Données actualisées de l’UKPDS : implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2

ARTICLE

Epidémiologie des complications

Il est important de rappeler que l'UKPDS concernait des patients chez qui le diagnostic de diabète venait d'être établi (sur le critère, quasi-prémonitoire, d'une glycémie à jeun >= 6,1 mmol/L à deux occasions) et que ces sujets avaient, en moyenne, 53 ans à l'entrée dans l'étude. À 12 ans de suivi, 12,8 % des patients ont fait un infarctus du myocarde (IDM), 4,2 % un accident vasculaire cérébral (AVC), 2,7 % une insuffisance cardiaque sans cause ischémique reconnue. Encore faut-il souligner que ces chiffres sous-estiment la fréquence des accidents coronariens puisque les patients de plus de 65 ans et ceux qui avaient eu une manifestation clinique de macroangiopathie dans l'année précédente ne pouvaient être inclus dans l'UKPDS. Parallèlement 7,9 % des patients ont eu besoin d'une photocoagulation rétinienne (quelle qu'en soit l'étendue). Il faut savoir qu'une photocoagulation rétinienne, même peu étendue, était vécue comme une perte de santé par les patients, retentissant sur les scores de dépression dans les questionnaires. Une intervention pour cataracte a été réalisée chez 5 % des patients et 0,7 % des patients ont développé une insuffisance rénale. Enfin, 1,1 % des patients ont subi une amputation. Au bout du compte, sur ces douze ans de suivi, une complication au moins est survenue, en plus de celles déjà présentes à l'entrée dans l'étude, chez 30 % des patients.
Dans les 10 premières années suivant le diagnostic de diabète de type 2, ce sont les complications de la macroangiopathie qui prédominent. Dix ans après le diagnostic de diabète 22 % des patients ont eu au moins une complication de macroangiopathie (IDM, angor ou AVC) contre 12 % seulement une complication de microangiopathie. Cette macroangiopathie est responsable d'une surmortalité. En effet, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, est de l'ordre de 14,5 pour 1000 patients-années : 57 % de ces décès sont de cause cardiovasculaire, 24 % sont en rapport avec un cancer et 0,2 % seulement sont en rapport avec une insuffisance rénale. Au total, ce sont 8 % des patients qui sont décédés d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral à 10 ans (soit 2 à 3 fois plus que dans la population générale) et, au 13 juillet 1999, sur les 5102 patients qui avaient été recrutés dans l'UKPDS, toutes causes confondues, 1114 étaient décédés.
Dans l'UKPDS ont été étudiés les rôles respectifs des niveaux de la glycémie et de la pression artérielle dans la survenue des complications. Les relations entre ces paramètres et l'incidence des complications ont été analysées pour répondre aux questions suivantes :
- existe-t-il un effet-seuil (en-deçà duquel le sujet est protégé, ou au contraire au-delà duquel le risque n'augmente plus) ou ces relations sont-elles continues ?
- ces relations sont-elles identiques pour chaque type de complication ?

Rôle de l'hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2

Le rôle de l'hyperglycémie a été analysé en corrélant l'incidence des complications à l'hémoglobine glyquée moyenne, arrêtée au moment de l'étude (up-dated HbA1c). Cette up-dated HbA1c est la moyenne des HbA1c enregistrées pour chaque patient du début de l'étude jusqu'au moment de l'analyse. Rappelons que les résultats publiés jusqu'ici ne concernaient que l'HbA1c à l'entrée dans l'étude.
Ainsi, l'incidence des complications quelles qu'elles soient (any diabetes-related endpoint ou toutes complications, 1255 événements au moment de l'analyse) passe d'un peu moins de 40 pour 1000 patients-années pour une HbA1c moyenne normale (limite supérieure 6,2%), à 120 pour 1000 patients-années pour une HbA1c de l'ordre de 10 à 11 % (Figure 1). Entre ces deux bornes, l'augmentation du risque est quasi linéaire : il n'y a donc pas, pour l'ensemble des complications du diabète de type 2, d'effet seuil.
Lorsque la relation incidence des complications-HbA1c est analysée en fonction du type de complication, des différences apparaissent (Figure 2). Si l'augmentation de l'incidence des complications microvasculaires en fonction de l'HbA1c est exponentielle, quasi superposable à celle rapportée dans le DCCT (Diabetes control and complications trial) [28, 29], l'augmentation de l'incidence de l'infarctus du myocarde est pratiquement linéaire. On peut aussi noter l'absence d' influence de l'obésité sur cette relation.

Rôle de la pression artérielle systolique

Les conditions dans lesquelles l'étude du contrôle de la pression artérielle s'était greffée sur celle du contrôle glycémique doivent être rappelées. A l'entrée, 39 % des patients avaient une hypertension artérielle. Parmi les sujets dont la pression artérielle était >= 160 mmHg pour la systolique et/ou >= 90 mmHg pour la diastolique, 727 n'étaient pas traités ; parmi les sujets ayant une pression artérielle supérieure à 150 et/ou 85 mmHg, 421 étaient traités. Ces chiffres soulignent la fréquence de l'hypertension artérielle dans la population diabétique, le fait qu'elle est souvent négligée et que lorsque les traitements sont prescrits, ils sont souvent inefficaces.
Pour les complications prises dans leur ensemble le risque passe de 1 à 3 lorsque la pression artérielle systolique moyenne cumulée passe de 110 à 170 mmHg. L'augmentation est quasi linéaire. Il n'y a donc pas non plus d'effet seuil de la pression artérielle systolique sur l'augmentation de la fréquence des complications. Une augmentation de l'incidence des complications est observée pour des valeurs de la pression artérielle systolique encore normales : il n'y a donc pas de relation de type courbe en U ou en J pour les complications prises dans leur ensemble.
Comme indiqué sur la Figure 3, l'analyse de l'incidence des complications en fonction de la pression artérielle systolique, montre, mais à des niveaux différents, une augmentation des complications de macroangiopathie et des complications microvasculaires. Si l'on analyse cette courbe dans la zone des pressions artérielles les plus basses, on constate que la normalisation stricte de la pression artérielle seule ne peut suffire à réduire totalement l'excès de risque d'infarctus du myocarde (ou d'accident vasculaire cérébral) chez les patients diabétiques de type 2. Si l'élévation de la pression artérielle systolique joue un rôle aggravant, elle ne suffit donc pas à expliquer, à elle seule, l'excès de complications.
L'analyse du rôle de la pression artérielle diastolique est en cours.

Interaction hémoglobine glyquée ­ pression artérielle systolique

Pour les complications et événements liés au diabète pris dans leur ensemble, il existe une interaction nette, linéaire et synergique des deux facteurs de risque. Ainsi, si le risque est fixé à 1 pour une hémoglobine glyquée inférieure à 6 % et une pression artérielle systolique inférieure à 130 mmHg, ce risque passe à environ 5 lorsque l'hémoglobine glyquée est supérieure à 8 % et la pression artérielle systolique supérieure à 150 mmHg (situation dont il faut bien convenir qu'elle est fréquente en pratique clinique (Figure 4). En ce qui concerne les complications microvasculaires, l'effet de l'hyperglycémie semble beaucoup plus fort que celui de la pression artérielle : le risque relatif est de l'ordre de 15 pour une HbA1c supérieure à 8 % (vs HbA1c inférieure à 6 %) alors qu'il augmente de façon beaucoup plus modeste entre 130 et 150 de pression artérielle systolique. Chez les patients dont l'HbA1c est supérieure à 8 % la différence de risque relatif selon le niveau de pression artérielle systolique est très faible. La seule normalisation de la pression artérielle est insuffisante pour éviter l'apparition des complications microvasculaires.

Aspects spécifiques de certaines complications

Maladie vasculaire périphérique

Peu de données ont été, à l'heure actuelle, publiées sur les facteurs de risque de la maladie vasculaire périphérique chez les diabétiques. Un pour cent des patients avaient une maladie vasculaire périphérique clinique à l'entrée dans l'étude. Ce chiffre est passé à 12 % après 18 ans de suivi. L'étude a permis d'identifier de nombreux facteurs de risque : âge, ethnie (afro-caribéenne), tabac (risque X 3,5), index de masse corporelle, glycémie à jeun, hémoglobine glyquée (14 % d'augmentation du risque pour 1% d'augmentation de l'HbA1c), cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides, leucocytose élevée, existence d'une albuminurie, vitesse de sédimentation (> 13 mm vs < 5 mm). En revanche, la pression artérielle systolique n'apparaît pas comme un facteur de risque déterminant dans la survenue d'une maladie vasculaire périphérique dans cette étude. Il est donc possible d'identifier précocement les patients à risque de maladie vasculaire périphérique.
Enfin, dans l'UKPDS la maladie vasculaire périphérique est apparue comme un facteur de risque d'amputation beaucoup plus fort que la neuropathie périphérique.

Rétinopathie diabétique

Toute l'analyse de la rétinopathie diabétique dans l'UKPDS a été faite à partir d'examens réalisés à l'entrée puis tous les 3 ans, comportant 4 photographies du fond d'œil avec une lecture centralisée utilisant la classification de l'EDTRS [30].
Toutes formes de rétinopathie confondues (au moins un microanévrysme), il existe une augmentation linéaire de la prévalence de la rétinopathie qui passe de 37 % à l'entrée à 70 % à 12 ans. Douze pour cent des patients, au terme de 12 ans, ont nécessité une photocoagulation au laser ou ont eu une hémorragie intra-vitréenne.

Effets du contrôle glycémique

L'obtention d'un meilleur contrôle glycémique (HbA1c 7 vs 7,9 %) a réduit le risque d'avoir besoin d'une photocoagulation rétinienne (risque relatif 0,71, p = 0,0031) et de subir l'extraction d'une cataracte (risque relatif = 0,76, p = 0,046). La réduction du risque de survenue d'une hémorragie intra-vitréenne et de cécité d'un œil n'atteint pas la significativité.
Une progression d'au moins 2 stades de la rétinopathie diabétique est prévenue par le traitement intensif comme indiqué dans le Tableau 4. A 12 ans, le risque absolu est réduit de 48,7 à 38,6 événements pour 1000 patients-années.

Effets du contrôle de la pression artérielle systolique

Le contrôle strict de la pression artérielle systolique (10 mmHg de moins, en moyenne, que dans le groupe contrôle moins strict) réduit le risque de microangiopathie (toutes formes confondues) de 37 %. Le risque relatif de recours au laser est de 0,65. La réduction du risque d'hémorragie intravitréenne, de cécité et d'intervention pour cataracte n'est pas significative.
En revanche la réduction du risque de progresssion de deux stades au moins de la rétinopathie à 4,5 ans (RR = 0,75) et à 7,5 ans (RR = 0,66) et de détérioration de la vision à 7,5 ans (RR = 0,53) est sensible dans le groupe contrôle strict.

Données de l'étude épidémiologique

Pour une baisse de 1 % de l'HbA1c est attendue une réduction de 42 % des hémorragies vitréennes, de 37 % du recours au laser et de 19 % des interventions pour cataracte, donc très proche de l'effet réellement observé dans l'étude thérapeutique.
La réduction de la pression artérielle systolique de 10 mmHg fait escompter une baisse du recours au laser de 11 %. Il n'y a en revanche aucune relation entre pression artérielle et hémorragie du vitré ou chirurgie de la cataracte.

Effets combinés du temps, de l'équilibre glycémique et de la pression artérielle systolique

Comme dans le diabète de type 1 la rétinopathie progresse avec l'ancienneté du diabète. Le niveau moyen d'HbA1c influence le taux de progression (Figure 5). A douze ans, 20 % des patients dont l'HbA1c est restée inférieure à 6 % ont vu progresser leur rétinopathie d'au moins 2 stades EDTRS, contre 80 % des patients dont l'HbA1c était supérieure à 9 %.
Ce taux de progression est également majoré par l'augmentation de la pression artérielle systolique.
D'autres facteurs de risque de progression ont été identifiés dans l'étude : faible insulinosécrétion, faible sensibilité à l'insuline, LDL cholestérol élevé, âge élevé.
Enfin le stade de la rétinopathie à l'entrée était prédictif du risque de recours au laser à 12 ans : de l'ordre de 5 % chez les patients n'ayant aucun microanévrisme au premier examen, il est de 10 % chez ceux ayant initialement un microanévrisme et passe à 35 % chez les patients ayant à l'entrée une rétinopathie de stade 35 ou plus.

Néphropathie dans le diabète de type 2

Si l'on connaît assez bien l'évolution naturelle de la néphropathie au cours du diabète de type 1, de nombreuses inconnues persistent quant à l'histoire naturelle de la néphropathie dans le diabète de type 2 [31]. Les caractéristiques, à l'entrée dans l'étude, de la population, étudiée ici de manière prospective, étaient les suivantes : âge moyen 52 ans, 60 % d'hommes, 82 % de caucasiens ; 35 % des patients étaient fumeurs ; après 3 mois de régime l'HbA1c était de 7,2 % et la pression artérielle était de 153-83 mmHg en moyenne. A l'entrée dans l'étude, 6,5 % des patients avaient une microalbuminurie pathologique définie par une concentration urinaire d'albumine comprise entre 50 et 300 mg/L ; 0,7 % des patients avaient une macroprotéinurie. L'insuffisance rénale était définie par une créatininémie supérieure à 175 mumol/l. L'étude a porté sur un suivi moyen de 9,5 années.
L'incidence annuelle des différents stades de la néphropathie diabétique a été faible. En effet, comme indiqué dans le Tableau 5, une faible proportion des patients passe chaque année d'un stade au suivant (taux de conversion).
L'incidence cumulée des différents stades de la néphropathie montre que, sur une durée de suivi de 9,5 années, le nombre des évènements néphrologiques cliniquement significatifs reste faible. En effet, à partir de la population initiale de ces patients dont le diabète était de diagnostic récent, 20 % des sujets (n = 953) ont développé une microalbuminurie, 4,7 % (n = 223) une macroalbuminurie, 1,4 % (n = 64) une insuffisance rénale chronique et 0,03 % (n = 13) sont morts des suites de la pathologie rénale. La probabilité d'être indemne de toute atteinte rénale au cours du diabète de type 2 est donc de 89 % à 5 ans, 81 % à 10 ans et 74 % à 15 ans. Il est intéressant de noter que dans cette population, et avec un recul de 9,5 ans, le taux de progression de la microalbuminurie à la macroprotéinurie est faible, de l'ordre de 25 %. Il faut cependant souligner qu'une importante proportion de ces sujets a bénéficié d'un traitement intensif de l'hyperglycémie et d'un contrôle strict de la pression artérielle. Il ne s'agit donc pas ici d'une histoire naturelle au sens strict.
Malgré le faible nombre d'évènements néphrologiques, l'étude thérapeutique a permis de montrer, à 9 et 12 ans, un bénéfice, sur la microalbuminurie, de l'intervention glycémique et de l'intervention tensionnelle, à la fois sur la pression artérielle systolique et sur la pression artérielle diastolique.

Facteurs de risque cardiovasculaire, rôle des lipides

Les données épidémiologiques de l'UKPDS

Dans les dix premières années de suivi, 22 % des patients ont développé au moins une complication de macroangiopathie, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou angor et 8 % sont morts d'infarctus ou d'accident vasculaire cérébral. La mortalité globale de 10 % à 10 ans est environ 2 à 3 fois plus élevée que celle de la population générale comparable. Cinquante-neuf pour cent de cette mortalité est liée aux seuls infarctus du myocarde.
A partir de l'étude portant sur 2693 patients et 280 événements coronariens, des facteurs de risque ont été clairement identifiés : certains ne sont pas modifiables comme l'âge et le sexe, d'autres le sont potentiellement: tabagisme, augmentation du LDL cholestérol, baisse du HDL-cholestérol, augmentation de l'HbA1c et augmentation de la pression artérielle systolique. L'existence d'une rétinopathie ne constitue pas un facteur de risque mais la présence d'une microalbuminurie, contrairement à ce qui avait été initialement publié, constitue bien un marqueur de ce risque.
Le traitement intensif de l'hyperglycémie a réduit l'incidence de l'infarctus du myocarde de 16 % (14 % de réduction du risque pour 1 % de moins d'HbA1c dans l'analyse épidémiologique). L'effet de la réduction de la pression artérielle a été plus net : réduction de 21 % des infarctus du myocarde (13 % pour 10 mmHg selon l'analyse épidémiologique).
L'effet des lipides est particulièrement intéressant également, même si l'intervention thérapeutique lipidique ne faisait pas partie des objectifs de l'UKPDS. Dans l'analyse des facteurs de risque initiaux, le LDL cholestérol et le HDL cholestérol sortent comme facteurs de risque en analyse multivariée. Les triglycérides sortaient en analyse univariée mais pas en analyse multivariée. Une augmentation du LDL cholestérol de 1 mmol/l augmente le risque cardiovasculaire de 57 %, une augmentation du HDL cholestérol de 0,1 mmol/l diminue le risque cardiovasculaire de 15 %.
La Figure 6 indique l'incidence de l'infarctus du myocarde en fonction du LDL cholestérol moyen sur la période de suivi (résultats non publiés). Soulignons à ce sujet que la dyslipidémie est beaucoup plus fréquente que l'hyperlipidémie et que l'on constate une augmentation considérable du risque dans des zones de LDL normal.

Les effets du traitement

L'UKPDS ne comportait pas de politique particulière vis-à-vis des lipides. Le traitement de l'hyperglycémie, même avec la metformine, ou le traitement de l'hypertension artérielle (quelle que soit la classe thérapeutique) a eu très peu d'impact sur les lipides, aussi bien chez les obèses que chez les non-obèses. Ce n'est donc pas par l'intermédiaire d'effets sur les lipides que s'expliquent les bénéfices observés dans l'UKPDS et la dyslipidémie doit être traitée de façon indépendante. C'est ce qui a conduit les épidémiologistes d'Oxford à planifier l'étude LDS (Lipids diabetes study).
Le risque cardiovasculaire est plus élevé chez les sujets diabétiques à cholestérol bas que chez les sujets non diabétiques à cholestérol élevé. C'est ce qu'ont bien montré des études concernant des patients diabétiques et non-diabétiques (4S, WOSCOPS). Actuellement, quatre études de prévention primaire et/ou secondaire sont en cours qui comportent des patients diabétiques : deux testent l'efficacité du fénofibrate (DAIS et FIELD), deux d'une statine (HPS, simvastatine, et CARDS, atorvastatine).
Comme l'indique la Figure 7, la relation entre le risque relatif de maladie coronarienne et la concentration de cholestérol total chez les patients diabétiques est de même pente que dans la population générale mais décalée vers la droite. On peut donc attendre une réduction de risque identique pour une baisse similaire du cholestérol mais à des niveaux de cholestérol beaucoup plus bas (dans la zone normale). L'étude LDS prévoit d'inclure 5000 diabétiques de type 2, de 40 à 75 ans suivis en ambulatoire et dont la concentration de cholestérol total est inférieure à 4,1 mmol/l et celle de triglycérides inférieure à 4,5 mmol/l. Ces patients seront répartis par tirage au sort en 4 groupes : cérivastatine 0,4 mg + fénofibrate 200 mg, placebo + fénofibrate 200 mg, cérivastatine 0,4 mg + placebo et enfin, placebo + placebo. Pour les investigateurs, l'association statine-fibrate ne semble pas comporter de risque particulier malgré la dose élevée de statine, à condition de séparer les prises des médicaments. Sont exclus les patients présentant une maladie cardiovasculaire clinique, une insuffisance rénale ou hépatique, une lithiase biliaire, une myopathie, un risque vital ou la possible survenue d'une grossesse.
Les patients seront suivis pendant au moins 5 ans. Les objectifs principaux qui seront analysés sont : survenue d'un infarctus mortel ou d'une mort subite, survenue d'un infarctus non mortel, nécessité d'une revascularisation artérielle, coronaire ou périphérique. Les objectifs secondaires analysés seront : la survenue d'un accident vasculaire cérébral, de syndrome coronaire, d'une insuffisance cardiaque, la mortalité de toute cause, la photocoagulation rétinienne, la survenue d'une insuffisance rénale. Cette étude analysera également l'évolution de la microalbuminurie, de l'électrocardiogramme et bien sûr des concentrations lipidiques ; elle comportera une analyse économique et de la qualité de vie.

Quelles conséquences tirer de l'UKPDS en termes de stratégie thérapeutique ?

L'un des grands mérites de l'UKPDS a été de démontrer que le diabète de type 2 est une maladie évolutive, dans laquelle une perte de fonction des cellules beta joue un rôle capital. Cette altération de l'insulinosécrétion est chiffrée, d'après l'étude, à 15 % en 6 ans environ et se produit à un rythme assez constant. Virtuellement, aucun patient (sauf MODY 2, par mutation du gène de la glucokinase) ne maintient sa fonction beta dans le temps, ce qui explique qu'une escalade thérapeutique est nécessaire, tous les 5 ans environ, pour maintenir l'HbA1c au niveau obtenu initialement sous régime seul.
En accord avec l'étude épidémiologique, les données de l'intervention ont montré l'absence de seuil dans la relation entre l'hémoglobine glyquée et la survenue des complications liées au diabète. L'objectif doit donc être d'obtenir une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % et de maintenir ce résultat dans le temps. Une stratégie en trois étapes peut donc être proposée.

1^ère étape. Elle consiste à recommander un régime et un changement de mode de vie. Ce régime doit comporter 50 % de glucides, 25 % de lipides (peu de graisses saturées), 25 % de protides. En trois mois, cette première étape a permis de diminuer l'hémoglobine glyquée de 9 à 7 % (Figure 8) et le poids de 3,6 kg en moyenne dans l'UKPDS.

2^ème étape. Sous régime seul, le maintien d'une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % est illusoire chez la plupart des patients. Après la diminution initiale, l'HbA1c augmente progressivement et de façon parallèle dans les deux groupes (Figure 8). A 6 ans, la moitié des patients ne pouvait plus être traitée par le régime seul. Compte tenu des données de l'UKPDS, on peut recommander de débuter le traitement par la metformine à la fois pour ses effets métaboliques et pour son effet cardioprotecteur. Pour les auteurs de l'UKPDS, il n'y a pas de raison de réserver ce traitement en première intention aux seuls patients obèses, d'autant que dans l'UKPDS le bénéfice métabolique de la metformine, ajoutée aux sulfamides, était identique chez les sujets de poids normal (IMC < 25), en surpoids (IMC 25-27) ou obèses (IMC > 27) (résultats non publiés).
Les résultats obtenus avec la metformine méritent plusieurs commentaires. Chez les patients obèses le traitement par metformine a apporté un bénéfice par rapport aux autres traitements intensifs en terme de mortalité, sans pourtant qu'un effet particulier soit observé sur le contrôle glycémique ou lipidique (Figure 9). Ceci suggère un effet propre de la metformine qui pourrait passer par un diminution des taux de PAI-1. Par ailleurs aucun cas d'acidose lactique n'a été observé sous metformine. Ce traitement ne faisait l'objet dans l'UKPDS d'aucune contre-indication d'ordre cardiologique et les patients qui avaient un angor ou un infarctus poursuivaient leur traitement. Reste l'observation d'une surmortalité cardiovasculaire chez les patients chez qui la metformine a été ajoutée au sulfamide. Pour Turner il s'agit d'un hasard : le nombre de décès observés dans le groupe sulfamide de cette randomisation secondaire a été beaucoup plus faible que dans le groupe total des patients traités par sulfamide.

3^ème étape. Elle consiste à ajouter un autre traitement, qu'il s'agisse de sulfamides ou d'insuline. Chaque agent thérapeutique, en monothérapie, augmente d'un facteur 2 à 3 la proportion des patients qui obtiennent une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % en comparaison avec le régime seul. Toutefois la détérioration de l'équilibre glycémique est telle qu'après 3 ans environ 50 % des patients peuvent atteindre cet objectif avec une monothérapie et qu'après 9 ans, cette proportion diminue à 25 %.

Les implications d'une telle stratégie avec escalade thérapeutique sont les suivantes :
- Les diabétiques de type 2 ont besoin d'une polychimiothérapie incluant 2 ou 3 traitements hypoglycémiants, et très souvent un traitement anti-hypertenseur comportant plusieurs médicaments, un traitement hypolipémiant, de l'aspirine.
- A long terme, les patients traités prendront plus de poids que ceux qui ne le sont pas.
- L'insuline sera nécessaire chez de nombreux patients, les exposant à une prise de poids et aux hypoglycémies. Il est donc préférable d'utiliser des combinaisons insuline-sulfamide ou insuline-metformine.

CONCLUSION

REFERENCES