Néoplasie endocrinienne multiple de type 1

ARTICLE

La première description de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), a été faite par Erdheim en 1903, mais ce fut Wermer qui, en 1954, documenta de façon claire la maladie et en reconnut le caractère héréditaire [1]. La NEM1 est caractérisée par l'association, chez un même patient ou chez des sujets apparentés d'une même famille, d'une hyperparathyroïdie, d'un adénome hypophysaire et d'une tumeur endocrine pancréatique ou duodénale (Figure 1). D'autres atteintes, moins fréquentes, sont possibles : tumeurs neuro-endocrines (TNE) bronchiques, thymiques ou gastriques, tumeurs endocrines corticosurrénales, enfin lipomes sous-cutanés ou viscéraux [2-5]. D'autres types de lésions tumorales peuvent aussi être rencontrés : lésions tumorales thyroïdiennes ou encore proliférations non endocrines, telles des tumeurs gliales ou d'autres lésions cutanées [5-8].

Qu'il s'agisse de formes sporadiques ou familiales, le diagnostic de NEM1 typique est retenu lorsqu'un patient présente au moins deux des cinq lésions majeures que sont les atteintes tumorales des parathyroïdes, du pancréas endocrine, de l'antéhypophyse, du tissu neuroendocrine thymique ou bronchique et des glandes surrénales.

La maladie est le plus souvent héréditaire et la transmission est autosomique dominante. On parle de forme familiale lorsque deux lésions majeures surviennent chez le propositus et qu'une lésion majeure est observée chez un apparenté au premier degré. Sinon, il s'agit de formes sporadiques. La découverte récente du gène majeur associé à la prédisposition à la NEM1 ouvre la voie à de nombreuses applications cliniques et fondamentales [9, 10].

Données épidémiologiques et cliniques

Épidémiologie

La prévalence de la NEM1 dans la population générale est estimée entre 1/30 000 et 1/50 000 à partir d'études nécropsiques et épidémiologiques [11]. Sa pénétrance est très forte puisque 80 à 99 % des porteurs du gène muté expriment biologiquement ou cliniquement la maladie après l'âge de 50 ans [12-14]. Quelques cas de porteurs sains dont l'âge dépassait 60 ans ont cependant été signalés [8]. Les formes symptomatiques sont habituellement diagnostiquées au cours de la troisième et surtout de la quatrième décennie [15-18]. Le diagnostic est parfois fait avec retard car certaines formes cliniques sont longtemps silencieuses. Mais si le diagnostic est tardif, c'est surtout parce que le milieu médical, mal informé et peu habitué à l'endocrinologie tumorale méconnaît souvent le caractère multiple de l'atteinte.

Le développement de programmes de dépistage systématique chez les apparentés des patients NEM1, en particulier aux Pays-Bas ou en Suède et maintenant en France, a permis d'abaisser considérablement l'âge au moment du diagnostic. La première lésion endocrinienne peut en effet être repérée dès l'âge de 9 à 18 ans, parfois chez des sujets plus jeunes [8, 16, 19, 20]. Les études phénotypiques ont montré qu'au moment du diagnostic de la première lésion endocrinienne, celle-ci est unique chez 75 % des patients [5] et que chacune des atteintes principales (parathyroïdiennes, gastro-pancréatiques, hypophysaires) de la maladie peut être inaugurale [16, 21, 22]. Certaines lésions ou associations lésionnelles semblent plus fréquentes dans certaines familles [4, 23, 24]. Enfin dans certains cas, on note une tendance au développement de tumeurs à fort potentiel de malignité, et un possible phénomène d'anticipation a été évoqué [8, 13, 16].

La répartition des atteintes observée dans la série française du GENEM (Groupe d'Etude des Néoplasies Endocrines Multiples) est donnée dans le Tableau 1 [25] et correspond grossièrement aux chiffres rapportés dans d'autres séries publiées [5, 13, 17, 18, 24, 26].

L'atteinte des parathyroïdes

C'est l'atteinte la plus fréquemment observée au cours de la NEM1, affectant 80 à 98 % des sujets génétiquement à risque [25]. Il s'agit de la première manifestation de la maladie chez une majorité de patients [17, 26, 27]. Cette précession, discutée par certains [16], est d'autant plus marquée que le dépistage de l'hyperparathyroïdie repose non plus sur la calcémie totale, mais sur le dosage plasmatique du calcium ionisé [3]. L'hyperparathyroïdie apparaît généralement à la fin de la seconde décennie [16]. Elle est d'installation souvent insidieuse et reste donc longtemps silencieuse. Seuls 20 à 30 % des patients présentent des symptômes [28]. L'évolution naturelle se fait habituellement dans le sens d'une lente aggravation. Dans plus des deux tiers des cas, l'hyperparathyroïdie est en relation avec une hyperplasie diffuse des glandes parathyroïdes (touchant aussi les glandes surnuméraires ou ectopiques). Volontiers asymétrique et éventuellement nodulaire, cette hyperplasie peut être confondue avec un ou plusieurs adénomes. À l'inverse, dans un tiers des cas, il s'agit d'adénomes parathyroïdiens, souvent multiples (dans 16 % des cas de NEM1, les adénomes sont multiples). Ce développement multifocal asynchrone rend compte des difficultés thérapeutiques rencontrées [2].

Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et digestives

Les tumeurs du pancréas endocrine

Elles sont présentes dans environ la moitié des cas de NEM1 [5, 13, 17, 24-26]. Elles sont actuellement la cause la plus fréquente de décès chez les patients NEM1[30].

- Les gastrinomes sont les plus fréquentes (65 %) des tumeurs endocrines digestives rencontrées chez les patients atteints de NEM1 [25, 31]. Ils sont responsables d'un syndrome de Zollinger-Ellison (ZE) qui est souvent le signe révélateur de la NEM1 ; c'est en surveillant régulièrement les patients atteins de ZE (même en l'absence d'autres endocrinopathies au moment du diagnostic) que l'on voit apparaître dans 30 % des cas environ et ceci parfois bien des années plus tard, d'autres lésions endocrines permettant alors de porter le diagnostic de NEM1 [5, 16, 21]. Chez des patients NEM1, les facteurs de risque de métastases hépatiques métachrones et de décès sont mal connus ; la taille de la tumeur (>=3 cm) pourrait être un élément déterminant [32].

- L'insulinome est la deuxième lésion par ordre de fréquence : près d'une tumeur endocrine pancréatique sur quatre est un insulinome [25]. Les caractéristiques cliniques et biochimiques des insulinomes entrant dans le cadre d'une NEM1 ne diffèrent pas de celles des formes sporadiques, par ailleurs beaucoup plus fréquentes [33, 34].

- Les autres tumeurs endocrines pancréatiques (glucagonomes, vipomes, somatostatinomes, PPomes) sont plus rarement décrites au cours des NEM1 [31, 35-37].

- Les tumeurs pancréatiques non fonctionnelles sont maintenant détectées avec une plus grande fréquence grâce aux progrès de l'imagerie [25, 31, 38, 39]. Avant le diagnostic génétique, elles étaient pratiquement toujours détectées à l'occasion de signes tumoraux (douleurs des métastases hépatiques, ictère, amaigrissement) et alors généralement considérées comme potentiellement malignes [39]. En fait, le potentiel malin des tumeurs endocrines non fonctionnelles n'est probablement pas aussi élevé. Le recours de plus en plus facile à l'échoendoscopie confirmera vraisemblablement dans l'avenir que la majorité des patients porteurs d'une NEM1 ont des tumeurs pancréatiques endocrines, non fonctionnelles pour la plupart. Le dosage plasmatique de la chromogranine A, et à un moindre degré, celui de la neuron specific enolase (NSE) pourraient également avoir un intérêt dans ce contexte [40-42].

Localisations digestives

Les gastrinomes localisés à la paroi duodénale sont plus fréquents que les gastrinomes pancréatiques au cours de la NEM1 ; ils peuvent être associés et sont volontiers multiples et de petite taille (infracentimétrique) [31, 35]. Les tumeurs carcinoïdes nées des cellules « entérochromaffines-like » du fundus de l'estomac (EC-Lomes) sont observées dans un contexte de syndrome de Zollinger-Ellison et ce essentiellement, au cours de la NEM1 [43, 44].

L'atteinte de l'anté-hypophyse

Si des lésions hypophysaires sont trouvées à l'autopsie dans 50 à 65 % des cas, cette prévalence n'est pas confirmée par les bilans cliniques qui ne l'objectivent que dans 15 à 42 % des cas [13, 15, 16, 25, 45]. Ceci suggère que le retentissement clinique des lésions authentifiées à l'autopsie est limité. Les adénomes hypophysaires survenant dans le cadre d'une NEM 1 n'ont aucune particularité spécifique par rapport aux adénomes sporadiques. Ce sont plus souvent des adénomes à prolactine [13, 25, 45, 46]. Les adénomes peuvent aussi être somatotropes et responsables d'acromégalie [15, 16, 47].

Les autres atteintes

Lésions surrénales

Uni ou bilatérales, elles sont observées chez environ 30 % des patients NEM1 [3, 13, 25, 48, 49]. Il s'agit le plus souvent d'hyperplasies, nodulaires ou non, et d'adénomes non fonctionnels de la corticosurrénale [3]. Exceptionnellement ont été observés des cas d'adénomes de Conn sécrétant de l'aldostérone [50], ou des corticosurrénalomes malins [3]. Selon certains auteurs, les tumeurs surrénales sont toujours associées à des tumeurs du pancréas endocrine et notamment à des insulinomes [3], ce qui pourrait suggérer l'existence d'interrelations secondaires complexes entre ces deux sites lésionnels (la responsabilité d'un facteur mitogène circulant apparenté à la famille des FGF, fibroblast growth factor a été avancée) [51]. D'ailleurs, contrairement à ce qui est observé dans les tumeurs du pancréas et des parathyroïdes, les pertes d'hétérozygotie sont rarement trouvées au niveau des tumeurs surrénales [3, 49, 50].

Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) thymiques et bronchiques

Elles sont observées chez 5 à 10 % des patients NEM1 [4, 5, 52, 53]. Elles sont volontiers silencieuses et souvent découvertes à un stade tardif de syndrome tumoral, responsable d'épisodes de toux, de broncho-pneumopathie, d'hémoptysie ou d'un syndrome médiastinal. Ailleurs et plus rarement, elles ont une expression clinique ou biologique liée au produit sécrété : ACTH, FSH, sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques [4, 54]. Ces tumeurs, notamment thymiques, correspondent souvent à des tumeurs carcinoïdes atypiques. De par leur malignité potentielle, elles représentent une des plus graves atteintes au cours de la NEM1 car pouvant engager le pronostic vital au même titre que les atteintes pancréatiques [4, 53, 55]. Leur recherche doit donc être systématique et il faut envisager leur traitement préventif par thymectomie de principe lors du traitement chirurgical d'une hyperparathyroïdie.

Lésions cutanées

De nombreux types d'atteintes cutanées ont été rapportés. Les lipomes cutanés, mais également viscéraux, sont observés chez 5 à 34 % des patients NEM1 [2, 7, 56]. D'autres manifestations ont été décrites de façon plus récente : angiofibromes multiples de la face, collagénomes et plus rarement macules hypopigmentées en forme de confetti ou papules gingivales multiples [7]. Des délétions allèliques du gène NEM1 ont pu être observées dans des angiofibromes et des collagénomes de patients NEM1 [57] et dans des lipomes [58]. La survenue, dans quelques familles, de mélanomes chez des patients prédisposés ou atteints de lésions endocrines est en cours d'étude, afin d'exclure une éventuelle association fortuite, mais le gène NEM1 ne paraît pas être impliqué dans l'initiation et la progression des mélanomes cutanés sporadiques [59].

Tumeurs plus rares

Des épendymomes ont été observés chez de rares patients NEM1 [5, 8]. La mise en évidence d'une perte d'hétérozygotie au niveau de la tumeur dans un de ces cas laisse supposer que le gène NEM1 pourrait être impliqué dans la tumorigénèse du tissu épendymaire [8]. Diverses tumeurs de la thyroïde ont aussi été notées mais la prévalence élevée de ces tumeurs dans la population générale doit faire considérer que, dans la plus part des cas, elles ne font pas partie intégrante du syndrome. De rares méningiomes [60], ou encore des léiomyosarcomes ou de rhabdomyosarcomes ont aussi été signalés.

Dans tous ces cas, l'association d'une NEM1 et de tumeurs rares laisse penser qu'il ne s'agit pas d'associations fortuites mais d'un risque accru chez ces patients de développer des cancers autres que les lésions tumorales endocriniennes. Dans ce cadre, la NEM1 pourrait être considérée comme un véritable syndrome de prédisposition au cancer avec une faible pénétrance des atteintes non endocrines. Comme nous le verrons plus loin, la fonction supposée de la protéine codée par le gène NEM1 rejoint cette hypothèse clinicopathologique.

Aspects génétiques de la NEM1

Identification et structure du gène de la NEM1

Le gène de prédisposition à la NEM de type 1, localisé en 1988 sur le bras long du chromosome 11 [61], a été cloné en 1997 par deux équipes indépendantes [9, 10]. La mise en évidence de pertes d'hétérozygotie ou réarrangements microcytogénétiques dans le génome des tumeurs associées aux NEM 1 suggère que le gène NEM1 appartient à la catégorie des gènes suppresseurs de tumeurs (antiprolifératifs) dont le rôle dans la physiologie normale de la cellule est la régulation négative de la croissance cellulaire. Dans ce cas, l'inactivation des deux allèles explique, l'apparition de la tumeur, au niveau somatique. Le gène NEM1 a une taille de 10 Kilobases et contient dix exons, le premier exon et la partie distale de l'exon 10 étant non codants [9, 10]. Un transcrit majeur de 2,8 Kb est exprimé dans de très nombreux tissus endocrines et non endocrines. L'existence de transcrits alternatifs de grande taille dans le pancréas, le thymus et le muscle n'a, à ce jour, reçu aucune explication valable, mais suggère que la structure du gène et la régulation de son expression sont plus complexes, utilisant des promoteurs alternatifs spécifiques d'un tissu donné. Ces données sont confirmées par le clonage récent de l'homologue murin du gène NEM1 et sa comparaison structurale avec la séquence gènomique du gène humain [10, 62] et la confirmation de cette structure chez le rat et même le poisson-zèbre (zebra-fish) [63-65]. Les homologies avec le gène murin sont supérieures à 95 % et se maintiennent à un taux élevé de 88 % chez le zebra-fish, et cette conservation au cours de l'évolution des espèces témoigne probablement d'un rôle fonctionnel majeur de la protéine codée par le gène NEM1, dénommée menin.

La menin contient 610 acides aminés et ne possède pas d'homologie évidente avec des familles fonctionnelles protéiques. Il s'agit d'une protéine nucléaire et cette localisation pourrait être contrôlée par deux signaux de localisation nucléaire (NLS, nuclear localization signals, 1 et 2]. Malgré tout, il existe un trafic nucléocytoplasmique pendant le cycle cellulaire, la protéine étant nucléaire pendant l'interphase et nucléocytoplasmique pendant la division [66, 67]. Dix-huit mois après le clonage, la menin était identifiée comme un partenaire potentiel du complexe de régulation transcriptionnelle AP-1 (activation protein 1), et plus spécifiquement par une interaction directe avec JunD, l'un des régulateurs transcriptionnels d'AP-1 [68]. Ce travail prestigieux n'exclut pas que le produit du gène NEM1 puisse interagir avec d'autres protéines encore inconnues, car nous verrons que l'interaction menin­JunD n'explique pas aisément la spécificité endocrine du syndrome. Plus récemment, des expériences de surexpression in vitro de la menin dans des lignées tumorales NIH3T3 contenant un oncogène ras activé ont démontré que NEM1 a bien des capacité suppressives de prolifération avec disparition des critères morphologiques de transformation et diminution significative des capacités tumorigénes de la lignée chez la souris athymique [69].

Mutations germinales du gène NEM1 chez les patients atteints de NEM1

Les mutations germinales identifiées chez les patients atteints de NEM 1, plus de 250 à ce jour, sont dispersées sur toute la séquence codante du gène et très variables dans leur nature (Figure 2) [60, 70-75]. Près de 70 % des mutations sont de type « non-sens », soit par altération ponctuelle d'un nucléotide au niveau d'un codon, soit par délétion/insertion entraînant un décalage du cadre de lecture avec la genèse, en aval, d'un codon-stop. Les mutations « Stop » induisent une protéine tronquée. Les autres mutations sont de type «faux-sens» modifiant un acide aminé, ou sont des mutations touchant les sites d'épissage de l'ARN messager primaire et susceptibles d'engendrer la délétion complète de certains exons. Aucune corrélation génotype-phénotype (relation entre le type de mutation et la pathologie présentée par le malade) n'a pu être mise en évidence à ce jour, mais il est difficile de conclure formellement sur ce point en l'absence d'études à long terme et de caractère multicentrique. En effet, le caractère métachrone et progressif des lésions de la NEM1 impose un suivi clinique à long terme, et la complexité sémiologique des atteintes pourrait induire de nombreux biais dans la recherche d'un lien entre tel type de mutation et l'expression clinique. Certains auteurs ont récemment suggéré que des mutations faux-sens localisées dans les exons 3 à 7 pourraient spécifiquement être associées aux formes atténuées du syndrome, exprimant uniquement une atteinte parathyroïdienne, variant allèlique de la NEM1 dénommé hyperparathyroïdie familiale isolée (FIHPT, familial isolated hyperparathyroidism) [76, 77]. Une telle corrélation a priori séduisante pour une prise en charge adaptée et surtout a minima des patients atteints de FIHPT, se révèle paradoxalement dangereuse si elle est utilisée de manière non réfléchie. Ainsi la substitution Val184Glu, localisée dans l'exon 3 et initialement associée à un variant de type FIHPT [76] a en fait été récemment trouvée dans une famille de NEM1 « typique » avec lésions pancréatiques évolutives (données personnelles). Dans tous les cas, les progrès récents sur la génétique de la NEM1 permettront une prise en charge mieux adaptée des personnes prédisposées au développement de ces lésions. La concertation clinicogénétique reste cependant essentielle car ces stratégies diagnostiques restent l'affaire de spécialistes. Des recommandations pratiques quant aux situations où l'étude génétique est indiquée sont fournies dans l'encadré 1.

Données fonctionnelles sur le gène NEM1 et pathogenèse des tumeurs endocrines

L'interaction moléculaire de la menin avec JunD, parte-naire du complexe AP-1 [68] ouvre la voie à de nombreuses hypothèses fonctionnelles sur les mécanismes de genèse des tumeurs endocrines associées à la NEM1. Un schéma général des caractéristiques de cette interaction et des effets fonctionnels des mutations et des hypothèses physiopathogéniques est donné sur la Figure 3. Sur le plan structural, cette interaction fait intervenir les 40 premiers acides aminés de la menin en région N-terminale. Deux domaines centraux situés respectivement au niveau des codons 139-242 et 323-428, se révèlent également essentiels à cette interaction. Préfigurant les effets fonctionnels de la structure tridimensionnelle de la molécule, les études en double hybride chez la levure ont, de plus, indiqué que l'altération (par exemple par mutation Faux-Sens) des acides aminés 139, 160, 176 et 242 perturbe la liaison menin­JunD démontrant de ce fait leur importance fonctionnelle. JunD est un activateur transcriptionnel au sein du complexe AP-1 mais plusieurs études suggèrent que son rôle est voisin de celui d'un gène suppresseur, via la régulation négative de la prolifération cellulaire et de l'activité mitogénique [78]. La menin, protéine à capacité suppressive de la prolifération cellulaire agirait donc en liant JunD, un régulateur négatif de l'activité d'AP-1. Paradoxe apparent, cette interaction est probablement plus complexe faisant intervenir des protéines adaptatives intermédiaires ou d'autres voies physiopathogéniques impliquant la menin. Dans les études in vitro, la menin est capable de lier JunD et d'inhiber sa capacité d'activation transcriptionnelle. Un certain nombre de mutations faux-sens n'altèrent pas l'interaction moléculaire menin-JunD mais diminuent cet effet fonctionnel sur l'activité de JunD [68]. Une étude récente montre que l'action de la menin sur JunD est dépendante d'un processus de désacétylation des histones, ce qui suggère que la protéine codée par le gène NEM1 interviendrait directement ou indirectement dans la régulation de l'expression des gènes au sein même de la chromatine [79]. Enfin, comment expliquer l'atteinte plus ou moins spécifique des tissus endocrines dans la NEM1 ? Diverses hypothèses peuvent être avancées et notamment l'existence de gènes cibles spécifiques de ces tissus et sensibles aux voies métaboliques médiées par menin-JunD-AP-1, de co-ligands du complexe AP-1 présents dans ces mêmes tissus, d'un effet temporo-spatial spécifique de la menin au cours de l'embryogenèse et d'une sensibilité plus importante des tissus endocrines au altérations fonctionnelles de cette protéine. Dans ce cadre, il est important de rappeler que le complexe AP-1 est impliqué dans la régulation de l'activité transcriptionnelle de nombreux gènes, mais aussi de l'apoptose et de la réponse cellulaire aux stress endogène ou exogène [78]. La déstructuration du complexe menin-JunD pourrait entraîner un dysfonctionnement d'AP-1 et une inhibition de l'apoptose par exemple. Celle-ci, responsable d'une hyperplasie, s'intègre parfaitement aux caractéristiques physiopathogéniques de la NEM1. Chez les patients NEM1, les lésions sont diffuses, multifocales et basées sur des adénomes sécrétants ou non sur fond d'hyperplasie. L'existence d'un degré significatif d'instabilité chromosomique dans les tissus tumoraux endocrines et non endocrines des patients NEM1 semble en accord avec une telle hypothèse [80]. Cette instabilité, également identifiée au niveau constitutionnel dans les lymphocytes et fibroblastes, n'a toujours pas reçu d'explication valable à ce jour : elle pourrait être associée à une division précoce des centromères lors de la mitose [81]. Elle témoigne d'autre part d'un risque relatif accru des sujets prédisposés à la NEM1 pour le développement d'autres tumeurs, et notamment cutanées et nerveuses. `

Rôle du gène NEM1 dans les tumeurs endocrines sporadiques

Une proportion significative des tumeurs endocrines sporadiques est associée à une inactivation somatique des deux allèles du gène NEM1, et la collecte exhaustive d'informations cliniques et biologiques est importante afin de corréler ces données de génétique moléculaire aux critères d'évolution de ces lésions, notamment en termes d'évaluation pronostique de malignité. Le gène NEM1 semble impliqué dans une proportion significative [20 à 35 %] des tumeurs neuroendocrines du pancréas survenant de manière sporadique, hors contexte de NEM 1 [82-85]. L'inactivation du gène est plus fréquemment observée dans les gastrinomes et les tumeurs non fonctionnelles, plus rarement dans les insulinomes. Des taux similaires proches de 20 à 30 % d'inactivation biallélique du gène NEM1 ont été obtenus pour les adénomes parathyroïdiens sporadiques [86-88] et les tumeurs neuroendocrines thymobronchiques [89]. Dans ces tumeurs, le gène est altéré sur les deux allèles au niveau somatique, le premier par une mutation de caractéristiques voisines à celles observées dans le contexte germinal, le second par une délétion somatique. En revanche, dans les tumeurs hypophysaires, l'altération du gène NEM1 n'a pu être trouvée que dans une proportion infime (< 1 %) des cas sporadiques [90-94]. Dans les tumeurs hypophysaires sporadiques, l'expression des transcripts du gène NEM1 ne serait pas inhibée, confirmant ainsi l'absence de lien physiopathogénique direct entre ce gène et l'hypophyse pathologique hors contexte de NEM1 [95, 96]. Trois études indépendantes ont également montré que le gène NEM1 n'était pas muté dans les tumeurs sporadiques de la corticosurrénale, qu'elles soient de type sécrétant ou non fonctionnel [48, 97, 98].

Il existe peu d'éléments à ce jour pour corréler le type et la localisation des mutations somatiques aux caractéristiques cliniques (sécrétion, agressivité) des tumeurs, et ces données suggèrent que dans 70 % des cas, la genèse des tumeurs endocrines sporadiques du système digestif n'est pas associée au gène NEM1 mais à des mécanismes génétiques ou biologiques encore indéterminés. Un éventuel rôle du gène NEM1 dans les tumeurs neuro-endocrines du tractus digestif jéjunal et colique, dérivés embryologiques de l'intestin moyen, a été suggéré [99] mais reste controversé. Sur le plan évolutif, des pertes alléliques dans les régions chromosomiques 1p [100], 18q, 3p et 3q [101, 102] ont été trouvées dans les tumeurs duodéno-pancréatiques les plus évoluées et à potentiel métastatique, témoignant de la présence dans ces régions chromosomiques de gènes impliqués dans le pronostic de ces lésions. De même, les proliférations corticosurrénales les plus agressives présenteraient volontiers des pertes d'hétérozygotie de la région 2p16 [98], région chromosomique candidate pour le gène majeur de prédisposition au syndrome de Carney, autre néoplasie endocrinienne multiple prédisposant aux tumeurs hypophysaires somatotropes, à des hyperplasies corticosurrénales responsables d'un syndrome de Cushing périphérique, à des myxomes cardiaques et/ou cutanés et à des tumeurs testiculaires endocrines. L'identification de marqueurs pronostiques génétiques est d'un intérêt majeur dans l'évaluation du risque évolutif des tumeurs du système neuroendocrine, dont l'évolution insidieuse souvent infraclinique peut conditionner la survie du patient.

Autres syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs impliquant des lésions tumorales associées à la NEM1

Une ou plusieurs des lésions tumorales décrites dans la NEM1 peuvent survenir dans le contexte d'autres syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs, posant de ce fait un problème de diagnostic différentiel.

Nous avons déjà abordé le cas de l'hyperparathyroïdie primaire isolée familiale (FIHPT) qui représente souvent un variant allélique de la NEM1, mais qui peut aussi survenir sous une forme syndromique indépendante, s'associant dans son évolution plus tardive à des tumeurs ostéoclastiques du système osseux mandibulomaxillaire, des tumeurs kystiques du rein et des ovaires [103]. Cette affection (FHPT-Jaw tumors syndrome) est liée à un locus génétique non encore identifié à ce jour et localisé sur le chromosome 1 [103]. Cette diversité syndromique justifie la réalisation d'un orthopantomogramme lorsque l'hyperparathyroïdie survient dans un contexte familial non évocateur de la NEM1 [104].

L'hyperparathyroïdie primaire survient aussi dans le contexte de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2), ou formes familiales du cancer médullaire de la thyroïde, dont le gène de prédisposition est le proto-oncogène RET, parfaitement analysable à ce jour [105].

De même, les tumeurs neuroendocrines du pancréas ont été décrites dans le contexte de deux affections autosomales dominantes, la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) [106], prédisposant aux hémangioblastomes cérebelleux et rétiniens, au phéochromocytome et à des tumeurs rénales et pancréatiques et plus rarement, dans la neurofibromatose de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1 ou NF1) [107], prédisposant notamment aux neurinomes cutanés, à des tumeurs malignes du système nerveux central et au phéochromocytome. Ces deux syndromes peuvent bénéficier d'une étude moléculaire puisque les gènes qui leur sont associés sont accessibles à l'analyse moléculaire, respectivement sur les chromosomes 3 (VHL) et 17 (NF1).

Compliquant encore les stratégies diagnostiques, une nouvelle entité clinique, l'association intra-familiale de tumeurs hypophysaires est progressivement apparue grâce aux études centrées sur la NEM1. Acromégalie familiale [108] ou prolactinomes à récurrence familiale [109] parfois des associations de tumeurs à sécrétion mixte (GH, PRL, LH-FSH), constituent autant de syndromes héréditaires à transmission autosomique dominante pour lesquels les études génétiques actuelles semblent exclure un rôle du gène NEM1 [74, 75, 110, 111]. Dans ces familles présentant souvent un nombre limité de patients, les tumeurs hypophysaires seraient plus volontiers des macroadénomes relativement invasifs au plan local, et certains auteurs ont suggéré, sur la base d'études de perte d'hétérozygotie, l'implication d'un gène situé non loin de NEM1 dans la région chromosomique 11q13 [112]. Notons que cette même étude semble exclure le gène du récepteur de la GH-RH comme candidat potentiel pour l'acromégalie familiale.

Devant la diversité des syndromes satellites de la NEM1 et la complexité d'un diagnostic différentiel syndromique, crucial pour le patient, on conçoit que le dosage plasmatique de la chromogranine A pourrait également avoir un intérêt dans ce contexte que le suivi de dossiers complexes nécessite une étroite concertation entre cliniciens et généticiens et entre les diverses spécialités concernées.

Dépistage de la maladie

Un bilan lésionnel précis recherchant soigneusement les diverses atteintes potentielles de la maladie telles qu'elles viennent d'être décrites, doit être engagé dans deux situations différentes : d'une part chez un sujet suspect d'être atteint de NEM1, parce qu'il présente au moins deux des atteintes endocrines «classiques» de la maladie, d'autre part chez les apparentés de patients ayant une NEM1 avérée et chez qui, après enquête familiale et dépistage génétique, on a la notion qu'ils sont porteurs d'une mutation délétère du gène NEM1.

L'enquête génétique

Elle consiste en une évaluation du caractère héréditaire de la maladie dans une famille donnée par l'anamnèse précise des collatéraux du propositus. Ce dernier est le pivot de l'enquête familiale et aucune étude ne sera envisagée sans un consentement éclairé par écrit. La constitution de l'arbre généalogique de la famille se fait donc sous contrôle des patients et apparentés, et le clinicien ne doit pas obtenir d'informations autrement que par la famille selon des dispositions légales bien établies [113]. L'enquête clinicogénétique, parfois délicate, reste malgré tout l'élément-clé du diagnostic syndromique, et aucune étude moléculaire ne saurait être envisagée sans un minimum d'informations sémiologiques sur le propositus et les collatéraux du premier et du second degré.

Bilan lésionnel

Lors de la prise en charge initiale d'une famille (c'est-à-dire lorsqu'on a la notion qu'au moins deux apparentés sont atteints) dans laquelle la mutation du gène NEM1 n'est pas connue, des bilans lésionnels complets sont réalisés chez les collatéraux au premier degré de ces deux patients NEM1, afin de définir le caractère familial ou non de la maladie. Ainsi, pour établir le phénotype et le génotype d'une famille jusque-là non connue comme prédisposée à une NEM1, il faut disposer d'informations cliniques fiables chez au moins deux sujets atteints et chez au moins deux sujets sains. Cette stratégie permet de préparer une éventuelle étude par analyse de liaison avec les marqueurs polymorphes du chromosome 11q13 qui, en l'absence de mutation intragénique NEM1, contribuera au diagnostic syndromique et au suivi de la famille. Secondairement, en l'absence de suspicion clinique de NEM1, seule la mesure de la calcémie est proposée à titre systématique.

Chez les patients génétiquement à risque, ou d'emblée, en cas de forte suspicion clinique, le bilan métabolique et hormonal comporte le plus souvent une mesure plasmatique du calcium total ou mieux ionisé, de la phosphorémie, de la glycémie, de la kaliémie, des concentrations de parathormone (PTH), prolactine, TSH, LH, FSH, testostérone, sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques (SUalpha), insuline, glucagon, gastrine et du polypeptide pancréatique (PP), ainsi que la mesure du cortisol libre urinaire (Tableau 2). En fonction de l'âge et du contexte clinique peuvent être proposés des explorations hormonales plus complexes, un examen tomodensitométrique thoracoabdominal, un examen par IRM hypophysaire, une échographie et une échoendoscopie digestives ainsi qu'une scintigraphie aux analogues marqués de la somatostatine. Ces explorations devront être ensuite renouvelées régulièrement. Les détails et la justification des protocoles d'investigation tels qu'ils ont été proposés par le GENEM ont été récemment publiés [25].

En pratique

En cas de lésion endocrine a priori sporadique, quand faut-il penser à une NEM1 ? (Encadré 1)

Il est difficile d'évaluer précisément à ce jour la proportion des patients avec lésion endocrine unique apparemment sporadique qui entrent dans le cadre d'une NEM1, c'est-à-dire porteurs de la mutation prédisposante. Les évaluations que l'on peut faire résultent d'études rétrospectives sur l'implication du gène NEM1 dans les formes sporadiques des tumeurs endocrines associées à la NEM1 et de rares études cliniques d'association. Les valeurs données ici ne sont qu'indicatives : on peut suggérer que 5 à 10 % des hyperparathyroïdies primaires du sujet jeune (< 50 ans), 20 à 30 % des gastrinomes et tumeurs neuroendocrines multiples du pancréas, moins de 5 % des insulinomes, et moins de 1 % des adénomes hypophysaires et des tumeurs corticosurrénales sporadiques entrent dans un cadre de la NEM1. Encore faudra t-il, dans toutes ces situations cliniques, évaluer par des études multicentriques la proportion réelle des patients présentant ou non une mutation germinale du gène NEM1. Une étude rétrospective de patients atteints de prolactinomes a priori sporadiques a permis de retrouver près de 14 % de sujets suspects d'hyperparathyroïdie primaire, donc d'une association éventuellement évocatrice de NEM1 (mais il n'y avait pas, dans cette étude, d'analyse génétique) [114]. Cette étude, en désaccord avec les chiffres précédemment suggérés, est exemplaire du biais potentiel de sélection, lié au recrutement spécialisé des patients, aux difficultés d'interprétation de paramètres biologiques, parfois limites, en l'occurrence ici l'hypercalcémie, et enfin au caractère probablement fortuit de certaines associations de maladies, lorsque la prévalence dans la population générale d'une des pathologies (en l'occurence ici celle de l'hyperparathyroïdie) est très élevée. Notre expérience récente montre que si la NEM1 est probablement rare en tant que syndrome, son évocation pratique clinique quotidienne est très fréquente. Ceci repose sur le nombre important de patients et de familles présentant des associations bifocales, notamment hyperparathyroïdie associée à une histoire hypophysaire ou surrénalienne. Ces lésions relativement fréquentes dans la population générale pose le problème des phénocopies, souci permanent du généticien [115, 116]. La fréquence des incidentalomes surrénaliens découverts lors d'une imagerie abdominale ou des incidentalomes hypophysaires découverts sur une IRM du crâne, faites pour des raisons totalement indépendantes, complique encore cette approche.

Quand faut-il demander la recherche de mutations du gène NEM1 ? (Encadré 2)

Dans l'attente de recommandations précises, un diagnostic génétique est recommandé, après concertation clinicogénétique, chez un patient âgé de moins de 50 ans porteur d'une hyperparathyroïdie multiglandulaire ou chez un sujet ayant une tumeur neuroendocrine duodénopancréatique ou à localisation thymique, et dès lors que la moindre notion d'association de deux lésions (connues pour faire partie de celles rencontrées au cours de NEM1) a été évoquée dans une famille.

À l'inverse, une analyse systématique du gène NEM1 n'est pas nécessaire chez les patients avec atteinte hypophysaire ou corticosurrénale sporadique.

Mais ces données sont appelées à évoluer car rien n'exclut à ce jour que certains patients "sporadiques", avec une, deux ou parfois plusieurs lésions endocrines associées ne soient pas porteurs d'une mutation en mosaïque du gène NEM1, présente uniquement dans certains tissus, notamment tumoraux. Cette situation vient en effet d'être démontrée dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et dans la maladie de von Hippel Lindau [117, 118] et obligera le généticien à bientôt réaliser l'étude génétique à la fois sur le sang (constitutionnel) et la tumeur pour un patient donné. Rappelons que cette dernière hypothèse est d'importance cruciale pour le patient et sa famille, car une atteinte génétique en mosaïque est susceptible d'induire un risque pour la descendance. Comme pour les néomutations germinales, la sporadicité ne pourra être définitivement confirmée qu'après étude exhaustive des génomes constitutionnel et tumoral.

Aspects thérapeutiques particuliers

Les nombreuses, et souvent très différentes, attitudes thérapeutiques proposées lorsqu'est mise en évidence une atteinte endocrine dans le cadre d'une NEM1 ne peuvent être résumées ici, faute de place. De plus, dans certains cas (en particulier en cas de tumeur endocrine pancréatique), le consensus est loin d'avoir été obtenu en ce domaine. Nous nous contenterons donc simplement de résumer ici les propositions faites par le GENEM [25], au vu de l'expérience acquise par les cliniciens de l'Association Française de Chirurgie Endocrinienne et du GRESZE (Groupe de Recherche sur le Syndrome de Zollinger-Ellison) et de quelques unes des données disponibles dans la littérature.

Hyperparathyroïdie

Le traitement chirurgical est indiqué en cas de formes symptomatiques ou si la calcémie dépasse 2,75 mmol/l. Compte tenu du caractère multiple des lésions, une approche radicale est proposée [27, 119-122]. La parathyroïdectomie subtotale laissant en place une quantité adéquate de tissu parathyroïdien (25-60 mg) au sein d'une glande d'apparence normale et bien perfusée est actuellement préférée à la parathyroïdectomie totale avec greffe autologue de fragments parathyroïdiens dans un muscle de l'avant-bras. Une cryopréservation de tissu parathyroïdien est proposée en vue d'une éventuelle greffe différée. Dans tous les cas, une thymectomie de principe est réalisée à la recherche d'une possible glande ectopique (et permet de plus le traitement préventif des TNE thymiques). Ce type de procédure chirurgicale n'évite pas un taux élevé de récidives à long terme, risque qui augmente régulièrement avec le temps. Le taux cumulé de récidives dépasse 50 % après 8 ans de suivi [119].

Tumeurs endocrines du pancréas

Il faut d'abord rappeler qu'en cas de NEM1, les tumeurs pancréatiques sont souvent multiples et de petite taille, voire microscopiques [38]. De plus, les hypersecrétions sont souvent multiples (l'association la plus fréquente est celle d'un gastrinome et d'un insulinome). Du fait du caractère multiple des lésions endocrines pancréatiques, il serait vain de vouloir obtenir une guérison chirurgicale, sauf au prix d'une duodénopancréatectomie totale dont les conséquences en terme de morbidité dépassent largement celles de la pathologie causale. Enfin, la détection et donc l'exérèse d'une tumeur secrétante (par exemple un insulinome) peut être très difficile dans ce contexte de tumeurs multiples.

Tumeurs endocrines non fonctionnelles du pancréas, détectées à l'imagerie [25, 35, 38, 39]

La chirurgie est indiquée en cas de tumeur volumineuse non métastatique, lorsque la tumeur augmente de taille ou en cas de symptômes tumoraux. Sinon, en particulier quand les tumeurs de petite taille ont été détectées par échoendoscopie, il faut être très prudent dans les indications opératoires agressives, car la morbidité et la mortalité de la chirurgie pancréatique sont loin d'être nulles, et pour proposer un geste chirurgical, il faudrait qu'elles soient inférieures à celles de la maladie elle-même, souvent très lentement évolutive. De plus, puisque d'autres tumeurs pancréatiques se développeront ultérieurement, de nouvelles interventions seront nécessaires, augmentant encore le risque chirurgical au cours de la vie des patients.

Syndrome de Zollinger-Ellison [31, 35, 39, 121, 123-125]

Le contrôle de la symptomatologie liée à l'hypersécrétion de gastrine ne pose pas de problème majeur avec l'utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons.

Le traitement chirurgical des gastrinomes fait toujours l'objet de controverses. Les attitudes thérapeutiques les plus répandues ont récemment fait l'objet de revue ou d'éditoriaux [35, 124, 126]. Pour les équipes disposant de la plus grande expérience, les indications de la chirurgie sont très limitées : la chirurgie n'est obligatoire que si le gastrinome est associé à un insulinome ; pour certains groupes, l'indication opératoire est portée quand la tumeur visible au scanner ou à l'angiographie est volumineuse (> 3 cm) [32]. Les chances de guérison du syndrome de Zollinger-Ellison sont néanmoins dans ces cas quasiment inexistantes [125]. À l'inverse, les partisans d'une chirurgie systématique arguent du potentiel malin de toutes les tumeurs endocrines, quelles que soient leur taille et leur localisation. Néanmoins, il n'existe pas actuellement de résultats disponibles concernant le suivi postopératoire de séries conséquentes de patients NEM1 porteurs de gastrinomes infracentrimétriques et donc opérés précocément.

Si un geste chirurgical est décidé, il faut systématiquement lui associer une duodénotomie qui permet de rechercher et d'enlever des gastrinomes intraduodénaux, présents chez la majorité des patients. Leur visualisation est facilitée par l'utilisation de l'échographie et de la transillumination peropératoires. Les tumeurs pancréatiques (l'analyse histologique et immunocytochimique ultérieure montrera qu'il ne s'agit pas de gastrinomes dans la majorité des cas) doivent être énucléées. Pour certains auteurs, les résections pancréatiques, en particulier les duodénopancréatectomies et pancréatectomies totales, doivent au maximum être évitées, tant leur morbidité est importante [35]. Rappelons encore que le consensus est loin d'être atteint dans ce domaine [35, 124, 126].

Insulinomes [24, 33, 35, 39, 121, 127]

Le contrôle de l'hyperinsulinémie et des hypoglycémies fait appel au diazoxide et aux analogues de la somatostatine dans la période préopératoire ou en cas d'échec de la chirurgie. Le traitement des insulinomes est chirurgical, en dehors du cas particulier de l'enfant chez lequel l'intervention chirurgicale peut être différée aussi longtemps qu'est observée une réponse satisfaisante à un traitement par diazoxide. Il est recommandé d'avoir recours à des procédés de visualisation tant pré- que per-opératoires. On peut alors réaliser une tumorectomie et une pancréatectomie gauche associées à l'énucléation des tumeurs palpables ou visibles en échographie peropératoire dans le pancréas restant. La pancréatectomie totale n'est pas justifiée du fait de sa morbidité importante et du petit nombre d'insulinomes ectopiques ainsi que du faible nombre d'insulinomes malins et de l'évolutivité lente de ces tumeurs. Il faut savoir que certaines de ces tumeurs peuvent changer de type sécrétoire et devenir des gastrinomes ou des vipomes.

Autres tumeurs endocrines pancréatiques secrétantes

L'attitude est chirurgicale, associée lorsque cela est possible et nécessaire, à un traitement antisécrétoire ou à un analogue de la somatostatine [35, 38, 39, 121, 128].

Tumeurs hypophysaires

Leur prise en charge n'est pas différente de celle des tumeurs hypophysaires sporadiques [129].

Tumeurs surrénales

Seule la preuve d'une hypersécrétion de cortisol, de minéralocorticoïdes ou d'androgènes ou de la nature maligne de la lésion doit conduire à une exérèse chirurgicale systématique. Sinon, l'attitude thérapeutique est globablement la même que celle adoptée en cas d'incidentalome surrénalien : surveillance régulière et surrénalectomie si la tumeur augmente de volume ou si elle fait plus de 4 à 6 cm (risque de malignité) [3, 48, 49, 130].

Tumeurs neuroendocrines (carcinoïdes)

Leur traitement est généralement chirurgical, éventuellement complèté d'une chimiothérapie, voire d'une radiothérapie en fonction du type histologique [53]. La présence de symptômes endocriniens d'hypersécrétion peut justifier l'utilisation d'analogues de la somatostatine [131]. L'intérêt des traitements par interféron est en cours d'évaluation.

ENCADRÉ 1

En cas de lésion apparemment unique et a priori sporadique des parathyroïdes ou du pancréas endocrine ou de l'hypophyse, quand faut-il rechercher d'autres lésions de NEM1 ?

Même si la découverte d'une lésion endocrine de type hyperparathyroïdie, ou d'une tumeur endocrine du pancréas, ou encore d'un adénome hypophysaire doit suggérer la possibilité qu'elle s'intègre dans une NEM 1, il faut bien garder présent à l'esprit que l'immense majorité des hyperparathyroïdies [27] ou des adénomes hypophysaires [114, 132] sont sporadiques et n'entrent pas dans le cadre d'une NEM 1 : ils ne justifient donc pas a priori un bilan exhaustif coûteux à la recherche d'une NEM 1.

En cas d'hyperparathyroïdie, ce bilan à la recherche des autres lésions de NEM1 ne sera donc proposé que :

* lorsque le caractère pluriglandulaire est attesté macroscopiquement (que le diagnostic histologique définitif soit celui d'adénome multiple ou celui d'hyperplasie) :

* ou lorsqu'une seule glande apparemment pathologique est le siège d'une hyperplasie à l'histologie, a fortiori s'il s'agit d'une hyperplasie à cellules principales ;

* ou enfin lorsque l'on est en présence d'une hyperparathyroïdie récidivante après chirurgie [27].

En cas de tumeur endocrine pancréatique apparemment sporadique, surtout en cas de syndrome de ZE ou de tumeurs non fonctionnelles ou plurisécrétantes, il faut rechercher une NEM1 de manière systématique car 10 à 40 % des patients présentent une NEM 1 [24, 31, 35]. La recherche d'une hyperparathyroïdie, quasi constante en cas de ZE s'intégrant dans le cadre d'une NEM 1 [21, 24, 31, 35], est souvent précocement positive, même à un stade de normocalcémie, si l'on utilise un test de freinage de la PTH par le calcium [133]. En présence de multiples tumeurs sécrétant de la gastrine et d'une localisation dans la paroi duodénale, la recherche d'une NEM 1 sera encore plus attentive.

Dans la limite des connaissances actuelles, les patients présentant une lésion corticosurrénale sécrétante ou non dans un contexte sporadique ne nécessitent pas de recherche exhaustive de NEM1, sauf en cas d'hypercalcémie suggérant une hyperparathyroïdie associée.

Bien sûr, la recherche d'autres lésions potentielles de NEM1 est obligatoire chez un patient porteur d'une des lésions habituelles de NEM1, dès que l'on a la notion d'une autre atteinte chez un membre de la famille.

ENCADRÉ 2

Quand faut-il demander la recherche de mutations du gène NEM1 ?

Près de 90 % des mutations germinales sont identifiables à ce jour dans les formes familiales de NEM1 clairement identifiées, et permettent donc dans ces familles un dépistage individuel chez les apparentés du cas index.

Les mutations du gène NEM1 sont le plus souvent associées à des formes complètes du syndrome et doivent conduire chez les sujets à risque (porteurs du gène) à un minimum d'investigations à la recherche d'une hyperparathyroïdie primaire, d'une tumeur endocrine du tractus gastro-duodéno-pancréatique, d'adénomes hypophysaire et surrénalien sécrétants ou non fonctionnels, et d'un carcinoïde des territoires thymo-bronchiques, selon des recommandations établies au sein du GENEM [25].

La survenue d'une tumeur endocrine a priori sporadique des territoires thymobronchique et pancréaticoduodénal doit faire évoquer la NEM1, et la découverte d'une mutation germinale du gène NEM1 peut contribuer au diagnostic nosologique, notamment en cas d'atteinte endocrine associée dans la famille. En effet, dans ces situations, il est possible d'identifier une mutation du gène NEM1 dans 20 à 50 % des cas, et ce chiffre est probablement supérieur s'il existe une atteinte surrénalienne associée.

La recherche d'une mutation du gène NEM1 pourrait être motivée devant une hyperparathyroïdie primaire sporadique lorsqu'elle affecte un sujet jeune (< 50 ans) et si l'atteinte est multiglandulaire ou s'il s'agit d'une hyperplasie.

L'étude moléculaire de ce gène n'est pas envisageable en revanche chez les patients présentant un adénome hypophysaire isolé et sporadique car les données actuelles suggèrent que la rentabilité d'une telle analyse est inférieure à 1 %.

L'analyse en génétique moléculaire du gène de la NEM1 ne doit être envisagée dans tous les cas, qu'après une anamnèse clinique précise du patient-index et de sa famille, et donc motivée par l'un ou plusieurs des arguments précédents.

CONCLUSION

La NEM1 est une pathologie tumorale familiale rare, qu'il faut savoir évoquer devant toute atteinte des parathyroïdes, du pancréas et du tube digestif endocrine et de l'hypophyse. Elle est potentiellement grave. Son traitement, en particulier chirurgical, doit impérativement être pris en charge par des spécialistes expérimentés dans ce domaine très particulier de la chirurgie des glandes endocrines. La connaissance de cette pathologie, en particulier de son histoire naturelle, a grandement bénéficié du dépistage génétique. Si plusieurs publications ont démontré le gain diagnostique (augmentation du nombre de patients et d'apparentés dépistés, abaissement de l'âge au moment du diagnostic) des stratégies de dépistage des NEM1 [16, 19, 20], aucune étude n'a pour l'instant réellement montré leur bénéfice en termes de morbidité ou de survie. Il faudra certainement attendre plusieurs années pour prouver le bénéfice de ces dépistages, compte tenu de la lenteur de progression des tumeurs endocrines au cours des NEM1 (y compris lorsqu'elles sont malignes). Un dépistage large des formes présymptomatiques détectées par les études génétiques est donc proposé à l'heure actuelle, suivi en cas de dépistage génétique positif d'une recherche active des tumeurs, afin de diminuer la morbidité qui leur est associée.

Le caractère anxiogène de ce dépistage chez un sujet jeune et apparemment asymptomatique, ne doit néanmoins pas être sous estimé. Si l'on veut s'assurer de l'adhésion du patient et de ses proches, une information très soigneuse complétée par la signature d'un formulaire de consentement éclairé soulignant les bénéfices potentiels du dépistage est donc indispensables. L'annonce des résultats des tests génétiques et cliniques doit être faite par le même médecin, au même moment et avec tout le tact et le temps nécessaires. Si le dépistage génétique et clinique peut «précipiter» dans la maladie un sujet jusque-là bien portant, il faut aussi souligner que le dépistage génétique, lorsqu'il prouve l'absence du gène pathologique, libère un membre de la famille de l'angoisse d'être malade et de la nécessité de se plier régulièrement aux contraintes des examens cliniques, biologiques et radiologiques de dépistage des tumeurs.

Sur le plan fonctionnel, les découvertes récentes sur la protéine codée par le gène NEM1 sont d'une grande importance et ouvrent la voie au décryptage des processus physiopathogéniques à l'origine de la majorité des tumeurs du système endocrine. Les interactions avec le complexe AP-1 de régulation transcriptionnelle montrent cependant la complexité et l'universalité de certains mécanismes à l'origine de la prédisposition au cancer.

Pour tout renseignement concernant le GENEM (Groupe d'étude des néoplasies endocrines multiples) et pour disposer des protocoles d'exploration, des recommandations thérapeutiques et des conditions de prélèvements pour les études génétiques, contactez : http://rockefeller.univ-lyon1.fr/GENEM/

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