Le dépistage de l’hypothyroïdie congénitale 20 ans après

ARTICLE

Avant la fin des années 70, date de la généralisation du dépistage de l'hypothyroïdie congénitale, celle-ci était la plus fréquente des maladies endocriniennes pédiatriques. Aujourd'hui, on a du mal à se remémorer son aspect clinique. Son redoutable pronostic psychosocial, lorsqu'elle était reconnue tardivement, en faisait un lourd fardeau pour les familles et pour la société. Ceci était d'autant plus difficilement supportable car vraisemblablement évitable, comme le montraient déjà les résultats à long terme des enfants diagnostiqués et traités avant trois mois [1]. Toutefois, il a été montré par des études postérieures que 40 % seulement des enfants atteints étaient reconnus avant cet âge. Parmi ceux-ci, seulement 78 % avaient un quotient intellectuel supérieur à 85 [2]. Des séquelles neurologiques venaient s'y ajouter [3]. Il fallait donc repérer les hypothyroïdies juste après la naissance et les reconnaître toutes.

Mise en place du dépistage

Il fallait donc émettre l'hypothèse que la maladie avait un début prénatal et qu'elle était marquée par un taux de thyroxine (T4) suffisamment abaissé pour reconnaître l'affection juste après la naissance. C'est donc sur la mise au point d'un dosage de T4 sur papier buvard qu'ont porté les efforts des équipes nord-américaines. En 1973, les premiers résultats du groupe canadien furent publiés [4]. Les premiers résultats en France furent publiés en 1977 et le dépistage se généralisa rapidement [5]. Vingt ans après, il paraît opportun de faire le point sur les résultats obtenus, de discuter les problèmes encore débattus et d'envisager les ouvertures sur l'étiologie de l'hypothyroïdie que les approches actuelles permettent d'envisager.

Méthodologie du dépistage

Trouver un marqueur spécifique et économique a pris du temps. D'ailleurs, il n'y a pas encore de consensus, puisque deux systèmes différents coexistent dans le monde. La thyroxinémie, premier marqueur préconisé, apporte le signe biologique direct de l'affection. Elle permet donc de dépister non seulement toutes les hypothyroïdies périphériques, mais également les causes centrales, voire les déficits en protéines porteuses. Néanmoins, le taux important des faux positifs (enfants ayant un taux de T4 abaissé lors du dépistage mais ayant des valeurs normales au contrôle), était de l'ordre de 3 %. Dans quelques rares cas, cette méthode permettait la mise en évidence de valeurs de thyroxinémie trop élevées, témoins d'un syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes. Malgré cet avantage mineur, on a été obligé de limiter les trop nombreux contrôles ultérieurs en effectuant une sélection parmi les valeurs basses de thyroxinémie. Ainsi les 10 % des valeurs de thyroxinémie les plus basses subissent un contrôle par un dosage de TSH (back-up TSH) dans de nombreux Etats des USA. Une technique similaire est utilisée aux Pays-Bas où le contrôle par TSH s'applique aux 20 % des valeurs de T4 les plus basses, tandis que les 5 % les plus basses ont une évaluation de la protéine porteuse. Ainsi, 99 % des hypothyroïdies de toute origine seraient dépistées.

L'autre option était d'utiliser un marqueur indirect de l'hypothyroïdie périphérique, la TSH, en considérant comme négligeables les formes hypothalamo-hypophysaires dont la fréquence est estimée de 1/30 000 à 1/50 000. Les perturbations de la TSH sont beaucoup plus évidentes que celles de la T4 en cas de pathologie. La TSH permet aussi la mise en évidence d'hypothyroïdies compensées (TSH élevée et T4 normale) dans le cas de grosses ectopies ou de troubles de l'hormonogénèse, susceptibles de se décompenser ultérieurement. Ces formes échappent au seul dépistage par T4. Les centres du Québec qui avaient proposé initialement la thyroxinémie, ont opté depuis pour le dosage de la TSH. Les formes centrales par mutation des sous-unités ß de la TSH sont de connaissance récente. Elles correspondent à des hypothyroïdies sévères qui ne sont pas dépistables par le dosage de la TSH. Leur fréquence est estimée entre 1/20 000 et 1/50 000. Doit-on proposer, pour les reconnaître, un dosage de T4 libre devant les valeurs indosables de TSH ?

La pratique du dépistage doit également tenir compte d'une valeur optimale pour le seuil de rappel de la TSH (qui peut varier selon la méthode utilisée) : 15 µUi/ml pour la méthode immunofluorimétrique et 20 µUi/ml pour la méthode radioimmunologique sont proposés couramment, alors que l'Association française pour le dépistage propose 25 µUi/ml pour les deux méthodes. En même temps que le premier taux est vérifié sur le même échantillon, un contrôle clinique est demandé si la valeur de la TSH est supérieure ou égale à 40 µUi/ml. Un contrôle papier est demandé pour les valeurs intermédiaires .

Résultats

Depuis les débuts du dépistage, la fréquence de l'hypothyroïdie représente de 1/3 500 à 1/4 000 naissances dans la plupart des pays et dans la majorité des groupes ethniques. Cette fréquence dépend de la valeur choisie comme seuil de rappel. Ainsi au Japon, la baisse du seuil de rappel (de 50 à 15 µUI/ml de sang) a fait passer la fréquence de 1/6 000 au début des années 80 à 1/3 500 à la fin de celles ci [6]. Les populations d'origine africaine, en l'absence de dépistage sur le continent lui-même, ont une fréquence de l'affection bien plus faible. Cette fréquence est différente selon les enquêtes et varie vraisemblablement en fonction du degré d'exogamie de chaque population [6]. La fréquence des différentes étiologies est comparable dans les différents pays : 80 à 85 % de malformations (athyréose et ectopie) et 15 à 20 % de troubles de l'hormonogènese dont la fréquence est plus marquée dans les zones d'endogamie. Les malformations thyroïdiennes ont une nette prédominance féminine (7 à 8 pour 2 à 3 garçons).

La fréquence des faux positifs est 0,03 % avec le dépistage par la TSH. La fréquence des faux négatifs est connue des seuls pays ayant une organisation centrale comme la France, où leur fréquence est de 5 à 7 cas/an, dont la moitié est liée à une erreur humaine.

Le dépistage de l'hypothyroïdie s'est avéré être une arme efficace dans la lutte contre la carence iodée, la concentration moyenne de TSH lors du dépistage est le reflet direct de l'état nutritionnel en iode des mères et donc de la population en général. Dans les zones de carence iodée, l'évolution décroissante de la concentration moyenne de la TSH chez les nouveaux-nés (et par là même, chez leurs mères) témoigne de la réussite des efforts de supplémentation iodée [7]. Cette évolution est d'ailleurs parallèle à celle de la diminution des goitres dans cette même population.

Le traitement

Un traitement précoce était le corollaire du dépistage. Cependant, l'étude des dossiers de nos premiers patients dépistés montre qu'ils n'étaient traités qu'après investigation complète. La date moyenne de mise en route du traitement dans notre expérience était alors de 38 jours. Avec l'amélioration des circuits (libre réponse postale), le passage du jour du prélèvement du 5ème au 3ème jour, la meilleure connaissance de l'affection, les patients sont pris en charge en moyenne à
10 jours. Ceci aura sûrement des effets favorables sur leur devenir à long terme. La date de début de traitement n'est pas le seul facteur important. La dose initiale de thyroxine est devenue une préoccupation 10 ans après le début du dépistage, devant les premiers résultats obtenus. La recommandation initiale (au moins pour la forme en solution spécifique à la France) était de 5 µg/kg/j. Cette dose était insuffisante pour normaliser rapidement et efficacement la TSH. L'augmentation de 50 % de cette dose, soit 7,5-8 µg/kg/jour, a permis une normalisation rapide de la TSH et a fait chuter le nombre des patients qui gardaient une hyperthyrotropinémie résiduelle avec une T4 normale (supposés avoir une anomalie du rétrocontrôle) [8]. Néanmoins, ces cas continuent d'exister en plus petit nombre. La même démarche a été proposée à l'étranger pour les comprimés de L-thyroxine en proposant de débuter les traitements avec 10 à 15 µg/kg/jour. Ceci pose à l'évidence le problème de l'équivalence de la biodisponibilité à cet âge des deux formes galéniques.

Le devenir intellectuel à long terme

Bien que la débilité liée à l'affection ait pratiquement disparu, il demeure une polémique sur la qualité du devenir des enfants atteints d'hypothyroïdie congénitale dépistée à la naissance. La majorité des auteurs s'accordent sur le développement psychomoteur des hypothyroïdies congénitales peu sévères, dont le pronostic est équivalent à celui des enfants normaux jusqu'à l'âge de 10 ans environ [9, 14]. Mais les avis divergent sur le devenir des hypothyroïdies congénitales sévères. Certains auteurs estiment que des lésions cérébrales irréversibles se sont déjà produites in utero et pourraient altérer le développement intellectuel de ces enfants (méta-analyse dans 14). Ceci n'est pas notre expérience chez nos patients âgés au minimum de 12 ans. Parmi la cohorte d'enfants faisant l'objet de la méta-analyse [15], 30 % seulement ont été suivis jusque l'âge de 10 ans. Chez ces patients qui font partie des premières hypothyroïdies congénitales dépistées à la naissance, l'âge moyen de début du traitement est soit non spécifié, soit supérieur à 3 semaines. De plus, la prise en charge de ces patients n'était pas rigoureusement codifiée (dose initiale de L-thyroxine, critères de thyroxinémie, etc.). En ce qui concerne notre étude, l'incorporation de patients plus jeunes laisse apparaître une grande variété de prise en charge du fait des améliorations successives.

La sévérité de l'hypothyroïdie congénitale peut être appréciée selon différents critères. Parmi ceux-ci, les plus utilisés sont le taux de T4 ou de T4 libre et le niveau de la maturation osseuse. Les hormones thyroïdiennes ont un effet bien connu et majeur sur la maturation osseuse pendant la période fœtale et néonatale. Ainsi, un retard important de maturation osseuse à la naissance incite à évoquer un début plus précoce de l'hypothyroïdie fœtale. L'indicateur de maturation osseuse utilisé dans les études est la mesure de la surface épiphysaire du genou [16]. L'étiologie de l'hypothyroïdie congénitale peut également être considérée comme un marqueur de sévérité. Il est évident qu'une athyréose, par l'absence complète de thyroxine postnatale qu'elle entraîne, est une forme plus sévère que l'ectopie thyroïdienne. La TSH initiale révèle par son taux la profondeur de la carence hormonale en thyroxine des cellules hypothalamiques générant le TRH, elle peut apparaître ainsi comme un marqueur de lésions cérébrales (Tableau).

Les facteurs pronostiques postnatals du développement psychomoteur, couramment utilisés dans les études, sont l'âge au début du traitement, la posologie de L-thyroxine (LT4) et l'adéquation du traitement [17, 18]. Ces critères sont dépendants de la qualité de la prise en charge à la naissance. Par ailleurs, le niveau socio-économique peut être considéré comme un facteur postnatal, puisqu'il constitue la principale composante de l'environnement dans lequel l'enfant va évoluer après la naissance. Nous avons pu suivre une cohorte d'enfants depuis le début et l'évaluer à différents âges. Les facteurs pronostiques du développement psychomoteur et intellectuel ont été évalués aux âges de 1, 2, 4, 7 puis enfin 12-15 ans. Les résultats, globalement normaux, avaient permis de montrer que le développement psychomoteur à 2 ans était lié aux facteurs prénatals (l'étiologie, le taux initial de thyroxine plasmatique et la maturation osseuse). Puis la valeur pronostique prépondérante des facteurs prénatals semblait décliner avec l'âge. En effet, le développement intellectuel à l'âge de 4 ans n'était plus lié à l'étiologie (revue in [19]). A 7 ans, il était lié à la seule maturation osseuse [18]. Inversement, l'effet des facteurs postnatals devenait significatif avec l'âge. Leur influence, non significative à 2 ans, était déterminante sur le développement intellectuel à 7 ans [19]. En effet, l'âge de début et la qualité du traitement étaient fortement liés aux scores de quotient intellectuel obtenus à 7 ans. Pour les résultats obtenus à 12-15 ans, l'influence des facteurs prénatals ne se manifeste plus, hormis le taux de TSH initial sur le quotien intellectuel de performance à 12 ans. Les facteurs postnatals (date de début de traitement, dose de thyroxine et surtout niveau socio-économique de la famille) apparaissent essentiels. Ceci suggère leur rôle prépondérant dans le pronostic du développement intellectuel à long terme de l'hypothyroïdie congénitale dépistée à la naissance
et soulignent la nécessité de fournir aux enfants une prise en charge optimale.

Pathogénie des dysgénésies thyroïdiennes et des troubles
de l'hormonogénèse

Bien que de rares cas familiaux [12] aient été rapportés, la majorité des cas de dysgénésie de la thyroïde (athyréose et ectopie thyroïdienne) reste sporadique. La pathogénie des dysgénésies thyroïdiennes reste encore largement méconnue. Récemment, des mutations du gène Pax8 codant pour un facteur de transcription spécifique de la thyroïde ont été rapportées dans deux cas sporadiques et un cas familial [20]. Ceci suggère l'implication de Pax8 dans la pathogénie des dysgénésies thyroïdiennes, mais pas dans toutes les formes sporadiques.

Parmi les autres gènes étudiés dans les dysgénésies thyroïdiennes, citons le gène codant pour le facteur de transcription TTF-1 (thyroid transcription factor-1) impliqué dans la régulation de gènes spécifiques de la thyroïde (thyroglobuline, thyroperoxydase et récepteur de la TSH) et dans le développement de la thyroïde. Initialement, aucune mutation du gène codant pour TTF-1 n'avait été retrouvée. Une observation récente combinant une dysgénésie thyroïdienne et une maladie pulmonaire a été l'occasion de décrire le premier cas de mutation de TTF-1 [21]. Une mutation du gène codant pour l'équivalent humain du facteur de transcription murin TTF-2 a été observée chez deux enfants avec athyréose, fente palatine et atrésie des choanes [22]. Enfin, trois cas d'hypoplasie de la thyroïde ont été décrits avec des mutations du gène codant pour le récepteur de la TSH [23-25].

Les troubles de l'hormonogénèse, moins fréquents que les dysgénésies de la thyroïde, sont la conséquence d'un déficit enzymatique. Leur transmission est autosomique récessive. Plusieurs anomalies, survenant à différentes étapes de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes entraînent une hypothyroïdie congénitale. La première étape est la captation cellulaire de l'iode. Elle s'effectue par l'intermédiaire d'un transporteur de l'iode (NIS) dont le gène a été cloné en 1995 [26] et dont les mutations sont responsables d'une hypothyroïdie congénitale [27, 28]. Cependant, sur les premières observations, on n'observe pas toujours une concordance entre le tableau clinique et la mutation dans une même fratrie, chez deux frères dépistés, une forme sévère à début néonatal. Les étapes suivantes sont, dans l'ordre, l'oxydation de l'iode, l'iodation de la tyrosine et le couplage des iodotyrosyls pour former de la thyroxine (T4) ou de la triiodothyronine (T3). La thyroglobuline et la thyroperoxydase sont les deux principales protéines impliquées dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Les anomalies de la thyroperoxydase, qui catalyse les réactions d'iodation et de couplage, sont la cause la plus fréquente de troubles de l'hormonogénèse. Plusieurs mutations du gène codant pour la thyroperoxydase [11, 29] ou la thyroglobuline [30] ont été rapportées. La mise en évidence d'un gène impliqué dans le syndrome de Pendred [31], indépendant des précédents, a complété le schéma du métabolisme cellulaire de l'iode. Ce gène code pour une protéine permettant le transport d'ions chlorure et iodure [32]. Toutes ces formes peuvent se révéler par un tableau de sévérité variable après le rappel lié à un dépistage positif et vraisemblablement, certaines peuvent échapper au dépistage pour se décompenser ultérieurement. La recherche plus extensive de mutations précisera mieux dans l'avenir les corrélations génotype / phénotype.

CONCLUSION

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