L’hyperglycémie non insulinoprive de l’enfant

ARTICLE

Le diabète de type MODY

Le diagnostic d'une hyperglycémie modérée non insulinoprive chez le jeune, est essentiellement celui du diabète de type MODY [1]. Il s'agit d'une forme de diabète non insulinodépendant (DNID), ou diabète de type 2, qui a deux particularités. D'une part, il est identifiable dès l'enfance ou l'adolescence, d'où son nom de Maturity-onset diabetes of the young, ou diabète de type adulte chez le jeune. D'autre part, il est familial, transmis selon une hérédité autosomique dominante : on le retrouve dans les deux sexes, chez la moitié des sujets dans chaque génération (fratrie) au sein d'une famille (figure 1).

Ces caractéristiques distinguent le MODY des autres DNID dont la transmission n'est pas dominante et qui ne se révèlent à l'âge pédiatrique que dans des circonstances très particulières : traitement corticoïde à forte dose, administration de ß-mimétiques... Un MODY peut néanmoins être révélé par la prise de ces médicaments. Il est bien entendu important de faire chez l'enfant et l'adolescent le diagnostic différentiel avec le diabète insulinodépendant (DID) autoimmun ; il faut épargner à ces diabétiques une insulinothérapie. Le MODY se distingue du DID par l'histoire familiale de diabète toujours présente, et par le caractère modéré de l'hyperglycémie sans tendance à la cétose. Du point de vue biologique, la réponse insulinosécrétoire au glucose (HGPO, HGPIV) est conservée ou modérément diminuée et l'auto-immunité absente. Un diagnostic moléculaire des mutations des principaux gènes du MODY est maintenant possible.

Expression clinique du MODY

Dans l'enfance, le MODY n'a aucune expression clinique [1-3]. Souvent, il se traduit simplement par une élévation modérée (1,1 à 1,3 g/L) de la glycémie à jeun. La tolérance au glucose, testée par une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) est normale ou modérément altérée (intolérance au glucose glycémie entre 1,4 et 2 g/L deux heures après la prise de glucose) et montre rarement des niveaux glycémiques correspondant aux critères du diabète (plus de 2 g/L). A cet âge, il vaut mieux parler d'hyperglycémie non insulinodépendante du jeune et éviter le terme diabète. L'hyperglycémie est découverte à l'occasion d'un dosage systématique de la glycémie (bilan de santé, intervention chirurgicale) ou d'un dépistage dans une famille MODY connue. Une glycosurie due à un défaut rénal primitif et sans relation directe avec la sévérité de l'hyperglycémie peut être observée dans certaines formes de MODY [4].

A l'âge adulte, le MODY peut rester cliniquement silencieux très longtemps voire indéfiniment, et les circonstances de découverte sont alors les mêmes que chez les sujets jeunes. Cependant, l'hyperglycémie peut s'aggraver et entraîner l'apparition d'un diabète clinique qu'il est alors pratiquement impossible de distinguer des autres DNID de l'adulte, si ce n'est du fait du contexte familial évocateur : grande fréquence de DNID, y compris chez des sujets jeunes.

L'origine du MODY

Le MODY est un des rares DNID dont on a identifié la cause ou plus exactement les origines génétiques (tableau 1). Les études cliniques avaient déjà montré que l'expression clinique de cette entité pourtant strictement définie pouvait être très variable : l'hyperglycémie est plus ou moins sévère d'une famille à l'autre ou même au sein d'une famille. Les études génétiques ont confirmé l'hétérogénéité du MODY qui peut être par ordre chronologique de découverte :

* MODY1 : dû à des mutations du gène HNF-4-alpha situé sur le chromosome 20 (1991)[5, 6]

* MODY2 : dû à des mutations du gène de la glucokinase, localisé sur le chromosome 7 (1992) [7, 8]

* MODY3 : dû à des mutations du gène HNF-1-alpha situé sur le chromosome 12 (1994) [9, 10]

* MODY4 : dû à des mutations du gène IPF-1 situé sur le chromosome 13 (1997) [11]

* MODY5 : dû à des mutations du gène HNF-1-bêta situé sur le chromosome 17 (1997) [12, 13]

* MODY-X : sans relation avec ces cinq gènes. [14]

Il y a pratiquement une mutation différente pour chaque famille : très rares sont celles qui sont retrouvées dans plusieurs familles.

On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique sur la fréquence du MODY que certains estiment, avec cependant beaucoup de réserve, entre 2 et 5 % des DNID. Le MODY n'est donc pas une maladie exceptionnelle. Des mutations du gène MODY1 ont été décrites dans une dizaine de familles dans le monde. Les mutations de la glucokinase (MODY2), identifiées sur la moitié d'un groupe de familles françaises, ont été retrouvées partout dans le monde, mais avec une fréquence moins élevée. Les mutations du gène MODY3 sont identifiées dans environ un quart des familles françaises de MODY, mais sont retrouvées d'une façon beaucoup plus fréquente dans d'autres pays d'Europe, aux USA et au Japon. MODY4 et MODY5 sont des formes très rares de la maladie. Dans 15 à 20 % des cas, le MODY est dû a des mutations dans des gènes encore non identifiés (MODY-X).

Conséquences métaboliques des anomalies génétiques

La découverte des gènes du MODY a fait considérablement avancer la compréhension des mécanismes de l'hyperglycémie des différents sous types de la maladie. La glucokinase est une enzyme-clé du contrôle du métabolisme du glucose dans les cellules insulinosécrétoires du pancréas endocrine et dans les hépatocytes [15] (figure 2). La phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate, catalysée par la glucokinase dans ces tissus, est en effet la première étape du métabolisme cellulaire du glucose. La production in vitro (par mutagenèse dirigée) des glucokinases mutées identifiées dans les familles MODY a montré que ces mutations diminuaient l'activité enzymatique de phosphorylation du glucose. Or, dans les cellules bêta-pancréatiques, le métabolisme du glucose et l'insulinosécrétion sont fortement dépendants de l'activité de l'enzyme. On observe chez les sujets porteurs des mutations, une élévation du seuil glycémique induisant la libération de l'insuline et un décalage vers la droite de la courbe dose/réponse de la sécrétion d'insuline en fonction de la glycémie (figure 3) [16, 17]. Chez ces patients, les mutations de la glucokinase entraînent une diminution de moitié de la quantité d'insuline libérée pour un niveau glycémique donné. La glycémie à jeun est réglée à un niveau un peu plus élevé que normalement et, après un repas, la glycémie s'élève aussi plus que normalement parce que la sécrétion d'insuline est toujours « en retard » sur la montée glycémique, et parce que le foie capte moins de glucose alimentaire. En effet, dans le foie, la glucokinase joue un rôle important dans la captation hépatique postprandiale et le stockage du glucose (figure 2). La synthèse postprandiale du glycogène hépatique, explorée par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, est diminuée, et la production hépatique de glucose augmentée chez les porteurs de mutations de la glucokinase [18]. Le diabète par déficience en glucokinase est donc à la fois une maladie pancréatique et hépatique.

Dans les autres formes de MODY, on a clairement démontré qu'il y avait aussi un déficit de la sécrétion d'insuline bien qu'on n'en connaisse pas le mécanisme exact. Les gènes MODY 1, MODY 3, MODY 4 et MODY 5 codent pour des facteurs de transcription qui semblent avoir un rôle-clé dans le développement foetal du pancréas, dans la différenciation et la prolifération des cellules sécrétrices d'insuline, et dans l'expression d'autres gènes impliqués dans la production d'insuline. L'étude approfondie de la sécrétion d'insuline montre que les perturbations sont différentes et plus sévères chez les patients ayant un MODY de type 1 et 3 que dans les mutations du gène de la glucokinase [19, 20]. Dans tous les cas, il n'y a pas d'anomalie primitive de l'action de l'insuline (résistance à l'insuline) dans l'utilisation du glucose par le muscle.

Traduction clinique de l'hétérogénéité génétique et métabolique

L'une des retombées les plus intéressantes des découvertes génétiques est de mieux délimiter les différences d'expression clinique [1]. En effet, l'étude des familles MODY a montré des différences importantes entre les patients qui ont des mutations du gène de la glucokinase/MODY 2 et ceux qui ont un MODY 3 ou un MODY 1.

Les mutations du gène de la glucokinase s'expriment très tôt chez les patients affectés : presque tous ont une anomalie métabolique avant la puberté, et l'hyperglycémie à jeun peut être retrouvée chez des enfants de moins de deux ans. La progression de l'hyperglycémie est très lente et chez certains patients, la tolérance au glucose reste inchangée pendant plusieurs décennies. Les deux tiers des patients n'ont aucun traitement médicamenteux et la fréquence de la microangiopathie est faible (inférieure à 5 %) [2]. Les patients chez qui aucune liaison génétique n'a pu pour l'instant être identifiée (MODY-X) ont souvent un profil clinique assez voisin [14].

Par comparaison, les patients ayant un MODY 3 ou un
MODY 1 ont une expression plus tardive, au moment de ou après la puberté. La glycémie à jeun, souvent supérieure à 1,4 g/L, et surtout la tolérance au glucose mesuré par une HGPO (glycémie à 2 heures presque toujours supérieure à 2 g/L) sont plus sérieusement altérées. Leur état s'aggrave avec le temps et 80 % sont traités par des antidiabétiques oraux ou l'insuline. Enfin, des rétinopathies et néphropathies sont trouvées dans environ 20 % des cas, une fréquence à peine inférieure à celle des DNID à révélation plus tardive [3]. MODY3/HNF 1alpha est exprimé également dans les reins. A cet égard, nous avons observé que des défauts de résorption rénale de glucose sont fréquemment associés au défaut insulinosécrétoire chez des patients MODY3 [4].

Les formes MODY 4 et MODY 5 sont beaucoup plus rares et ses manifestations cliniques peu décrites. Il est cependant intéressant de noter que, dans les quelques familles MODY 5 cités dans la littérature, les porteurs des mutations d'HNF 1ß présentaient fréquemment, en plus du diabète, des malformations rénales sévères, avec des reins polykystiques [12, 13].

En résumé, on peut donc distinguer une forme de diabète proche par ses caractéristiques du DNID de l'adulte (MODY 3 et MODY 1) et une forme identifiable très tôt et relativement bénigne (MODY 2). Cependant, même dans ces formes bénignes, une aggravation de l'hyperglycémie est toujours possible du fait d'une grossesse, d'une prise de poids ou tout simplement de l'âge, et un suivi médical régulier est toujours recommandé.

Les relations entre l'origine génétique et l'expression clinique montrent l'intérêt de rechercher les mutations des gènes connus dans une famille présentant les caractéristiques d'un MODY. En pratique, l'analyse d'un seul sujet affecté peut suffire à identifier les mutations dans les formes connues de la maladie. Cependant, en dehors d'un contexte familial très évocateur, la question doit être sérieusement posée quant aux indications de ces examens longs et coûteux.

Le traitement du MODY

Il dépend de sa cause et surtout de la gravité de l'hyperglycémie. Dans beaucoup de cas, les hyperglycémies par mutation du gène de la glucokinase ne nécessitent aucun traitement médicamenteux. Les patients doivent prendre l'habitude de manger peu sucré et surtout de ne pas prendre de poids et de garder une activité physique régulière. Un suivi régulier doit être institué, basé simplement sur la clinique, le dosage de l'hémoglobine A1C et de la glycémie. La grossesse doit être considérée comme à risque ; une insulinothérapie est souvent nécessaire

Dans les formes plus évoluées, quelle que soit l'origine génétique, les indications des antidiabétiques oraux et de l'insuline ne diffèrent pas de celles du diabète non insulinodépendant. La surveillance, en particulier la recherche de microangiopathies, doit être aussi rigoureuse que dans n'importe quelle forme de diabète.

Comment faire le diagnostique d'un MODY

* Découverte d'une hyperglycémie à jeun

- Absence de symptômes

- Absence de cétose

- Absence d'anticorps ICA, GAD, insuline

* Enquête familiale

- Histoire familiale de diabète: parents, fratrie, grands-parents

- HGPO

- Diagnostic moléculaire

REFERENCES

1. Velho G., Froguel P. 1998. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 138 : 233-239.

2. Velho G., et al. 1997. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia 40 : 217-224.

3. Velho G., Vaxillaire M., Boccio V., Charpentier G., Froguel P. 1996. Diabetes complications in NIDDM kindreds linked to the MODY-3 locus on chromosome 12q. Diabetes Care 19 : 915-919.

4. Velho G., et al. 1998. Renal proximal tubular defects associated to the MODY3 phenotype. (Abstract). Diabetologia 41 (suppl.1) : A108.

5. Bell G.I., et al. 1991. Gene for non insulin dependent diabetes mellitus (maturity onset diabetes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on chromosome 20q. Proc Natl Acad Sci USA 88 : 1484-1488.

6. Yamagata K., et al. 1996. Mutations in the hepatocyte nuclear factor 4 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature 384 : 458-460.

7. Froguel P., et al. 1992. The glucokinase locus on chromosome 7p is closely linked to early onset non insulin dependent diabetes mellitus. Nature 356 : 162-164.

8. Froguel P., et al. 1993. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase: definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med 328 : 697-702.

9. Vaxillaire M., et al. 1995. A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nature Genetics 9 : 418-423.

10. Yamagata K., et al. 1996. Mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Nature 384 : 455-458.

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12. Horikawa Y., et al. 1997. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1ß gene (TCF2) associated with MODY. Nature Genet 17 : 384-385.

13. Nishigori H., et al.. 1998. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1 beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 47 : 1354-1355.

14. Chèvre J.C., et al. 1998. Mutation screening in 18 caucasian families suggests the existence of other MODY genes. Diabetologia 41 : 1017-1023.

15. Matschinsky F.M., 1996. A lesson in metabolic regulation inspired by the glucokinase glucose sensor paradigm. Diabetes 45 : 223-241.

16. Velho G., et al. 1992. Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in the glucokinase in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 340 : 444-448.

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18. Velho G., et al. 1996. Impaired hepatic glycogen synthesis in glucokinase-deficient (MODY-2) subjects. J Clin Invest 98 : 1755-1761.

19. Byrne M.M., et al. 1995. Altered insulin secretory responses to glucose in subjects with a mutation in the MODY1 gene on chromosome 20. Diabetes 44 : 699-704.

20. Byrne M.M., et al. 1996. Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes mellitus susceptibility gene MODY on chromosome 12. Diabetes 45 : 1503-1510.