Inhibiteurs des alpha-glucosidases

ARTICLE

Traitements non pharmacologiques du diabète sucré de type 2

La diététique constitue toujours la pierre angulaire de toutes les stratégies thérapeutiques. Chez les patients obèses, l'objectif est d'obtenir une réduction pondérale permettant de corriger, du moins partiellement, les anomalies métaboliques associées au diabète sucré. Afin de réduire l'hyperglycémie post-prandiale, il est conseillé d'associer à la diète hypocalorique l'utilisation de glucides d'absorption lente ainsi qu'un régime riche en fibres [12]. Bien que ces mesures aient fait la preuve de leur efficacité, de nombreux patients trouvent ces régimes difficiles à suivre et souvent peu acceptables.

L'exercice physique constitue lui aussi un élément primordial de la prise en charge des patients. La prescription doit être individualisée en fonction de chaque cas particulier (exemple : coronaropathie, risque de mal perforant plantaire, etc.). Bien qu'il soit souvent irréaliste d'espérer une modification majeure du mode de vie, un simple programme de marche d'une trentaine de minutes par jour permet d'obtenir une amélioration métabolique substantielle [13].

Lorsque la diététique et l'exercice ne permettent pas de corriger l'hyperglycémie, on doit envisager la mise en place d'un traitement par antidiabétiques oraux. Le choix doit se baser sur l'efficacité, la sécurité d'emploi et l'absence de contre-indication.

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases

Mode d'action

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases sont compétitifs des enzymes présentes dans les entérocytes de la bordure en brosse, enzymes nécessaires pour hydrolyser les oligo- et polysaccharides en monosaccharides afin de permettre leur absorption [14]. L'inhibition de ces enzymes ralentit l'absorption des glucides, réduisant ainsi l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie post-prandiale. L'acarbose (Glucor^®) a été le premier inhibiteur des alpha-glucosidases disponible, le miglitol (Diastabol^®) a été récemment mis sur le marché ; et enfin le voglibose, lui, n'est disponible qu'au Japon.

L'acarbose est un pseudotétrasaccharide d'origine microbienne présentant une homologie structurale avec un oligosaccharide issu de la digestion de l'amidon (figure 1). Son unité acarviosine est responsable de sa très haute affinité pour le site de liaison des hydrates de carbone de nombreuses alpha-glucosidases, et la présence d'une liaison C-N rend impossible l'hydrolyse enzymatique [14] ; cette liaison avec les alpha-glucosidases est réversible. Ces inhibiteurs sont spécifiques des alpha-glucosidases, alors que celles du glucose ne sont pas modifiées par ces médicaments. L'acarbose n'est que très faiblement absorbé (< 2 %) et est actif tout le long de l'intestin grêle [14].

Efficacité

En association au régime

En cas d'échec de la diététique, l'ajout d'acarbose permet, comparativement au placebo, une réduction significative de la glycémie post-prandiale (~3 mmol/L) ainsi qu'une réduction de l'HbA1c de l'ordre de 0,7 % (0,5 à 1,4 %). Quant à la glycémie à jeun, une réduction a été observée occasionnellement mais rarement supérieure à 1,3 mmol/L [11-15, 23] (tableau 1). Une large étude ouverte non contrôlée [15] a montré que plus l'HbA1c initiale était élevée, plus la réduction obtenue sous traitement par acarbose était importante. L'effet de l'acarbose s'observe dès la première semaine de traitement et, dans la majorité des études, est maintenu tout au long de la période d'étude (figure 2). Il existe un effet dose-réponse avec un plateau d'efficacité aux doses de 50 à 100 mg trois fois par jour [24].

En association ou en comparaison avec d'autres antidiabétiques oraux

L'efficacité de l'acarbose dans le diabète de type 2 a été étudiée en comparaison avec celle des biguanides ou des sulfamides. L'ajout d'acarbose à ces médications ainsi qu'en cas d'échec secondaire aux sulfamides a aussi été étudié.

Comparativement aux sulfamides ou aux biguanides, la majorité des études ont observé que les inhibiteurs des alpha-glucosidases en monothérapie étaient légèrement moins efficaces pour réduire l'HbA1c : réduction de l'ordre de 0,7 % pour l'acarbose comparativement à 1 % pour les sulfamides ou les biguanides [20-25, 29].

En ajoutant un inhibiteur des alpha-glucosidases à un traitement sulfamide, on obtient une baisse supplémentaire de l'HbA1c de 0,5 à 1,2 % [11, 24, 27], et cet effet persiste au bout de trois ans si les patients sont observants [21]. Sur une année, un effet comparable a été obtenu en adjoignant un traitement par acarbose à la metformine [11] (tableau 1, figure 2).

Pour les patients en échec secondaire aux sulfamides hypoglycémiants, l'adjonction d'un traitement par inhibiteur des alpha-glucosidases permet d'obtenir une amélioration métabolique [25, 27, 28, 30]. Dans cette situation, comparativement à la metformine, le rajout de l'acarbose chez des patients en échec secondaire aux sulfamides permet une baisse comparable de l'HbA1c avec un meilleur contrôle de l'hyperglycémie post-prandiale [30].

Il existe peu d'études s'intéressant à l'adjonction d'acarbose à un traitement combiné par sulfamides et biguanides. Une étude française n'a rapporté aucun bénéfice chez des patients qui présentaient de nombreux critères d'insulino-requérance [31], alors qu'une étude ouverte thaïlandaise a rapporté une réduction significative de l'HbA1c [32]. Néanmoins, dans cette dernière étude, la perte de poids était également significative, rendant difficile l'interprétation de ce résultat favorable. Sur un petit groupe de patients, Kaye [33] a montré une réduction significative de l'HbA1c, mais sans atteindre les critères de bon équilibre. Enfin, l'étude UKPDS démontre un effet bénéfique dans un sous-groupe de patients randomisés à l'acarbose (­ 0,32 % d'HbA1c ; p < 0,003) [21]. La mise en place d'une triple thérapie antidiabétique orale pourrait constituer un compromis pour les patients refusant la mise en place d'une insulinothérapie. Le coût de cette triple association, ainsi que la moindre efficacité de l'acarbose dans ces conditions comparativement à l'insulinothérapie pour améliorer l'équilibre glycémique rendent toutefois cette indication rare [22, 28].

Chez les patients diabétiques de type 2 insulinotraités

Chez les patients insuffisamment contrôlés par l'association diététique, sulfamides et biguanides, l'introduction d'une insulinothérapie sous forme d'une insuline NPH (Neutral protamine Hagedorn) au coucher constitue un choix thérapeutique fréquent [34]. Dans cette situation, l'ajout de l'acarbose à la bithérapie antidiabétique orale a été comparé à l'introduction de l'insuline. Bien que l'acarbose ait montré une amélioration de l'équilibre métabolique comparativement au placebo, cette amélioration était moindre que celle observée sous insuline [28]. Dans cette situation, l'acarbose ne peut constituer qu'une alternative pour les patients refusant l'insulinothérapie.

Lorsque l'acarbose est associé à l'insulinothérapie chez des patients diabétiques de type 2, il permet, comparativement au placebo, une amélioration métabolique significative avec une baisse de l'HbA1c comprise entre 0,4 et 1,9 % (tableau 1, figure 2) [11, 22, 25, 35, 36]. L'introduction de l'acarbose ne modifie pas la fréquence des hypoglycémies et s'associe souvent à une réduction des besoins en insuline [21].

Les études à long terme

Il n'existe que deux études publiées sur l'intérêt de l'acarbose pris sur une période d'un an ou plus. Chiasson et al. [11] ont étudié sur une période d'un an l'intérêt de l'adjonction d'acarbose chez 354 patients insuffisamment contrôlés par régime seul, régime et sulfamides, régime et biguanides ou régime et insuline. Les résultats indiquent que l'acarbose améliore l'équilibre glycémique, quel que soit le traitement en place avec une baisse de l'HbA1c, allant de 0,4 à 0,9 % (figure 2). Dans cette étude, 27 % des patients ne prenait plus leur acarbose à un an comparativement à 23 % des patients sous placebo (p = NS).

L'étude UKPDS a permis d'avoir des résultats avec 3 ans de suivi dont l'interprétation est difficile, en raison d'un nombre très important d'arrêts de traitement sous acarbose. À un an, il n'y a déjà plus que 50 % des patients qui prennent encore la médication, et ce chiffre descend à 39 % au bout de trois ans, comparativement à 58 % pour le placebo. L'analyse en intention de traiter montre que l'acarbose améliore de façon significative mais très modeste l'HbA1c (­ 0,2 %) ; les résultats étaient toutefois bien meilleurs chez les patients prenant effectivement le traitement assigné, avec une baisse de ­ 0,5 % [21].

Ces deux études indiquent que l'ajout de l'acarbose permet d'obtenir une amélioration significative de l'équilibre glycémique à long terme pour les patients diabétiques de type 2, quel que soit le type de traitement en place. La fréquence des effets secondaires digestifs ainsi que la nécessité de trois prises quotidiennes limitent néanmoins l'observance à long terme [21].

Chez les patients diabétiques de type 2 âgés

Johnston et al. [37] ont étudié l'effet du miglitol sur le contrôle glycémique chez des sujets diabétiques âgés, comparativement au glyburide. Bien que le glyburide soit plus efficace que le miglitol pour abaisser l'hémoglobine glyquée (­ 0,93 versus ­ 0,50 %) sur une période d'un an, cet avantage s'obtenait au prix d'une augmentation du poids, de l'insulinémie et des hypoglycémies. Plus récemment, nous avons étudié l'effet de l'acarbose pour améliorer le contrôle glycémique chez des sujets âgés sous contrôle suboptimal par régime seul dans une étude randomisée contrôlée [38]. Après un an de traitement avec l'acarbose 100 mg 3 fois par jour, l'hémoglobine glyquée était significativement abaissée comparativement au groupe placebo (­ 0,58 % ; p < 0,0001). Nous avons également démontré que, chez ces personnes âgées, l'acarbose diminuait de façon significative la résistance à l'insuline [39]. Dans ces deux études faites chez des personnes diabétiques de type 2 âgées, les inhibiteurs des alpha-glucosidases étaient efficaces et bien tolérés. Les données disponibles indiquent que les inhibiteurs des alpha-glucosidases ont de larges indications dans cette population. Ils peuvent êtres considérés en première intention pour les patients nouvellement diagnostiqués, de même que chez les patients insuffisamment contrôlés par les autres traitements antidiabétiques. Ils peuvent procurer un bénéfice métabolique sans risque additionnel. Enfin, ils peuvent constituer une bonne alternative dans le cas ou les sulfamides ou les biguanides deviennent contre-indiqués [40].

Chez les patients diabétiques de type 1

Pour les patients diabétiques de type 1, l'association d'un traitement par inhibiteur des alpha-glucosidases à l'insulinothérapie peut être utile dans certaines situations. Hollander et al. [41] ont montré, dans un protocole placebo-contrôlé sur 24 semaines, une réduction de 0,48 % de l'HbA1c sans modification de la fréquence des hypoglycémies ou de la dose totale d'insuline. Une prise de 100 mg avec le repas du soir permet de réduire la fréquence des hypoglycémies nocturnes [42]. Au cours de la journée, l'utilisation de l'acarbose permet de réaliser l'injection d'insuline rapide pendant le repas sans conséquence métabolique néfaste [43] ou de supprimer les collations [44]. Enfin, au cours de l'exercice, plusieurs études ont montré que l'utilisation de l'acarbose avec le repas pré-exercice ou avec les collations en cours d'exercice réduisait le risque d'hypoglycémie per-exercice [45-47]. Pour les patients diabétiques de type 1, les inhibiteurs des alpha-glucosidases peuvent donc être un appoint utile dans certaines situations.

Tolérance

L'acarbose est un médicament sûr, non toxique, avec peu ou pas d'effets secondaires graves (tableau 2).

Le principal effet secondaire est constitué par des troubles digestifs se manifestant par un météorisme, des flatulences et/ou de la diarrhée qui peuvent survenir chez près de 50 % des patients. Ces symptômes proviennent de la fermentation intracolique des glucides qui n'ont pas été absorbés au niveau de l'intestin grêle [40]. Dans la mesure où ces effets secondaires sont dose-dépendants et où ils diminuent progressivement avec le temps [48], la meilleure stratégie pour les minimiser est de débuter avec une faible dose en l'augmentant très progressivement [23, 49]. Plusieurs études ont montré que l'acarbose à la dose de 50 mg trois fois par jour permettait d'obtenir un contrôle métabolique comparable à celui obtenu avec des doses plus importantes tout en minimisant les effets secondaires [40]. Les essais pharmacologiques (antibiotiques, antiacides, fibres, etc.) visant à réduire l'incidence de ces effets secondaires ont échoué [48].

Une augmentation des enzymes hépatiques a été rarement rapportée chez des patients prenant un fort dosage (900 mg/jour). Ces élévations enzymatiques ont été généralement modérées et ont disparu avec l'arrêt du traitement [48]. Une étude récente, conduite sur l'intérêt de l'acarbose chez les patients présentant une cirrhose hépatique, démontrait un bénéfice métabolique sans effet délétère sur les fonctions hépatiques [50]. Chez les patients japonais, quelques rares cas d'iléus ont été rapportés, sans qu'il soit possible d'établir un lien de cause à effet [51].

Plus récemment, de possibles cas d'interaction médicamenteuse avec l'acétaminophène et la digoxine ont été rapportés [6].

L'acarbose utilisé en monothérapie ne donne pas d'hypoglycémie. Par contre, il peut potentialiser l'action hypoglycémiante de l'insuline ou des sulfamides pouvant nécessiter une modification de leur dosage lors de l'introduction de l'acarbose [40]. Les hypoglycémies survenant sous acarbose doivent êtres traitées avec du glucose dans la mesure où l'absorption des sucres complexes est retardée ; les patients doivent être bien informés sur ce point.

L'acarbose est contre-indiqué en cas de malabsorption intestinale, de pathologie digestive inflammatoire, d'obstruction digestive ou de maladie hépatique sévère, bien que dans ce dernier cas des travaux récents indiquent que l'acarbose pourrait être utile sans toxicité [50]. En raison du peu de données disponibles pour ces groupes de patients, l'acarbose est également contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min), chez la femme enceinte ou allaitante et chez l'enfant de moins de 12 ans.

La qualité de vie des patients ne semble pas être altérée par la mise en place d'un traitement par inhibiteurs des alpha-glucosidases [51]. Toutefois, bien que les taux d'arrêt de traitement lors des études contrôlées durant un an et moins aient été le plus souvent inférieurs à 10 %, plusieurs études ouvertes ou plus longues ont rapporté des taux d'arrêt nettement supérieurs. Dans l'étude UKPDS, l'observance a été particulièrement faible sous acarbose (39 %). Les causes principales étaient les effets secondaires digestifs, mais aussi la grande difficulté à prendre 3 fois par jour une médication qui vient se rajouter aux multiples prises déjà en place [21] ; en effet, l'observance sous placebo était de 58 % seulement.

Autres effets et bénéfices

Effets potentiels sur les complications microvasculaires

Chez l'animal, des études ont montré un effet favorable de l'acarbose dans la prévention des complications néphrologiques, rétiniennes et neurologiques [40]. Dans la mesure où les inhibiteurs des alpha-glucosidases abaissent l'HbA1c, ils devraient avoir un effet bénéfique sur la prévention des complications spécifiques du diabète.

Effets potentiels sur les facteurs de risques cardiovasculaires

Les patients diabétiques de type 2 étant à très haut risque de complications macrovasculaires, les inhibiteurs des alpha-glucosidases pourraient favorablement influencer certains facteurs de risque cardiovasculaire, et donc présenter un intérêt chez ces patients [40]. Dans un modèle animal d'athérosclérose, le traitement par acarbose s'associe à une réduction des lésions d'athérosclérose [52]. Cet effet pourrait être lié à une réduction de la lipémie post-prandiale, car dans les modèles animaux de diabète de type 2 et/ou de dyslipidémie, l'acarbose diminue de façon dose-dépendante les concentrations post-prandiales de triglycérides, de cholestérol et d'acides gras libres [53].

Chez l'homme, une réduction des triglycérides plasmatiques à jeun a été observée dans certaines études mais pas dans d'autres. Toutefois, l'acarbose réduit de façon significative leur augmentation post-prandiale [53, 54]. Dans la mesure où il existe de plus en plus d'arguments indiquant que la lipémie post-prandiale participe de façon importante au processus d'athérosclérose, une telle réduction présente de nombreux intérêts potentiels [40]. Parallèlement à la lipémie, l'hyperglycémie post-prandiale est également considérée comme un facteur de risque des maladies cardiovasculaires et de mortalité après ajustement pour les autres facteurs de risque [55, 56]. L'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie post-prandiales sont corrélées à une augmentation de l'épaisseur intima-média au niveau des artères carotides [57], même chez les sujets non diabétiques [58]. En réduisant l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie et les triglycérides post-prandiaux, l'acarbose pourrait participer à la prévention des complications macrovasculaires chez les patients diabétiques de type 2. Cette hypothèse constitue un objectif secondaire de l'étude The STOP-NIDDM trial (The study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus) actuellement en cours dans une population de patients intolérants aux hydrates de carbone [59].

Effets potentiels sur le poids

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases n'ont pas d'effets délétères sur la prise de poids. Au contraire, quelques études ont même rapporté une diminution modérée (1 à 2 kg) mais significative chez les patients sous acarbose comparativement aux patients sous placebo [60].

Effets potentiels chez les patients intolérants aux hydrates de carbone

Dans la tranche d'âge de 65 à 74 ans, 23 % des sujets présentent une intolérance aux hydrates de carbone [61]. Cette anomalie de la tolérance glucidique constitue un facteur de risque du diabète de type 2 et de complications macrovasculaires [56, 61]. Dans cette population, l'acarbose réduit les excursions glycémiques et insulinémiques post-prandiales tout en améliorant la sensibilité à l'insuline [62]. L'acarbose constitue donc un candidat potentiel à la prévention du diabète sucré de type 2 dans cette population à haut risque. Cette hypothèse constitue l'objectif principal de l'étude de prévention The STOP-NIDDM trial actuellement en cours dont les résultats sont attendus en 2001 [59].

Indications thérapeutiques

Les études cliniques disponibles permettent de proposer l'utilisation des inhibiteurs des alpha-glucosidases chez les patients diabétiques dans les situations suivantes :

* En traitement de première intention :

­ patients avec glycémie à jeun normale et hyperglycémie post-prandiale [11] ;

­ patients asymptomatiques insuffisamment contrôlés par le régime seul avec une glycémie à jeun inférieure à 10 mmol/L [11, 26] ;

­ alternative aux autres agents hypoglycémiants lorsque ceux-ci sont contre-indiqués ou qu'ils présentent un risque élevé (exemple : hypoglycémie avec les sulfonylurées ou acidose lactique avec les biguanides). Les personnes âgées constituent à ce titre une population privilégiée [56].

* En association avec les autres antidiabétiques oraux :

­ lorsque ceux-ci ne permettent pas d'obtenir un contrôle métabolique suffisant [11] ;

­ en association avec l'insulinothérapie si les besoins en insuline sont très importants [11] ;

­ en association avec une insuline rapide qui pourra être ainsi réalisée à la fin du repas [43], cette association peut être utile chez les patients débilités où la quantité d'hydrates de carbone absorbés ne peut être anticipée ;

­ chez les patients sous sulfamides ou insuline présentant des hypoglycémies post-prandiales tardives résistant aux mesures thérapeutiques habituelles [40] ;

­ comme une alternative chez les patients refusant l'insuline et insuffisamment contrôlés par l'association sulfamides-biguanides.

Pour être efficaces, ils devront être administrés au début d'un repas contenant des hydrates de carbone en débutant par une faible dose, soit 25 ou 50 mg, qui sera progressivement augmentée de semaine en semaine en se basant sur l'efficacité thérapeutique jugée sur la glycémie post-prandiale ainsi que sur les effets secondaires digestifs.

CONCLUSION

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