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Pourquoi une revue sur le syndrome de résistance aux hormones
thyroïdiennes ? Il s'agit d'un syndrome rare, une curiosité
qui intéresse quelques endocrinologues et quelques chercheurs.
La plupart du temps, le diagnostic est sans conséquence, les sujets
sont asymptomatiques, et les divers traitements proposés ont une
efficacité relative. L'abstention thérapeutique est d'ailleurs
souvent prônée.
Le syndrome est rare, oui, mais pas exceptionnel. La fréquence
en est évaluée à 1 pour 50 000 naissances. La classique
notion de bonne tolérance du syndrome ne prend pas en compte le
retentissement cardiaque, jusqu'à 6 % de fibrillation auriculaire,
avec parfois décompensation cardiaque chez des sujets jeunes. Le
retentissement neurosensoriel de la résistance aux hormones thyroïdiennes
ne doit pas être sous-estimé. On décrit en effet une
fréquence accrue des cas de surdité ou d'hypoacousie, lorsque
l'on prend la peine de les rechercher systématiquement. Le syndrome
d'hyperactivité-trouble de l'attention chez l'enfant, éventuellement
aggravé par une hypoacousie, peut être un obstacle aux acquisitions
de la petite enfance, à la scolarité, et finalement à
une insertion socioprofessionnelle correcte. Le retentissement osseux
de la résistance aux hormones thyroïdiennes est variable,
en particulier la maturation osseuse au cours de la croissance est parfois
altérée. La taille finale est dite normale, mais volontiers
en-deçà de la taille cible.
Le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes offre
un modèle d'étude des récepteurs des hormones thyroïdiennes,
et plus largement des récepteurs nucléaires. On peut avec
ce syndrome suivre l'histoire de l'exploration en thyroïdologie.
Les investigations sont passées du stade de la mesure de l'iode
lié aux protéines, à l'étude des modifications
conformationnelles des récepteurs nucléaires, de leurs partenaires
de dimérisation, et de leurs cofacteurs en réponse à
la T3. La connaissance des mécanismes d'action des récepteurs
nucléaires a largement bénéficié de l'étude
des mutations identifiées chez les patients atteints du syndrome,
comme en témoigne l'article du groupe de Paolo Beck-Peccoz.
Dans l'intervalle, l'évaluation de la réponse tissulaire
périphérique et hypophysaire à la T3 a souvent été
le moyen indirect de démontrer l'état de résistance.
Ces explorations du métabolisme de base, de la sécrétion
de TSH après stimulation par la TRH, des modifications des «marqueurs»
sériques d'imprégnation en T3, souvent considérées
comme peu contributives, voire désuètes, face à la
toute-puissante génétique moléculaire, retrouvent
leur place avec l'exploration des cas de résistance où aucune
mutation du récepteur beta des hormones thyroïdiennes n'est
identifiée. La recherche d'anomalies des partenaires de dimérisation,
des coactivateurs ou corépresseurs des récepteurs nucléaires,
exposée ici par l'inventeur du syndrome, Samuel Refetoff, peut
être aidée par une étude phénotypique précise,
à la recherche de résistances multiples partielles, au-delà
de la simple constatation de la sécrétion inappropriée
de TSH qui constitue l'élément central du diagnostic.
Les modèles animaux, présentés ici par le groupe
de Jacques Samarut, ont apporté une compréhension de la
physiopathologie du syndrome ; ils ont aussi et surtout permis de disséquer
méthodiquement les voies de signalisation des hormones thyroïdiennes,
organe par organe, et au final, de regarder avec un œil neuf et réapprendre
ce qui fait l'endocrinologie quotidienne : le rétrocontrôle
négatif exercé par les hormones thyroïdiennes sur la
sécrétion de TSH.
Et la prise en charge thérapeutique est-elle bouleversée
par ces découvertes ? Non, pas encore.
Ces données de biologie moléculaire et de physiologie,
en précisant les modes d'action et les cibles de telle isoforme
de récepteur des hormones thyroïdiennes ou de telle autre,
ont conduit récemment à l'élaboration d'agonistes
ou d'antagonistes de la T3 spécifiques d'isoforme, bientôt
spécifique de cible ? Il y a là, peut-être, pour certains
patients, un espoir d'accéder à un traitement efficace.
La question principale, restera alors: qui, quand, pour quel symptôme
traiter ? Ou comment ne pas nuire à un équilibre général
spontané, pour traiter un symptôme précis ?
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