Diagnostic d’une aménorrhée

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Les aménorrhées constituent l'un des principaux motifs de consultation en médecine de la reproduction. Elles sont définies par l'absence de cycle menstruel chez la fille après l'âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire - aménorrhée primaire (AP) - ou par son interruption chez une femme préalablement réglée - aménorrhée secondaire (AS). La distinction classique entre AP et AS est artificielle puisque leurs étiologies se recouvrent. Elle souligne simplement que les premières relèvent de causes chromosomiques et génétiques. L'absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause. En revanche, toute interruption
du cycle menstruel au delà d'un mois après arrêt d'une contraception orale est anormale et justifie une enquête étiologique. En pathologie, l'existence d'une aménorrhée témoigne d'une atteinte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou d'une anomalie anatomique du tractus reproducteur. Un traitement estroprogestatif sans bilan préalable est donc toujours illégitime. C'est après la recherche d'une cause que sera proposé un traitement étiologique ou, à défaut, une substitution de l'insuffisance hormonale. L'aménorrhée peut être précédée d'irrégularités menstruelles dont la valeur sémiologique est similaire.

Rappel physiologique

L'existence de cycles menstruels réguliers témoigne du bon fonctionnement de la mécanique ovulatoire et de l'intégrité de l'organe cible utérin. Un cycle ovulatoire nécessite la parfaite intégrité anatomique, fonctionnelle et moléculaire de l'axe gonadrotope. Au niveau hypothalamique, elle implique la présence de neurones à GnRH fonctionnels ayant migré pendant la vie embryonnaire [1] de la placode olfactive vers le noyau arqué (Figure 1) où ils exprimeront leur capacité intrinsèque à la dépolarisation coordonnée [2, 3]. Cette activité pulsatile ne pourra cependant s'extérioriser que chez un sujet ayant des apports nutritionnels suffisants et une masse grasse au dessus d'une valeur seuil [4]. Des travaux récents suggèrent que la leptine pourrait être le messager entre l'état nutritionnel, dont la masse grasse est un paramètre fondamental, et l'axe gonadotrope [5, 6]. La structure normale du gène de la GnRH est obligatoire pour que chaque dépolarisation permette la libération pulsatile du décapeptide normal dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire (Figure 1) [7]. La présence de GnRH est nécessaire non seulement à la sécrétion mais aussi à la biosynthèse des sous-unités des gonadotrophines au niveau hypophysaire [8]. La déconnection hypothalamo-hypophysaire chez des animaux castrés aboutit à une diminution considérable des ARNm de ßLH, ßFSH et de la sous-unité commune alpha. La fréquence des pulses de GnRH s'accélère pendant la phase folliculaire et une libération importante et continue de GnRH concomitante d'un silence électrique se produit pendant la période préovulatoire. L'augmentation de la sécrétion de GnRH en phase folliculaire tardive se produit en même temps que la montée de l'estradiol (E₂). Mais le rétrocontrôle positif de ce stéroïde s'exercerait essentiellement sur les cellules gonadotropes au niveau pituitaire. Il peut en tout cas se faire indépendamment de toute modification de fréquence de sécrétion de GnRH, comme en témoignent les pics ovulatoires de LH obtenus avec de la GnRH exogène délivrée à fréquence et amplitude constantes [9].

Au niveau hypophysaire, le développement embryonnaire normal des cellules gonadotropes est contrôlé par un certain nombre de facteurs de transcription et récepteurs orphelins, parmi lesquels PROP-1 et DAX-1 [10, 11]. La physiologie de la reproduction suppose que ces cellules soient indemnes de toute lésion et expriment à leur surface des récepteurs à la GnRH normaux. Toute mutation de ces récepteurs peut en effet empêcher la transduction du signal hypothalamique et donc la biosynthèse et la sécrétion pulsatile des gonadotrophines [12]. De même, l'expression des gènes de la sous-unité alpha et des sous-unités ß des gonadotrophines doit être compatible avec la formation de dimères biologiquement actifs [13-17].

Au niveau ovarien, la physiologie suppose que les cellules de la granulosa et de la thèque interne soient sensibles aux effets respectifs de FSH et de LH et donc qu'elles possèdent à leur surface les récepteurs intacts correspondants [18]. Cette bonne réceptivité suppose aussi l'absence de substances dans le plasma susceptibles d'empêcher l'interaction gonadotrophine-récepteur. Ces substances peuvent être des immunoglobulines dirigées contre le récepteur ou des isoformes des gonadotrophines anormalement glycosylées pouvant se comporter comme des antagonistes [19-21]. L'ovulation n'est possible, d'autre part, qu'en présence d'un nombre suffisant de follicules primordiaux, c'est-à-dire chez une femme indemne de toute lésion chromosomique, génétique, post-radique ou toxique pouvant entraîner un épuisement précoce du capital folliculaire ovarien.

La stéroidogenèse ovarienne est une mécanique hautement coordonnée (Figure 2). Elle est déterminée principalement par les gonadotrophines via leur récepteurs membranaires [18] et leur second messager, l'AMPc. Ces hormones déclenchent un effet rapide de mobilisation du cholestérol vers la membrane interne de la mitochondrie où a lieu la biosynthèse de la prégnènolone, précurseur commun de tous les stéroïdes ovariens [22]. Un effet plus lent aboutit à l'augmentation de la transcription des gènes des enzymes de la stéroïdogénèse. Le facteur stéroïdogène SF1 semble jouer un rôle fondamental, en liaison avec d'autres facteurs de transcription, dans ce processus en se liant à des séquences d'ADN spécifiques situées dans les régions promotrices des gènes impliqués [23, 24]. En phase folliculaire, la biosynthèse de 17 ß-estradiol est prédominante. Elle est responsable de la prolifération endométriale et, classiquement, de la régulation positive de la synthèse de LH qui aboutira au pic ovulatoire. Cette étape nécessite l'expression synchronisée des gènes dépourvus de toute mutation des enzymes de la stéroidogénèse. Ainsi, dans les cellules de la thèque interne sous l'effet de LH seront exprimés le cytochrome P450 scc - side chain cleavage (enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol) -, la 3ß-hydroxystéroide déshydrogénase et la 17-20 lyase ; enzymes essentielles à la biosynthèse de l'androstènedione [25]. Dans les cellules de la granulosa sous l'effet de FSH sera exprimé le cytochrome P450 aromatase qui permettra l'aromatisation de la testostérone en estradiol et de l'androstènedione en estrone. La conversion de l'androstènedione en testostérone ou de l'estrone en estradiol sous l'effet de la 17-hydroxystéroïde deshydrogénase a lieu dans les cellules de la thèque interne et de la granulosa. Après l'ovulation, la stéroïdogénèse ovarienne est déviée vers la production de progestérone avec une diminution relative de la production d'androgènes et d'estrogènes. Ce nouveau profil de sécrétion résulte de la diminution relative de l'expression du cytochrome P 450 17 alpha dans les cellules de la granulosa lutéinisées [25].

La desquamation cyclique de l'endomètre nécessite l'intégrité anatomique des dérivés mullériens à partir desquels est formé l'utérus. Elle n'est possible que si une prolifération suffisante de cette muqueuse est obtenue en phase folliculaire sous l'effet de E2. De même, la transformation en endomètre sécrétoire apte à la nidation ne se produit qu'en présence de progestérone. Finalement, la chute des concentrations d'E2 et de progestérone provoque les modifications vasculaires qui seront à l'origine de la nécrose endométriale, c'est-à-dire des règles.

Conduite diagnostique

Aménorrhée primaire

Devant une aménorrhée primaire, la probabilité d'une cause génétique est importante, il convient donc de rechercher l'existence, dans la famille, d'autres individus atteints d'hypogonadisme.

L'interrogatoire permet aussi de rechercher une carence nutritionnelle, liée ou non a une maladie chronique.

A l'examen clinique, on precisera le developpement pubertaire qui permettra de préjuger de la sécrétion d'estradiol. En cas d'impubérisme, le dosage plasmatique des gonadotrophines permettra de distinguer un déficit gonadotrope d'une dysgénésie gonadique. Dans le premier cas, on recherchera une anosmie dont la présence confirmera le syndrome de Kallmann. Dans le deuxième cas, la petite taille et le syndrome malformatif feront évoquer un syndrome de Turner.

L'examen gynécologique a pour but de visualiser la pilosité pubienne, d'évaluer la perméabilité et la trophicité du vagin et du col. Il sera complété par une échographie pelvienne de bonne qualité qui précisera la taille et la position des gonades et l'existence de dérivés mullériens. L'absence d'utérus souvent associée à un vagin borgne doit faire rechercher une anomalie anatomique tel le syndrome de Rokitanski, mais surtout du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux. L'existence d'une gonade masculine non dysgénétique peut être confirmée par le dosage de l'hormone antimullérienne (AMH) [26]. L'existence d'une ambigüité des organes génitaux externe fera rechercher une dysgénésie gonadique, une hyperplasie congénitale des surrénales ou une anomalie de la biosynthèse ou de la sensibilité aux androgènes.

Dans tous les cas l'examen moléculaire des chromosomes sexuels (avec des sondes X et Y spécifiques) permet de déterminer rapidement le sexe moléculaire de l'individu et le nombre de chromosomes X [27]. Il sera complété par un caryotype classique ou mieux, amélioré par des techniques permettant une haute résolution ou des hybridation in situ, utiles pour la recherche de grosses délétions du chromosome X.

Devant une aménorrhée primaire chez une adolescente ayant par ailleurs un développement pubertaire normal, la démarche diagnostique, après avoir vérifié l'absence de grossesse et d'une agénésie utérine, sera celle d'une aménorrhée secondaire.

Aménorrhée secondaire

Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d'une pathologie acquise. Cependant, une anomalie génétique est toujours possible, surtout si l'aménorrhée a été précédée d'une anovulation chronique depuis la puberté.

L'interrogatoire recherchera des causes évidentes comme un rapport sexuel potentiellement fécondant, certaines prises médicamenteuses (médicaments antidopaminergiques élevant la prolactine, macroprogestatifs entraînant atrophie de l'endomètre, corticothérapie) ou traitements agressifs (radiothérapie, chimiothérapie), une maladie endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur l'axe gonadotrope, le fonctionnement ovarien ou l'état nutritionnel. L'histoire gynécologique et obstétricale sera utile pour dater l'ancienneté des troubles. L'existence de bouffées de chaleur fera suspecter
une insuffisance ovarienne. En cas de douleurs pelviennes cycliques on s'orientera vers une cause utérine, d'autant plus qu'il existe une notion de traumatisme endo-utérin (curetage, IVG).

Les signes d'hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner une aménorrhée. Ils orientent vers certaines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykystiques. Une galactorrhée doit être recherchée, mais en pratique, ce signe clinique est d'une sensibilité et d'une spécificité plus médiocres que la diminution de la libido pour reconnaître une pathologie de la prolactine.

Le test aux progestatifs a comme but d'apprécier la sécrétion ovarienne d'estradiol d'une femme en aménorrhée. Il consiste en l'administration d'un progestatif pendant 10 jours : le test est dit positif si des règles surviennent dans les 5 jours suivant l'arrêt du progestatif. Ce test, qui rend compte de l'imprégnation par les estrogènes de l'endomètre, est au contraire négatif, lorsque la carence estrogénique est sévère.

Les signes de carence estrogénique sont présents lorsque l'atteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde. L'aménorrhée s'accompagne alors d'une sécheresse de la muqueuse vaginale, responsable d'une dyspareunie (rapports sexuels douloureux). L'examen gynécologique est important pour apprécier l'état des muqueuses et pour visualiser la glaire. Son absence en cas d'aménorrhée témoigne de la carence estrogénique. Sa présence deux semaines après un saignement menstruel signe l'absence de progestérone et donc une anovulation.

En l'absence de signe d'appel orientant vers une cause particulière, l'enquête nutritionnelle est obligatoire.

Les premiers examens complémentaires auront comme but d'écarter une grossesse, puis de rechercher une pathologie de la prolactine, un déficit gonadotrope (E2 bas, concentrations de LH et de FSH non élevées) ou une insuffisance ovarienne (E2 bas, concentrations élevées de LH et de FSH) et une dystrophie ovarienne polykystique. Ces pathologies réprésentent en effet la grande majorité des causes d'aménorrhée secondaire (Figure 3).

Causes et physiopathologie des aménorrhées

Les aménorrhées avec carence estrogénique secondaire à un déficit gonadotrope d'origine organique ou fonctionnelle (estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses)

Les aménorrhées d'origine hypothalamique avec prolactine normale (AH)

Elles peuvent être définies comme l'incapacité de l'hypothalamus à libérer la GnRH avec une pulsatilité de fréquence et d'amplitude compatibles avec la physiologie de la reproduction. Cette définition est confirmée par la réponse à l'administration pulsatile de GnRH exogène qui rétablit la mécanique ovulatoire. Le diagnostic d'AH est souvent évoqué après avoir écarté une dystrophie ovarienne polykystique, ce qui est aisé dans les formes typiques. L'exploration hormonale de ces patientes, très fréquente en aménorrhée, s'effectue après test aux progestatifs. Ce test est souvent négatif dans les AH, ce qui témoigne de la profondeur de la carence oestrogénique. Les concentrations plasmatiques d'estradiol sont basses. Celles de LH et FSH immunoréactives sont normales basses, comparables à celles d'une phase folliculaire précoce voire franchement basses. Le test à la GnRH peut être négatif (absence d'élévation de LH et de FSH après administration intraveineuse de GnRH) ou positif. Il montre parfois une réponse préférentielle de FSH : ceci évoque alors une atteinte hypothalamique avec ralentissement de la fréquence de GnRH. Les concentrations des androgènes sont normales ou basses par absence de production ovarienne d'androstènedione non stimulée par les gonadotrophines. Une imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou à défaut, un scanner de la région hypothalamohypophysaire, est indispensable à la recherche d'une éventuelle tumeur ou infiltration. Les concentrations plasmatiques extrêmement faibles et la demi-vie très courte de la GnRH rendent impossible sa mesure dans le sang périphérique. Un témoin indirect de cette sécrétion est obtenu par l'étude de la pulsatilité de LH. Celle-ci nécessite des prélèvements toutes les 10 minutes pendant au moins 8 heures et, au mieux, pendant 24 heures (figure 4). La fréquence des « pulses » reflète directement l'activité hypothalamique, alors que l'amplitude est fonction aussi bien de la quantité de GnRH libérée que du rétrocontrôle au niveau pituitaire de l'estradiol. En fait, l'apport diagnostique de l'étude de la pulsatilité de LH chez ces patientes est limité par la variabilité des profils observés, fonction du type des immunodosages (RIA ou plus récemment IRMA, IFMA ou EIA), alors que ceux-ci semblent souvent perturbés lorqu'on utilise des dosages biologiques [28]. Rarement s'observe une absence totale de pulsatilité qui témoigne d'une atteinte sévère (figure 4). Plus souvent, il s'agit d'une diminution de la fréquence des « pulses » et/ou de l'amplitude. Parfois encore la fréquence est lente pendant la journée avec accélération nocturne, à l'inverse de ce qui est observé chez la femme normale en phase folliculaire. Compte tenu de cette variabilité, la preuve de l'origine hypothalamique de l'anovulation sera souvent apportée par l'absence de pathologie pituitaire directement décelable à l'imagerie, et surtout par le rétablissement d'une mécanique ovulatoire correcte après administration pulsatile de GnRH exogène (figure 4).

Les atteintes organiques de l'hypothalamus

Même si ces atteintes sont rares, les préoccupations dominent. Chez une patiente présentant une AH, même en l'absence de stigmates cliniques ou biologiques d'atteinte des autres fonctions anté- ou post-hypophysaires, un processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamo-hypophysaire doit être recherché. La radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique. Dans toutes ces étiologies, l'insuffisance gonadotrope peut être associée à une hyperprolactinémie dite de déconnection et ou une insuffisance antéhypophysaire. Les tumeurs en cause sont essentiellement les macroadénomes hypophysaires et les craniopharyngiomes. L'IRM permet d'en faire le diagnostic et d'en évaluer l'extension, en particulier vers les voies optiques et les sinus caverneux, élément majeur de la discussion thérapeutique. Elle sera toujours complétée par un champ visuel à l'appareil de Goldmann ou en périmétrie automatisée ainsi par une mesure de l'acuité visuelle dont l'atteinte conditionne l'urgence du traitement. Celui-ci doit être dans la mesure du possible chirurgical, suivi, si nécessaire, de radiothérapie. L'imagerie par résonnance magnétique avec injection de gadolinium permet aussi de faire le diagnostic des processus infiltratifs hypothalamiques souvent invisibles au scanner, tels la sarcoïdose et l'histiocytose.

Les hypogonadismes congénitaux se révèlent par un impubérisme. Dans certaines formes partielles, un développement pubertaire est possible, mais l'aménorrhée primaire est quasi constante. Il s'agit du syndrome de Kallmann (non lié au chromosome X chez la femme) qui associe à l'hypogonadisme une anosmie et qui résulte d'une anomalie de la migration des neurones à GnRH, de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie embryonaire [29]. A l'IRM les bulbes olfactifs sont absents ou hypoplasiques (figure 5). Contrairement au Kallmann lié à l'X [30], l'anomalie moléculaire chez la femme n'a pas encore été découverte. Aucun cas de mutation du gène codant pour la GnRH n'a été rapporté dans les déficits gonadotropes congénitaux sans anosmie dits « idiopatiques » [31]. Un certain nombre de ceux-ci résultent d'anomalies génétiques du récepteur de la GnRH [32-34].

Les atteintes fonctionnelles hypothalamiques

Ells sont de loin la cause la plus fréquente d'AH. Elles s'expliquent par les connections étroites entre le système nerveux central et l'hypothalamus, et se traduisent par une perturbation de l'activité pulsatile des neurones à GnRH. De nombreux travaux suggèrent que cette atteinte gonadotrope est liée à la sécrétion anormale de certains neuromédiateurs ayant sur la sécrétion de GnRH un rôle modulateur négatif [35]. Ainsi, les opiacés endogènes ont été mis en cause dans certaines AH régressant après administration d'antagonistes opiacés. Cependant, des données plus récentes semblent remettre en question l'implication de ce neuromédiateur [36]. La CRH a également été impliquée dans l'atteinte gonadotrope des anorexies mentales et des danseuses et sportives de haut niveau. Ce peptide possède un effet inhibiteur sur la sécrétion de GnRH (peut- être médié par la ß-endorphine), mais son rôle dans la physiopathologie de ces AH n'est pas formellement prouvé. Finalement, la physiopathologie de la grande majorité des AH reste débattue. Bien que souvent classées comme psychogènes, elles sont presque toujours en rapport avec un apport calorique insuffisant et associées a des perturbations des paramètres réflétant l'état nutrionnel [37]. Des pertes de poids importantes (< à 66% du poids idéal ou BMI < 16 kg/m²) sont associées à un déficit gonadotrope profond. La pulsatilité de LH est souvent de type prépubertaire. Ces patientes ont à l'échographie de petits ovaires avec quelques follicules antraux.

Un tableau similaire mais plus fréquent est observé chez des femmes jeunes apparement normales (avec un BMI proche de 20 kg/m2) mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants par rapport à leur dépense énergétique [37, 38]. Ces patientes ont une diminution signicative de leur masse grasse qui s'accompagne logiquement d'une baisse de la leptine circulante. Cette baisse pourrait participer à la genèse du déficit gonadotrope fonctionnel. En effet dans l'espèce humaine les anomalies du gène de la leptine ou de son récepteur sont responsables, outre d'une obésité morbide, d'un déficit gonadotrope congénital. De plus, l'administration de leptine recombinante à un patient ayant une mutation de cette hormone semble rétablir une sécrétion normale des gonadotrophines [39]. Cependant, la preuve de l'implication de la leptine dans la physiopathologie des aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles ne sera apportée que si un rétablissement de la mécanique ovulatoire est obtenu chez ces patientes par l'administration de cette hormone.

En l'absence de désir de grossesse, le traitement du déficit en progestérone par progestatifs seuls ou plus souvent un traitement combiné estroprogestatif seront indiqués. On connaît bien maintenant chez les femmes jeunes les conséquences à long terme sur la minéralisation osseuse de la carence estrogénique. Le risque ostéoporétique, sans parler des conséquences sur la trophicité vaginale et sur la libido, justifient donc toujours le rétablissement de cycles articifiels. En l'absence de pathologie tumorale, si une grossesse est souhaitée, celle-ci est facilement obtenue par l'administration pulsatile sous-cutanée toutes les 90 minutes de GnRH, au moyen d'une pompe portable permettant d'obtenir des mono-ovulations suivies de grossesse (figure 6). La surveillance de ces inductions de l'ovulation par l'administration pulsatile de GnRH est d'une grande simplicité [9, 40].

Les aménorrhées liées à d'autres endocrinopathies

Les troubles des règles sont rares au cours des hypothyroïdies. En l'absence d'une atteinte gonadotrope ou ovarienne associée, ils régressent avec le traitement de la dysthyroïdie. L'hypercorticisme, indépendamment de son étiologie, est une cause beaucoup plus importante d'aménorrhée. Celle-ci résulte à la fois du déficit gonadotrope et de l'atteinte de la stéroïdogénèse. Dans les corticothérapies au long cours, l'atteinte osseuse liée à l'excès de glucocorticoïdes est aggravée par la carence estrogénique. En l'absence de contre-indication liée à la maladie causale, un traitement substitutif estroprogestatif doit donc être instauré.

Les hyperprolactinémies

Elles sont responsables de 20 % des anovulations. Elles peuvent entraîner soit des irrrégularités menstruelles, soit une aménorrhée qui traduit alors simplement une atteinte gonadotrope plus profonde. Bien que les causes d'hyperprolactinémies se situent fréquemment à l'étage hypophysaire, l'effet antigonadotrope de la prolactine s'exerce de façon prédominante sinon exclusive au niveau hypothalamique. Il a été clairement démontré que l'hyperprolactinémie diminue la fréquence des pulses de LH par atteinte hypothalamique. La preuve en est apportée par l'administration pulsatile de GnRH exogène capable de rétablir une pulsatilité de LH et une fonction ovarienne normales alors même que l'hyperprolactinémie persiste [41].

Le mécanisme du retentissement hypothalamique au cours des hyperprolactinémies reste cependant controversé. Une augmentation du tonus dopaminergique possédant un effet inhibiteur sur l'activité des neurones à GnRH a été suggérée. De même, on a invoqué une augmentation de la production des opioïdes endogènes, responsables d'une diminution de la fréquence pulsatile des neurones à GnRH. Il n'existe jusqu'à présent aucune preuve de ces mécanismes. Des récepteurs de la prolactine ont été mis en évidence dans des lignées de neurones à GnRH [41]. Dans ce modèle, l'adjonction de prolactine se traduit par une diminution de la libération de GnRH, ce qui témoigne d'un effet direct de la prolactine via son récepteur sur la sécrétion de GnRH par l'oscillateur arqué.

La sécrétion de prolactine par les cellules lactotropes hypophysaires est normalement inhibée par la dopamine synthétisée par certains neurones hypothalamiques et transportée au niveau de leurs récepteurs hypophysaires par le système porte hypothalamo hypophysaire. Tout processus qui interfère avec la synthèse de la dopamine, son transport vers l'hypophyse ou son action sur les récepteurs dopaminergiques est suceptible d'entraîner une hyperprolactinémie [41]. Ainsi, certains médicaments comme l'alpha méthyl-dopa entraînent une déplétion en dopamine alors que les neuroleptiques, phénotiazines ou butyrophénones empêchent son effet au niveau de ses récepteurs. L'hyperprolactinémie est la règle lors de tout traitement par les agents antidopaminergiques (tableau 1).

Les hyperprolactinémies par atteinte hypothalamique ou déconnection hypothalamohypophysaire relèvent essentiellement de processus tumoraux sellaires ou suprasellaires volumineux (macroadénomes hypophysaires, craniopharyngiomes, gliome du chiasma, dysgerminome, méningiome), de maladies infiltratives (sarcoïdose, histiocytose) ou d'atteintes hypothalamiques consécutives à une radiothérapie.

Les adénomes à prolactine représentent 80 % des adénomes hypophysaires et constituent une cause très fréquente d'hyperprolactinémie (figure 6). Toute hyperprolactinémie impose systématiquement avant la mise en route éventuelle d'un traitement hypoprolactinémiant une imagerie de la selle turcique (de préférence par IRM) à la recherche d'un prolactinome ou d'une autre tumeur sellaire ou suprasellaire. La prise d'un médicament hyperprolactinémiant ne doit pas empêcher la recherche d'un microadénome sous jacent, et si le médicament ne peut être interrompu afin d'évaluer le retour à la normale de la prolactine (neuroleptiques dans les indications psychiatriques par exemple), une imagerie doit alors être pratiquée. Enfin, bien que la prévalence des adénomes mixtes à PRL et à hormone de croissance (growth hormone, GH) soit faible, il est de bonne règle d'évaluer l'axe somatotrope devant toute hyperprolactinémie. On ne méconnaîtra pas ainsi, même en l'absence de signes cliniques francs d'acromégalie, une hypersécrétion de GH pouvant coexister et qui dominera alors les préoccupations.

Le traitement des hyperprolactinémies constitue l'un des progrès majeur de ces 20 dernières années. Toute hyperprolactinémie doit être corrigée, même en l'absence de désir de grossesse. Lorsque l'atteinte gonadotrope est sévère, le déficit estrogénique peut entraîner une dyspareunie et retentir à moyen terme sur le capital osseux. La normalisation de la PRL est la seule façon de rétablir une mécanique ovulatoire et de corriger l'insuffisance lutéale. L'hyperprolactinémie est enfin responsable indépendamment du déficit en stéroïdes sexuels d'une diminution de la libido. Le traitement des prolactinomes fait appel soit à la chirurgie par voie transphénoïdale, soit aux agonistes dopaminergiques (bromocriptine, quinagolide, cabergoline). Les hyperprolactinémies par déconnection hypothalamohypophysaire d'origine tumorale doivent être traitées chirurgicalement. Les autres hyperprolactinémies bénéficient généralement d'un agoniste dopaminergique.

Les déficits gonadotropes d'origine hypophysaire

Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques. Au plan étiologique, le syndrome de Sheehan résulte classiquement d'une nécrose hypophysaire du post-partum à la suite d'un accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau clinique bien connu associe une aménorrhée (absence de retour de couches) et une absence de montée laiteuse. Les déficits gonadotrope et lactotrope en sont la cause chez ces malades qui présentent en réalité une insuffisance antéhypophysaire globale. En fait, une grande partie des aménorrhées du post-partum est plutôt due à une atteinte autoimmune de l'hypophyse [42]. Ces hypophysites peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il manque la notion étiologique d'accouchement hémorragique. L'IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d'allure pseudotumorale, ou inversement une selle turcique vide (figure 7). De même, l'existence d'une insuffisance antéhypophysaire dissociée est en faveur de ce diagnostic. La recherche d'anticorps antihypophyse est de technique peu fiable et peu sensible. Le seul examen permettant d'affirmer le diagnostic d'hypophysite serait l'étude anatomopathologique par biopsie difficilement réalisable en pratique.

En 1993, un cas d'aménorrhée primaire lié à un déficit en FSH mais avec sécrétion normale de LH a été rapporté. Des ovulations chez cette patiente ont été induites par l'utilisation de FSH exogène, ce qui a permis d'obtenir une grossesse. Le séquençage du gène de la sous-unité ß de FSH a mis en évidence une délétion de deux nucléotides induisant un déplacement du cadre de lecture, l'apparition d'un codon stop et d'une protéine tronquée incapable de se lier à la sous-unité alpha [14]. Plus récemment, un nouveau cas d'aménorrhée primaire par mutation du gène de la sous-unité ß de FSH a été décrit chez une patiente double hétérozygote composite. Chacune des mutations empêchait la liaison du dimère alpha-ß à l'origine du déficit isolé en FSH (avec élévation secondaire de LH), alors que les parents et la fratrie, hétérozygoytes pour une seule des mutations, n'avaient aucune anomalie clinique ou biologique [15].

Des mutations de LH ont par ailleurs été observées. Elles réalisent un tableau de LH « invisible » en IRMA mais détectable en RIA. Ces LH mutées sont biologiquement actives et dépourvues de conséquence pathologique, contrairement à ce qui a été décrit chez l'homme [13]. Il s'agit donc d'un simple polymorphisme [43]. Il n'est cependant pas exclu que l'on puisse observer des formes familiales de déficit isolé en LH chez des femmes présentant une aménorrhée primaire. Elles pourraient être en rapport avec une anomalie du gène de la ßLH ou de celui du facteur de transcription NGFI-A qui régule l'expression du gène de la ßLH [17].

Dans tous ces déficits gonadotropes d'origine hypophysaire, l'administration pulsatile de GnRH exogène sera inefficace. S'il y a désir de grossesse, une ovulation ne pourra être obtenue qu'après administration de gonadotrophines.

Les aménorrhées par anovulation chronique (AC)

Les anovulations se caractérisent par l'absence de pic cyclique de LH et de sécrétion de progestérone. La sécrétion d'estradiol peut-être absente ou persister : elle est alors acyclique.

La clinique est dominée par les anomalies du cycle menstruel. Celles-ci découlent directement de l'absence de transformation cyclique de l'endomètre hyperplasique en endomètre sécrétoire apte à la nidation. Les troubles des règles sont représentés par une aménorrhée, parfois par des irrégularités menstruelles ou des ménométrorragies. Ces troubles peuvent alterner chez une même patiente.

Les anovulations chroniques sans carence estrogénique avec signes d'hyperandrogénie

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

Par sa fréquence, il constitue une cause majeure d'anovulation. De nombreux travaux indiquent que les SOPK résultent davantage d'anomalies primitivement ovariennes que d'un dysfonctionnement de la commande hypothalamohypophysaire [44]. Chez certaines patientes, l'hyperinsulinisme secondaire à une insulinorésistance pourrait jouer un rôle pathogène mais ce mécanisme est loin d'être établi chez la majorité des malades [45]. La fréquence des formes familiales de SOPK suggère l'existence d'une prédisposition génétique à cette maladie. Les études de liaison génétique réalisées jusqu'à présent sont pourtant contradictoires probablement du fait qu'il s'agit d'une affection hétérogène d'origine multigénique [46].

Au plan clinique, l'histoire est caractéristique si elle associe, après la puberté des irrégularités menstruelles suivies d'aménorrhée avec acné et hirsutisme, surpoids et parfois acanthosis nigricans. L'échographie (réalisée par un échographiste entraîné et, au mieux, par voie vaginale) montre 2 gros ovaires avec de nombreux petits kystes et surtout une hypertrophie du « stroma » (figure 8). Biologiquement, le taux de LH est élevé et très stimulable par la GnRH. La FSH (immunoréactive et bioactive) est normale.

L'hyperandrogénie, présente chez la moitié des patientes, se traduit par une élévation de la 4-androstènedione plasmatique avec, par conversion périphérique, élévation parallèle de la testostérone : la diminution de la concentration de protéine de liaison des stéroïdes sexuels, SHBG, est presque toujours le fait du surpoids. La concentration plasmatique d'E2 est normale pour une phase folliculaire précoce mais ne varie pas au cours du cycle. L'imprégnation estrogénique est néanmoins suffisante, ce qui explique qu'un saignement soit constamment obtenu après administration de progestatifs (test aux progestatifs positif). Le rapport estrone (E1) sur E2, souvent supérieur à 1, a fait évoquer dans le passé l'existence d'un déficit de l'activité 17-cétoréductase ovarienne. En fait, ce rapport E1/E2 résulte de la sécrétion prédominante d'androstènedione par l'ovaire, secondaire à l'hyperplasie des cellules thécales.

Les formes dissociées d'OPK sont très fréquentes et peuvent se limiter à une anovulation chronique sans hyperandrogénie clinique ou biologique évidente, avec ou sans élévation excessive de LH lors du test à la GnRH. Dans ces cas, le diagnostic, plus difficile, repose surtout sur l'aspect des ovaires en échographie [44]. En effet, en dehors des OPK, toute atteinte partielle de l'axe gonadotrope laissent persister une sécrétion acyclique d'E2 peut être responsable d'un tableau très voisin : anovulation chronique sans hyperandrogénie, et élévation des gonadotrophines après administration de GnRH. Dans ces cas, la petite taille des ovaires à l'échographie oriente le diagnostic vers l'origine gonadotrope de l'anovulation. Le diagnostic peut aussi être aidé dans ces cas difficiles par l'administration pulsatile de GnRH : dans le cas des formes dissociées d'OPK, on observe sous pompe à GnRH une augmentation excessive de la taille des ovaires avec un développement multifolliculaire mais sans ovulation ; à l'inverse, en cas d'atteinte hypothalamique le developpement sera monofolliculaire et suivi d'une ovulation.

Enfin, insistons sur l'absolue nécessité, avant de porter un diagnostic définitif d'OPK, d'avoir éliminé une sécrétion pathologique ovarienne ou surrénalienne d'estradiol, d'androgènes ou de cortisol.

Les aménorrhées par hyperandrogénie organique ovarienne ou surrénalienne

Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d'une aménorrhée. Lorsque l'origine est tumorale, il existe des signes de virilisation importants, souvent d'apparition récente. Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse 1,5 ng/ml, il faut rechercher une hyperthécose, une tumeur de l'ovaire ou de la surrénale [47-49]. En l'absence d'imagerie montrant clairement une tumeur ovarienne, le diagnostic différentiel entre arrhénoblastome et hyperthécose nécessite la réalisation d'un cathétérisme simultané des 2 veines ovariennes et d'une veine périphérique.

L'hyperandrogénie surrénalienne peut être consécutive à une sécrétion directe de testostérone par la tumeur ou au métabolisme périphérique de ses précurseurs 4 androstènedione ou DHEA(S) sécrétés en excès. Une fois évoqué, le diagnostic sera facilement confirmé par un scanner des surrénales. Finalement, un déficit enzymatique surrénalien en 21, en 11-hydroxylases ou en 3ß hydroxystéroïde déshydrogénase doit être éliminé [50]. Dans les formes classiques de déficit en
21 hydroxylase, l'aménorrhée peut être secondaire à une atrophie endométriale, voire même un déficit gonadotrope induit par la sécrétion surrénalienne permanente de progestérone. Les formes à révélation tardive n'intéressent que les déficits en 21 hydroxylase. Ce diagnostic ne sera envisagé que si le taux basal de 17 hydroxy progestérone est supérieur à 2 ng/ml en phase folliculaire précoce. Si nécessaire, il sera confirmé par une élévation supérieure à 20 ng/ml après stimulation par l'ACTH.

Les insuffisances ovariennes primitives

Par atteinte du capital folliculaire

Elles regroupent différentes affections ovariennes ayant comme dénominateur commun une atteinte de la folliculogenèse. La signature biologique constante en est l'élévation de FSH. Mais il, faut savoir que celle-ci ne témoigne pas constamment d'une atteinte ovarienne irreversible. En effet, des patientes présentant après chimiothérapie des gonatrophines élevées peuvent ultérieurement présenter des cycles ovulatoires, voire des grossesses [51]. Si l'épuisement du capital folliculaire survient avant la puberté, la présentation clinique sera celle d'un impubérisme avec une aménorrhée primaire. Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu après la puberté, on observera une aménorrhée primaire ou secondaire avec bouffées de chaleur et dyspareunie, et le test aux progestatifs sera négatif. Dans tous les cas, les dosages hormonaux mettent en évidence une élévation des concentrations des gonadotrophines avec taux plasmatiques d'estradiol et d'inhibine B bas. La coelioscopie peut visualiser des ovaires d'aspect normal ou montrer des gonades réduites à l'état de bandelettes. Dans le premier cas, la biopsie ovarienne doit être profonde pour pouvoir évaluer le capital folliculaire, élément majeur du pronostic. Elle peut montrer l'absence de follicules, de rares follicules primordiaux ou de nombreux follicules antraux. Au plan thérapeutique, il faut toujours corriger le déficit estroprogestatif. En présence d'un capital folliculaire non nul, de fortes doses de gonadotrophines exogènes ne permettent qu'exceptionnellement d'obtenir des ovulations. Les insuffisances ovariennes primitives constituent l'indication de choix des dons d'ovocytes fécondés in vitro avec le sperme du conjoint et implanté après préparation hormonale de l'utérus [52,53].

Les agénésies et dysgénésies gonadiques

Le syndrome de Turner 45,XO en est l'expression classique. Chez ces patientes, les ovocytes sont présents mais disparaissent quasi complètement avant la naissance ou la puberté, ce qui explique l'impubérisme. Parfois, l'existence d'un capital folliculaire résiduel permettra un certain developpement pubertaire [54]. La fréquence du Turner est comprise entre 1/1 500 et 1/2 500 naissances féminines. Dans plus de la moitié des cas il s'agit de mosaïques 45,X/46,XX. La présence d'un fragment de chromosome Y visualisé au caryotype ou par Southern Blot devra faire rechercher un gonadoblastome. Le diagnostic de syndrome de Turner sera suspecté devant l'existence quasi constante d'une petite taille, résultant de la délétion du gène Shox, associée à un syndrome malformatif d'importance variable [54, 55]. Il sera rapidement confirmé par une étude par Southern Blot du chromosome X (diagnostic moléculaire du sexe, figure 9) [27] et complété par la réalisation d'un caryotype.

Les dysgénésies gonadiques pures se distinguent du Turner par l'existence d'une taille normale voire supérieure à la normale et l'absence de syndrome malformatif. Lorsque le caryotype est 46,XX des délétions importantes du bras long du chromosome X, visibles en microscopie, ont été mises en évidence. Dans ces cas, il s'agissait d'insuffisance ovarienne primitive sans stigmate turnérien, révelée par une aménorrhée primaire ou secondaire. Sont à rapprocher de ce cas les délétions interstitielles du bras long du chromosome X, observées dans des formes familiales d'insuffisance ovarienne primitive à révélation postpubertaire [56]. Le ou les gènes présents dans le bras long du chromosome X (entre les régions Xq13 et Xq26) dont l'existence en deux exemplaires est nécessaire au maintien du capital folliculaire n'ont pas été formellement identifiés. Un candidat situé en Xq21 pourrait être le gène DIA (drosophile melanogaster diaphanous gene) [57].

En présence d'un caryotype 46,XY, on peut observer des signes de virilisation avec ou sans ambiguité sexuelle et une régression partielle des reliquats mullériens. Les gonades doivent être retirées à titre préventif pour éviter l'apparition d'une tumeur maligne. Certaines dysgénésies gonadiques pures chez des sujets à caryotype 46,XY ont un phénotype féminin parfaitement normal (syndrome de Swyer). Elles se révélent par un impubérisme isolé et par une taille normale. Les études moléculaires montrent chez un nombre important de patients des délétions ou des mutations ponctuelles du gène de la détermination testiculaire SRY [58]. Chez les malades porteurs d'un SRY normal la (ou les) anomalie (s) moléculaire(s) n'a (ont) pas encore été découverte (s). Elles impliquent probablement des gènes cibles du facteur nucléaire SRY ou d'autres protéines impliquées dans la différenciation testiculaire. Un cas particulier de dysgénésie gonadique par mutation du facteur stéroïdogène 1 (SF-1) vient d'être décrit [59]. Ce récepteur nucléaire orphelin participe à l'embryogenèse des surrénales et des gonades. La mutation décrite entraînait une hypoplasie congénitale des surrénales à révélation néonatale et une inversion du sexe (phénotype féminin avec caryotype XY). La présence d'utérus en rapport avec l'absence de sécrétion d'hormone antimullérienne pendant la vie fœtale permettait l'obtention d'hémorragies de privation sous estroprogestatifs. L'élévation de FSH indiquait une intégrité gonadotrope qui contrastait avec le déficit gonadotrope observé dans le modèle murin d'invalidation de sf-1.

Les atteintes ovariennes d'origine autoimmune [60, 61]

Dans de rares cas, ces patientes présentent des immunoglobulines circulantes dirigées contre le récepteur de FSH. Il en résulte l'absence de prolifération des cellules de la granulosa pouvant être responsable de tableaux de « résistance acquise aux gonadotrophines » [62]. En fait, le plus souvent, l'atteinte ovarienne semble résulter d'une destruction autoimmune (ovarite autoimmune lymphoplasmocytaire) qui aboutit à une fibrose ovarienne. Les insuffisances ovariennes d'origine autoimmune peuvent être apparemment isolées. Dans 10 à 20 % des cas elles font partie d'une polyendocrinopathie autoimmune de type 1 (parfois secondaire à des anomalies du gène APECED [63]), de type 2 ou peuvent participer au tableau d'autres maladies autoimmunes. Parmi les atteintes endocrines les plus fréquemment associées, il faut citer l'insuffisance surrénale et les hypothyroïdies type maladie de Hashimoto. Plus rarement, on trouvera une hypoparathyroïdie, une moniliase, un diabète autoimmun, une maladie de Basedow ou une hypophysite. Ces atteintes peuvent survenir avant, pendant ou après l'atteinte ovarienne. Un bilan pluriendocrinien doit donc faire partie du suivi régulier de ces patientes.

Les insuffisances ovariennes primitives d'origine iatrogène

Elles sont la conséquence de certaines chimiothérapies (essentiellement les agents alkylants) et de la radiothérapie abdominopelvienne [64]. En raison de l'amélioration constante du pronostic des affections malignes, le devenir de la fertilité de ces patientes est devenu un problème pratique fréquent.

Les insuffisances ovariennes primitives par déficit de la stéroïdogénèse et atteinte de la réceptivité ovarienne aux gonadotrophines

Mutations des enzymes de la stéroïdogenèse

Les insuffisances ovariennes primitives associées à des déficits enzymatiques de la stéroïdogenèse constituent des affections rares. Elles se révèlent par une absence de production d'estradiol avec impubérisme si le déficit est complet, ou par une aménorrhée primaire associée à un développement pubertaire plus ou moins complet lorsqu'il persiste une certaine activité enzymatique. Le déficit en 17 alpha-hydroxylase associe une hypertension artérielle avec hypokaliémie par hypersécrétion de DOC. Elle résulte de la mutation du gène CYP17 codant pour cette enzyme [65]. La mutation de ce même gène peut entraîner plus rarement un tableau de déficit en 17-20 lyase responsable de l'absence de production d'androgènes au niveau de la surrénale et des ovaires avec déficit en estrogènes. Dans tous les cas, le diagnostic de mutation du CYP 17 sera fortement suspecté devant l'effondrement de la DHEA, du SDHEA et de l'androstènedione.

Le déficit complet en aromatase par mutation du gène CYP 19 est responsable pendant la grossesse d'une virilisation maternelle et d'un pseudohermaphrodisme féminin (virilisation d'un fœtus à caryotype XX). A la puberté, la virilisation s'accentue mais il n'y a pas de développement mammaire ni poussée de croissance pubertaire et bien entendu pas de règles. La taille est supérieure à la normale en raison de la non soudure des cartilages de conjugaison. Par ailleurs, il existe des gros ovaires kystiques et une élévation des gonadotrophines plasmatiques. L'androstènedione et la testostérone sont augmentées alors que l'estradiol et l'estrone sont effondrés [66].

L'hyperplasie lipoïdique des surrénales est une cause néonatale d'insuffisance surrénale spontanément mortelle. Elle s'explique par une absence de conversion du cholestérol en prégnènolone première étape de la biosynthèse de tous les stéroïdes surrénaliens et gonadiques. Le gène codant pour le cytochrome P450scc n'est pas en cause. Cette maladie résulte de mutations de la protéine StAR, responsable du transfert du cholestérol dans la mithochondrie (22). Si un traitement précoce par les gluco et les minéralocorticoïdes permet la survie, la puberté chez la fille débute souvent normalement mais la stéroïdogénèse ovarienne est insuffisante pour permettre un saignement menstruel régulier [67].

Mutations inactivatrices des récepteurs des gonadotrophines :
anovulations par blocage du développement folliculaire

Les mutations inactivatrices des récepteurs de FSH ou de LH sont responsables d'insuffisances ovariennes transmissibles génétiquement (figure 10). Une mutation du gène du récepteur de la FSH a été trouvée chez des familles finlandaises atteintes d'insuffisance ovariennne primitive à caryotype 46,XX. La particularité de ces observations était l'existence à la biopsie ovarienne de follicules bloqués au stade primordial ce qui indiquait une certaine dépendance à la FSH de la croissance folliculaire basale [68, 69]. Plus récemment, une mutation moins sévère du récepteur de la FSH à été mise en évidence en France. La patiente atteinte d'une insuffisance ovarienne révélée par une aménorrhée secondaire avait curieusement des ovaires de taille normale à l'échographie avec des follicules de 5 mm et une sécrétion non nulle d'estradiol. L'altération partielle du fonctionnement du récepteur a permis dans ce cas une croissance folliculaire jusqu'au stade antral mais était incompatible avec la sélection et la maturation d'un follicule préovulatoire [70, 71].

Des mutations du récepteur de la LH peuvent être responsables d'aménorrhée primaire aussi bien chez des sujets de génotype masculin que féminin. Dans le premier cas il existe un phénotype féminin plus ou moins complet. Les dérivés mullériens sont absents car la gonade mâle présente certes une atrophie leydigienne, mais aussi un développement sertolien normal permettant la sécrétion d'AMH. Au plan biologique, la concentration de LH plasmatique est élevée, celle de FSH est normale. L'effondrement de la testostérone permet de distinguer ces malades de ceux avec une résistance complète aux androgènes [72, 73]. Chez les femmes à caryotype 46,XX, des cas de mutations du récepteur de la LH ont aussi été décrits [74, 75]. Un développement pubertaire était apparu mais il existait une aménorrhée primaire. La concentration d'estradiol plasmatique était celle d'une phase folliculaire précoce. Curieusement, la concentration d'androstènedione plasmatique n'était pas basse. L'échographie montrait des ovaires kystiques de taille inégale. L'anovulation chez ces patientes confirme le rôle important de LH sur la fin de la maturation folliculaire préovulatoire et le déclenchement de l'ovulation.

Aménorrhées par anomalie utérine

Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant être responsables d'une aménorrhée primaire ne sont pas exceptionnelles (figure 11). Les signes d'accompagnement seront fonction du siège et du degré de la malformation. Une imperforation hyménéale ou une malformation vaginale seront suspectées chez une jeune fille ayant un développement pubertaire normal et des douleurs pelviennes cycliques. Elle sera confirmée par l'examen gynécologique. Une agénésie utérine sera évoquée devant un tableau similaire sans douleurs. Le principal problème diagnostique en l'absence d'ambiguité sexuelle est de faire la différence entre une agénésie mullérienne isolée et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes (tableau 2). Les aménorrhées secondaires d'origine utérine sont la conséquence de synéchies utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l'utérus (curetages répétés, IVG, chirurgie pour myomes ou césarienne). Plus rarement, il s'agit d'une tuberculose utérine.

CONCLUSION

Ainsi les aménorrhées très fréquentes obligent à passer en revue les grands chapitres de l'endocrinologie de la reproduction. Leur diagnostic étiologique peut paraître complexe car la liste de leur causes est longue. Au plan pratique, seul un nombre restreint d'entre elles sont très fréquentes, donc à ne pas méconnaître avant de débuter tout traitement estroprogestatif.

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