Les biguanides

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Les biguanides : déjà une longue histoire

Les biguanides constituent une classe de dérivés de la guanidine introduites en Europe dans les années 50 pour leur vertu antidiabétique. Elles comprennent la buformine, la metformine et la phenformine. Dans la mesure où la buformine a eu une diffusion très limitée, où la phenformine a été retirée du commerce dans les années 70 dans de nombreux pays, dont les USA, du fait de son association à une acidose lactique mortelle, où enfin la metformine a eu au contraire une diffusion élargie à la suite de son introduction aux USA en 1995, l'étude des biguanides se résume en pratique à celle de la metformine.

Un mystère sur le plan pharmacologique

La metformine (ou 1,1-diméthylbiguanide) est une base forte (pK_a 11,5 et 2,5) [1]. En conséquence, elle circule nécessairement sous forme fortement ionisée au pH physiologique. Une bisubstitution (diméthylbiguanide) lui confère un caractère hydrophile. La biodisponibilité de l'ordre de 50 à 60 % décroît avec la posologie. L'absorption s'effectue tout au long du tractus intestinal, principalement au niveau de l'intestin grêle. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues 1 à 2 heures après la prise orale de 500 à 1000 mg et de l'ordre de 1 à 2 mg/l. La demi-vie plasmatique est de 1,5 à 4,9 heures. Le caractère hydrophile de la molécule explique aisément qu'elle puisse circuler librement dans le secteur vasculaire sans liaison significative aux protéines, mais rend au contraire incompréhensible l'intégration observée dans le secteur cellulaire en l'absence de liaison à une protéine porteuse et/ou transfert par un transporteur diamembranaire. La metformine est en effet retrouvée dans la plupart des tissus à des concentrations proches de celles du plasma, avec des concentrations plus élevées au niveau du foie et du rein, et les plus élevées (10 à 100 fois celles du plasma) au niveau du tractus intestinal. Des arguments ont en outre été apportés pour l'existence d'un compartiment profond.

Après ingestion orale, 90 % de la dose environ sont éliminés par le rein en 12 heures. L'élimination est assurée rapidement par le rein sans transformation préalable. La clairance de la metformine a été évaluée entre 450 à 513 ml/min [2-4], soit 4 à 5 fois celle de la créatinine, sans différence entre le sujet sain et le sujet diabétique. Cette clairance élevée implique une sécrétion tubulaire après la filtration glomérulaire. La metformine est de fait secrétée activement par le tubule proximal par l'intermédiaire d'un transporteur baso-latéral des cations organiques appelé NMeN (N-méthyl-nicotinamide). Ceci suggère la possibilité d'accumulation de metformine sous l'effet d'une compétition de substrats au niveau des transporteurs. Cette hypothèse est supportée par l'observation que le traitement par cimétidine, qui est une molécule cationique au pH physiologique appartenant à la famille des guanidines et qui est sécrétée par le tubule proximal, réduit d'un quart la clairance de la metformine prise conjointement [5].

La metformine apporte incontestablement des bénéfices

La metformine est antihyperglycémiante, probablement par une combinaison d'effets

L'étude du mode d'action d'un agent antidiabétique renvoie nécessairement à la physiopathologie du diabète de type 2 [6]. A l'état basal, cette pathologie se caractérise par une résistance à l'insuline qui se manifeste essentiellement au niveau du foie par une hyperproduction de glucose qui est le déterminant essentiel de l'hyperglycémie à jeun et qui résulte d'une accélération de la glycogénolyse et d'une augmentation de la gluconéogenèse. Dans l'état stimulé par l'insuline, la résistance à l'insuline se manifeste surtout au niveau des tissus périphériques, en particulier au niveau du muscle, et par une élévation postprandiale de la glycémie. La suppression de la production hépatique de glucose sous l'effet de l'insuline n'est pas significativement affectée tant que l'hyperglycémie demeure modérée, mais le devient quand l'hyperglycémie s'accentue. L'aggravation se manifeste quand le pancréas ne peut plus prolonger son effort de compensation de l'insulinorésistance par une augmentation de la réponse insulinique ; l'insulinopénie relative fait alors place à une insulinopénie absolue. A l'échelon cellulaire, le défaut principal d'action de l'insuline se situe en aval de la liaison de l'insuline à son récepteur, touchant le métabolisme du glucose à plusieurs niveaux : transport transmembranaire, phosphorylation, conversion du glucose en glycogène, et oxydation.

L'effet antihyperglycémiant de la metformine a été largement démontré dans la littérature, qu'il s'agisse du sujet obèse ou non, de monothérapie ou de traitement combiné [7-9]. La metformine abaisse en moyenne la glycémie basale de 2 à 4 mmol/l (soit de 20 à 30 %), la glycémie postprandiale de 3 à 6 mmol/l (-30 à 40 %) et l'hémoglobine glyquée de 1 à 2 % (-10 à 25 %), avec une efficacité comparable par rapport aux sulfamides hypoglycémiants dont elle renforce l'effet hypoglycémiant. En termes individuels, 9 patients sur 10 répondent favorablement, d'autant mieux que la glycémie basale est plus élevée. Comme pour les autres antidiabétiques oraux, un échappement se produit dans une proportion d'environ 10 % par an. Il ne s'agit pas au sens strict d'un épuisement de l'effet de la metformine, mais plutôt de l'évolution naturelle du diabète.

La metformine peut améliorer l'équilibre glycémique du diabète de type 2 en luttant contre les mécanismes à l'origine de l'hyperglycémie que sont l'insulinorésistance et l'insulinopénie [6, 10]. Les observations que l'insulinémie est inchangée ou s'abaisse parallèlement à la diminution de la glycémie, et que la metformine, même accumulée, ne peut conduire à une hypoglycémie [11], montrent que la metformine n'intervient pas sur l'insulinosécrétion. Les effets de la metformine passent plutôt par une augmentation de la sensibilité à l'insuline et aussi par des effets non insulinodépendants, en présence, malgré tout, d'insuline. C'est ainsi que la metformine peut réduire les besoins en insuline dans le diabète de type 2 comme dans celui de type 1.

La nature de l'effet antihyperglycémiant est diversement appréciée. Certains pensent que le foie est la cible principale [12, 13], et discutent l'importance respective entre gluconéogenèse et glycogénolyse ; d'autres pensent que l'effet dominant est exercé en périphérie, avec une importance respective de l'action sur le muscle et sur le tissu adipeux, également discutée [14]. Cette divergence d'appréciation tient à plusieurs points : le degré variable de glycémie et d'insulinorésistance, le fait que l'abaissement de la glycémie a en lui-même un effet bénéfique sur la sensibilité à l'insuline, le choix variable des méthodes d'exploration, et enfin la durée de l'observation. Sur le plan méthodologique, si les techniques sont relativement bien codifiées pour la sensibilité à l'insuline avec, en particulier, le clamp euglycémique hyperinsulinique, il n'en est pas de même pour la production hépatique de glucose ; se pose en outre le problème de l'extrapolation des observations en hyperinsulinémie à la physiopathologie. La réponse à ces interrogations est que la metformine exerce certainement une pléiade d'effets, mais dont l'importance respective n'est pas bien connue. On décrit au total une réduction de la production hépatique de glucose portant sur la gluconéogenèse et la glycogénolyse, une augmentation de l'utilisation périphérique du glucose, une réduction de l'oxydation des acides gras, et une augmentation de la capture cellulaire et du turnover du glucose, effets sur lesquels nous allons revenir successivement.

Les études sur foie isolé perfusé et sur hépatocytes ont montré que la metformine réduisait la gluconéogénèse à partir de ses différents substrats. A faible concentration, la metformine potentialise l'effet de l'insuline ; à concentration plus élevée, elle exerce un effet non insulinodépendant sur l'incorporation du lactate dans la gluconéogénèse en en réduisant la capture hépatique et en modifiant le rapport NAD/NADH qui régit l'activité pyruvate kinase. Cet effet sur la gluconéogenèse ne peut être que partiel puisque, comme déjà souligné, l'accumulation, même massive, de metformine n'est pas compliquée d'hypoglycémie. Il est associé à une décélération de la glycogénolyse, qui pourrait passer par une action à la fois sur la synthèse et la dégradation du glycogène. Le double effet sur la gluconéogenèse et la glycogénolyse passe probablement par un effet synergique de l'insuline et inhibiteur du glucagon, impliquant notamment les activités glucose-6-phosphatase et adénylate cyclase du foie.

A côté de cette action sur le foie, la metformine stimule l'utilisation périphérique de glucose, action dont l'importance est peut-être le point le plus discuté. Avec le clamp hyperglycémique hyperinsulinique, il est montré que la metformine augmente l'utilisation du glucose chez le rat normal et modérément hyperglycémique. Avec le modèle HOMA (Homeostasis model assessment), il est montré dans l'intolérance au glucose, où l'on s'affranchit par définition des effets propres de la variation de la glycémie sur l'utilisation périphérique du glucose, une stimulation de cette utilisation à l'état basal, mais pas en situation d'hyperinsulinémie physiologique. L'action de la metformine concerne principalement le muscle et la synthèse de glycogène ; elle semble modeste pour ce qui concerne l'oxydation du glucose et a été inconstamment observée au niveau du tissu adipeux.

L'action de la metformine sur le métabolisme des acides gras est d'une grande importance à discuter quand on sait que l'excès d'acides gras libres induit une insulinorésistance hépatique et musculaire par altération du transport diamembranaire et de la phosphorylation du glucose (concept de lipotoxicité). Les études calorimétriques montrent que la metformine réduit l'oxydation hépatique et musculaire des acides gras et augmente au contraire celle du glucose, modestement il est vrai. Le parallélisme entre la réduction de l'oxydation des acides gras et celle de la production hépatique de glucose fait penser que cette dernière est affectée par une réduction de la quantité d'énergie apportée par le catabolisme des acides gras dans la gluconéogenèse. Cette réduction d'oxydation est notée à l'état basal ; elle tient pour partie à une réduction du turnover adipocytaire des acides gras, semble-t-il, par augmentation de leur re-estérification plutôt que par réduction de la lipolyse, dont il résulte un abaissement des concentrations circulantes en périphérie ; cependant cette réduction des concentrations circulantes n'explique pas tout, ce qui suggère une action directe indépendante de l'insuline.

Un dernier mécanisme par lequel la metformine peut abaisser la glycémie est une augmentation du turnover du glucose. Une telle augmentation se produit au niveau de l'intestin, où les concentrations tissulaires de metformine sont les plus élevées, et qui est le siège d'une conversion anaérobique du glucose en lactate. Le lactate est ensuite utilisé au niveau du foie et des tissus périphériques.

Toutes ces actions antihyperglycémiantes passent par une stimulation du transport insulinodépendant du glucose, une facilitation des effets postrécepteurs de l'insuline et une stimulation du transport non insulinodépendant du glucose [10]. La metformine augmente la translocation insulinodépendante des transporteurs GLUT4 et GLUT1 sans augmentation de leur synthèse. La metformine augmente aussi l'activité des transporteurs. Cette augmentation de la capacité de transport fait intervenir l'insuline mais aussi un mécanisme non insulinodépendant. Au niveau des érythrocytes, en effet, la metformine augmente l'action de masse du glucose sur sa propre capture. Le plein effet de la metformine sur le transport du glucose requiert donc la présence d'insuline ou des concentrations élevées de glucose. Cet effet pourrait tenir à une modification des propriétés physicochimiques de la membrane cellulaire, et fait discuter un effet direct ou simplement secondaire à l'abaissement de la glycémie. En plus de la translocation des récepteurs, la metformine accentue les principaux effets dépendants de l'insuline sur les métabolismes glucidique et lipidique. Ceci suggère une action proximale dans la cascade d'événements qui fait suite à la liaison de l'insuline à son récepteur. L'hypothèse d'une stimulation de l'activité tyrosine kinase de la sous-unité beta du récepteur de l'insuline a été avancée.

La metformine n'est pas seulement un agent antihyperglycémiant

La metformine exerce en effet de multiples effets indépendants de celui sur le métabolisme du glucose [8, 15, 16]. Concernant les lipides, elle réduit le taux des triglycérides, généralement de l'ordre de 20 à 30 %, parfois plus. Cet effet est principalement rencontré chez le sujet hypertriglycéridémique mais pas nécessairement diabétique, et il n'est donc pas seulement lié aux variations de la glycémie, et donc de l'insulinémie. Il passe par une réduction de la synthèse hépatique et par une augmentation de la clairance des VLDL. Un effet plus modeste est observé sur le cholestérol total et LDL (réduction de l'ordre de 10 %). Certaines études ont montré un effet favorable sur la pression artérielle, mais cet effet est inconstant et pourrait être simplement lié aux variations pondérales. La metformine exerce aussi une influence favorable sur le poids, à l'inverse de l'insuline et des sulfamides hypoglycémiants. Elle induit une perte de 1 à 3 % du poids corporel [17]. Cela se produit généralement au cours des premiers mois de traitement, indépendamment du poids initial et du niveau de glycémie, sans corrélation avec les effets secondaires sur l'appétit et le tube digestif, et, en outre, des effets du traitement diététique. La perte de poids est d'autant plus significative que l'abaissement de la glycémie devrait normalement conduire à une prise de poids par la diminution conjointe du métabolisme de base et de la glycosurie, mais il est vrai que la prise de poids devrait être contrebalancée par une augmentation du métabolisme de base. Les données du bilan énergétique sur un an des apports et des pertes par le métabolisme basal et la glycosurie suggèrent que la metformine fait perdre du poids en réduisant l'apport énergétique plutôt que par déperdition primitive [18].

Enfin, et ce point est original et intéressant à la lumière des complications du diabète, la metformine exerce des effets vasculaires qui paraissent indépendants des effets métaboliques. Les observations d'un bénéfice clinique remontent déjà à plus de 20 ans. Dans une étude réalisée chez des patients hyperlipidémiques traités par metformine, ceux qui avaient une artérite périphérique ou coronarienne ont vu s'allonger leur temps de marche, s'améliorer leurs signes électrocardiographiques, et ont interrompu 8 fois sur 10 leur traitement nitré [8]. Ces travaux ont été prolongés dans l'artérite périphérique symptomatique par une étude contre placebo à la dose de 850 mg trois fois par jour [19], puis une autre à plus faible dose (500 mg deux fois par jour) [20]. Il a alors été montré une augmentation du flux sanguin artériel et une amélioration clinique significative, objectivée à l'épreuve d'effort sur tapis roulant par une augmentation de moitié du délai de survenue de la claudication, et du double du délai de claudication imposant l'arrêt. Les études de perfusion tissulaire montrent une augmentation du débit sanguin adipocytaire et musculaire de 1 ml/100 ml de tissu/min en moyenne après 8 jours de traitement à 500 mg x 3/j [21]. Ces travaux cliniques ont reçu un support expérimental exemplaire, notamment avec le modèle du choc hémorragique et d'ischémie-reperfusion chez le hamster : le traitement par metformine augmente la pression artérielle et le débit sanguin hépatique, et prévient la mortalité [22]. L'effet observé sur la vasomotion artériolaire et la perfusion capillaire semble sous-tendre cette efficacité. A côté de cet effet original, il faut aussi citer de nombreux autres effets sur les vaisseaux qui vont tous dans le sens d'une protection. Nous les passons en revue dans le tableau 1.

La metformine alors en prévention du diabète et de ses complications ?

Les effets métaboliques et vasculaires de la metformine ont pu faire espérer un effet préventif sur la survenue du diabète et de ses complications cardiovasculaires chez le sujet normoglycémique à risque de développer un diabète de type 2. Concernant la prévention du diabète, on attend les données des études DPP (Diabetes prevention program) et EDIT (Early diabetes intervention trial). Concernant la prévention des complications, différentes études ont été réalisées chez des sujets présentant une intolérance au glucose, une hypertension, une hyperlipidémie, ou une adiposité abdominale. Il n'y a pas encore de réponse en termes d'événement clinique, mais seulement des éléments de réponse à travers une efficacité sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, constante ou spécifique d'une condition particulière [16]. C'est ainsi que les concentrations de cholestérol total et LDL, de t-PA antigène, des acides gras libres, et d'insuline se sont améliorées chaque fois, et que la concentration de PAI-1 s'est abaissée seulement dans l'adiposité abdominale, parallèlement à la réduction pondérale.

Le traitement par metformine est efficace. Mais peut-il faire courir un risque ?

Des effets mineurs mais gênants

En matière de risque, il faut naturellement distinguer incident et accident. En regard de ce qui va être discuté avec l'acidose lactique, qui inspire toujours une grande crainte, les effets mineurs peuvent passer pour de simples épiphénomènes. Nous voudrions pourtant insister sur ce point, car les effets mineurs déterminent l'adhérence à un traitement réputé efficace et à notre sens dénué de risque réel, et une initiation maladroite pourrait le faire remplacer par une prescription pas nécessairement pertinente en termes d'efficacité ou de tolérance.

Les effets secondaires touchent essentiellement la sphère intestinale [16]. Environ 20 % des patients présentent des symptômes à type d'inconfort gastrique, d'anorexie, de nausée et de diarrhée. Ces effets sont dépendants de la dose et habituellement résolutifs en l'espace de quelques jours ou quelques semaines. Ils peuvent être évités ou minimisés par une introduction très progressive, une administration au cours ou même au décours du repas (même si la prise d'un repas réduit l'absorption de metformine d'environ 1/4), voire en réduisant temporairement la posologie ou en utilisant la présentation de chlorhydrate de metformine à 500 mg. Par ailleurs, les biguanides ne modifient pas l'insulinosécrétion, comme nous l'avons déjà souligné, et ne provoquent par conséquent ni hypoglycémie, ni prise de poids. Enfin, on a rapporté la sensation de goût métallique et une malabsorption de cyanocobalamine, exceptionnellement accompagnée d'anémie mégaloblastique.

Mais des effets majeurs aussi ?

Le problème soulevé est celui de l'acidose lactique, même si les observations ont été rapportées plus souvent avec la phenformine qu'avec la metformine (0,14 à 0,44 versus 0,03 pour 1000 patients-années). Si la fréquence réelle n'est en réalité pas bien connue parce que certains cas ont pu rester sous silence et que, à l'inverse, les rapports de pharmacovigilance n'intègrent pas systématiquement le critère d'accumulation de la biguanide, le problème est plutôt de savoir si la physiopathologie est la même pour les deux biguanides ou pas.

L'analyse du rapport entre le traitement par biguanide et le développement d'une acidose lactique n'est pas aisée. La difficulté ne tient pas au fait que l'on ne peut disposer en urgence du dosage sanguin de la metformine, car l'on peut préjuger d'une accumulation par l'examen de la fonction rénale. En effet, hormis les intoxications et une exception, les metforminémies élevées sont rencontrées dans l'oligo-anurie [23]. La difficulté tient plutôt au fait que l'acidose est souvent multifactorielle, avec une implication variable de la metformine et des pathologies associées dans les facteurs prédisposants et précipitants [24, 25]. C'est dire que la terminologie « acidose lactique associée à la metformine » est caduque et bien trop ambiguë, et c'est dire l'importance d'une analyse soigneuse de la situation clinique. La discussion présentée sur la figure 1 prendra toute son importance quand il s'agira d'apprécier le pronostic.

A ce propos, il faut souligner que le regard sur l'acidose lactique indépendante des biguanides a changé. Dans les années 70, le pronostic était très défavorable avec une mortalité d'environ 80 % pour une lactatémie supérieure à 5 mmol/l [26, 27]. C'est ainsi que le lactate est apparu comme un marqueur pronostique. Il apparaît aujourd'hui que ce n'est pas l'hyperlactatémie en tant que telle qui est grave, mais plutôt la condition qui en est à l'origine. Le lactate ne doit plus être considéré comme un composé toxique mais au contraire comme un substrat métabolique intéressant : dans l'hypoxie, il joue un rôle majeur de transfert d'énergie entre les organes, dans la mesure où sa production fait régénérer du NAD, tout en faisant l'économie de la respiration cellulaire ; dans la re-oxygénation, le lactate peut être oxydé plus rapidement que le glucose qui doit préalablement être phosphorylé en glucose-6-phosphate si de l'ATP est disponible [28].

Toute situation confondue, la mortalité globale est de 50 % dans l'acidose lactique du sujet traité par metformine [29]. Cependant, si l'on exclut les situations où il n'y a pas eu d'accumulation de metformine et celles où des pathologies étaient associées, il n'y a jamais eu d'accident mortel dans l'accumulation isolée de metformine. Si l'on considère les situations avec pathologies associées, non seulement les décès ne sont survenus que dans un contexte de défaillance viscérale majeure (insuffisance hépato-cellulaire, insuffisance cardiaque, choc septique), mais ils sont survenus moins souvent qu'en dehors du traitement par metformine, pour un même degré de sévérité d'acidose lactique [24, 25]. Nos études personnelles chez des patients avec un pH < 7 et une lactatémie > 15 mmol/l montrent un survivant sur 5 chez ceux avec acidose lactique traités par metformine (n = 49), même avec un choc et une lactatémie aussi considérablement élevée que 35,5 mmol/l, et 1 sur 100 seulement chez ceux non traités par metformine (n = 624) pourtant plus jeunes de 10 ans (58 ± 18 ans vs. 68 ± 10 ans), et dont les observations sont plus récentes (1991-1997 vs. 1984-1992). Ces observations font véritablement faire le chemin inverse par rapport à ce qui a été la conception classique, par extrapolation à tort de ce qui a été observé avec la phenformine. Celle-ci, en effet, a une plus forte affinité pour les membranes mitochondriales et réduit de ce fait l'oxydation du lactate et du glucose, est transformée au niveau du foie par hydroxylation, et a des effets vasculaires délétères (réduction de la contractilité myocardique et des débits sanguins systémique et hépatique). Pour la metformine, on risque au contraire l'hypothèse que son accumulation est protectrice par ses effets sur les vaisseaux et la production de lactate.

Quelles précautions prendre en définitive ?

Les contre-indications retenues par le fabricant sont les insuffisances rénale, hépato-cellulaire, cardiaque et pulmonaire. Il ne faudrait pas les mettre sur le même plan, car certaines conditionnent le risque d'accumulation de metformine (insuffisance rénale), tandis que d'autres conditionnent celui d'hyperproduction et de défaut d'épuration de lactate et, en définitive, le pronostic (respectivement, insuffisances cardiaque et pulmonaire, et insuffisance hépato-cellulaire). Notre analyse personnelle de la pharmacovigilance montre que les tares viscérales régulièrement associées au décès dans l'acidose lactique avec pathologies associées à l'accumulation de metformine sont l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance hépatocellulaire, mais si l'on considère l'ensemble des patients avec ces deux pathologies, c'est dans l'insuffisance hépatocellulaire que le pronostic est le plus défavorable [24]. Ceci soulève l'hypothèse que le problème de l'insuffisance cardiaque est celui de son pronostic propre et que, seule l'insuffisance hépatocellulaire expose réellement à un danger en cas d'accumulation de metformine, donc avec insuffisance rénale associée. La place centrale du foie dans l'homéostasie acidobasique et la nécessaire coopération foie-rein dans le maintien de cette homéostasie viennent renforcer l'hypothèse. Nous mettrions donc l'accent sur l'état hépatique plutôt que sur celui du rein. A cet égard, le fait que l'Agence française de sécurité des produits de santé ait demandé à ce que le seuil de créatininémie pour faire cesser le traitement chez la femme ne soit plus soit 15 mg/l comme chez l'homme, mais 12 mg/l, sur l'argument de la différence intersexuelle de masse musculaire, nous paraît d'autant plus anormal que la clairance du médicament est très élevée.

Le sujet âgé mérite une mention spéciale, en raison du vieillissement général de la population, de la fréquence des polypathologies et des traitements multiples, de la plus grande sensibilité aux effets secondaires de certains médicaments, et de l'altération de la fonction rénale (qui n'est toutefois pas la règle, si l'on en croit la Baltimore longitudinal study [30]), toutes raisons qui font que l'acidose lactique est rencontrée dans le traitement par metformine près d'une fois sur 2 après 70 ans. Si l'on met en face la réduction de la clairance de la créatinine du sujet âgé (habituellement d'un facteur 2) et le rapport des clairances de metformine et de créatinine (qui est de 4 à 5), l'attitude qui consiste à donner la pleine dose chez le sujet adulte puis plus rien chez le sujet âgé nous paraît irrationnelle. Nous pensions qu'il était encore possible de poursuivre le traitement chez le sujet âgé pour peu que la posologie soit adaptée à la fonction rénale. Ce raisonnement a été validé chez le sujet de plus de 70 ans en montrant que les metforminémies étaient comparables si l'on donnait 1700 mg/j de metformine pour une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, ou 850 mg/j pour une clairance de 30 à 60 ml/min [31].

CONCLUSION

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