly A.M., Rubinstein N.A. 1983. Thyroidal and neural control of myosin transitions during development of rat fast and slow muscles. FEBS Lett 156: 335-339.

7. Henning S.J., Rubin D.C, Shulman A. 1994. Ontogeny of the intestinal mucosa. In: Physiology of the gastrointestinal tract. Johnson Ed., 3rd ed New York, Raven 571-601.

8. Smith T.J., Edelman I.S. 1979. The role of sodium transport in thyroid thermogenesis. Fed Proc 38: 2150-2153.

9. Bianco A.C., Silva J.E. 1987. Intracellular conversion of thyroxine to triiodothyronine is required for the optimal thermogenic function of brown adipose tissue. J Clinical Investigation 79: 295-300.

10. Dillman W.H. 1993. Cardiac function in thyroid disease: clinical features and management considerations. Annals of Thoracic Surgery 56: S9-S15.

11. Scanlon M.F., Toft A.D. 2000. In : Regulation of thyrotropin secretion. Braveman L.E., Utiger R.D. (eds). Lippincott-Raven, New York, N-Y, 234-254.

12. Cohen R.N., Weintraub B.D., Wondis-ford F.E. 2000. In : Chemistry and biosynthesis of thyrotropin. Braveman L.E., Utiger R.D. (eds). Lippincott-Raven, New York, N-Y, 202-218.

13. Chin W.W., Yen P.M. 1997. Molecular mechanisms of nuclear thyroid hormone action. In Disease of thyroid, Braveman L.E., ed, Human Press.1-15.

14. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M., et al. 1995. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell 83: 835-839.

15. Hu X., Lazar M. 2000. Transcriptional repression by nuclear hormone receptors. Trends in Endocrinology and Metabolism 11: 6-10.

16. Glass C.K., Rosenfeld M.G. 2000. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev 14: 121-141.

17. Lazar M.A. 1993. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 14: 184-193.

18. Williams G.R. 2000. Cloning and characterization of two novel thyroid hormone receptor beta isoforms. Mol Cell Biol 20: 8329-8342.

19. Chassande O., Fraichard A., Gauthier K., et al. 1997. Identification of transcripts initiated from an internal promoter in the c-erbAalpha locus that encode inhibitors of retinoic acid receptor-alpha and triiodothyronine receptor activities. Mol Endocrinol 11: 1278-1290.

20. Forrest D., Hanebuth E., Smeyne R.J., et al. 1996. Recessive resistance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone receptor beta: evidence for tissue-specific modulation of receptor function. EMBO J 15: 3006-3015.

21. Gauthier K., Chassande O., Plateroti M., et al. 1999. Different functions for the thyroid hormone receptors TRalpha and TRbeta in the control of thyroid hormone production and post-natal development. EMBO J 18: 623-631.

22. Abel E.D., Boers M.E., Pazos-Moura C., et al. 1999. Divergent roles for thyroid hormone receptor beta isoforms in the endocrine axis and auditory system. J Clin Invest 104: 291-300.

23. Forrest D., Erway L.C., Ng L., Altschuler R., Curran T. 1996. Thyroid hormone receptor beta is essential for development of auditory function. Nat Genet 13: 354-357.

24. Ng L., Hurley J.B., Dierks B., et al. 2001. A thyroid hormone receptor that is required for the development of green cone photoreceptors. Nat Genet 27: 94-98.

25. Wikström L., Johansson C., Salto C., et al. 1998. Abnormal heart rate and body temperature in mice lacking thyroid hormone receptor alpha1. EMBO J 17: 455-461.

26. Fraichard A., Chassande O., Plateroti M., et al. 1997. The TRalpha gene encoding a thyroid hormone receptor is essential for post-natal development and thyroid hormone production. EMBO J 16: 4412-4420.

27. Plateroti M., Gauthier K., Domon-Dell C., Freund J.N., Samarut J., Chassande O. 2001. Functional interference between thyroid hormone receptor alpha (TRalpha) and natural truncated TRdeltaalpha isoforms in the control of intestine development. Mol Cell Biol 21: 4761-4772.

28. Gauthier K., Plateroti M., Harvey C.B., et al. 2001. Genetic analysis reveals different functions for the products of the thyroid hormone receptor alpha locus. Mol Cell Biol 21: 4748-4760.

29. Plateroti M., Chassande O., Fraichard A., et al. 1999. Involvement of T3Ralpha- and beta-receptor subtypes in mediation of T3 functions during post-natal murine intestinal development. Gastroenterology 116: 1367-1378.

30. Arpin C., Pihlgren M., Fraichard A., et al. 2000. Effects of T3Ralpha1 and T3Ralpha2 gene deletion on T and B lymphocyte development. Journal of Immunology 164: 152-160.

31. Göthe S., Wang G., Ng L., et al. 1999. Mice devoid of all known thyroid hormone receptors are viable but exhibit disorders of pituitary-thyroid axis, growth, and bone maturation. Genes Dev 13: 1329-1341.

32. Freund J.N., Domon-Dell C., Kedinger M., Duluc I. 1998. The Cdx1 and Cdx2 homeobox genes in the intestine. Biochem Cell Biol 76: 1-12.

33. Refetoff S. 2000. Resistance to thyroid hormone. In : The thyroid, Ed Braverman L.E. and Utiger R.D. ; Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 1028-1043.

34. Kaneshige M., Kaneshige K., Zhu X., et al. 2000. Mice with a targeted mutation in the thyroid hormone beta receptor gene exhibit impaired growth and resistance to thyroid hormone. Proc Natl Acad Sci 97: 13209-13214.

35. Hashimoto K., Curty F.H., Borges P.P., et al. 2001 An unliganded thyroid hormone receptor causes severe neurological dysfunction. Proc Natl Acad Sci 98: 3998-4003.

36. Brown N.S., Smart A., Sharma V., et al. 2000. Thyroid hormone resistance and increased metabolic rate in the RXR-gamma-deficient mouse. J Clin Invest 106: 73-79.

37. Weiss R.E., Xu J., Ning G., Pohlenz J., O'Malley B.W., Refetoff S. 1999. Mice deficient in the steroid receptor co-activator 1 (SRC-1) are resistant to thyroid hormone. EMBO J 18: 1900-1904.

38. Feng X., Jiang Y., Meltzer P., Yen P.M. 2000. Thyroid hormone regulation of hepatic genes in vivo detected by complementary DNA microarray. Mol Endocrinol 14: 947-955.