Nouvelles approches médicamenteuses dans le traitement des dyslipidémies

ARTICLE

Nouvelles statines ou inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Parmi les nouveaux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, les deux molécules dont le développement clinique est le plus avancé sont la rosuvastatine (ou ZD4522) et la pitavastatine (ou NK104) (figure 1). La rosuvastatine et la pitavastatine sont deux statines de synthèse optiquement pures [1], dont la demi-vie d'élimination est longue, de l'ordre de 20 heures pour la rosuvastatine [2] et de 9 à 13 heures pour la pitavastatine [1]. Ces statines n'ont pas de métabolisme significatif via le cytochrome P450 3A4 et leur élimination est essentiellement biliaire.

De nombreuses données d'efficacité biologique sont déjà disponibles pour la rosuvastatine [3]. L'étude dose-réponse [4] a montré une réduction du LDL-cholestérol (LDL-C) allant de - 34 % avec la rosuvastatine 1 mg à - 65 % avec la rosuvastatine 80 mg/j. L'efficacité biologique de la rosuvastatine a été comparée à celle de diverses autres statines : dans une étude européenne [5], la rosuvastatine aux doses de 5 et 10 mg/j a diminué le LDL-C de façon significativement plus importante que la pravastatine 20 mg et la simvastatine 20 mg (figure 2). Dans une autre étude réalisée aux États-Unis [6], la réduction du LDL-C est significativement plus importante avec la rosuvastatine 5 et 10 mg (respectivement - 40 et - 43 %) qu'avec l'atorvastatine 10 mg (- 35 %). D'autres données d'efficacité biologique sont également disponibles [3] avec la rosuvastatine dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, dans l'hypertriglycéridémie et en association avec soit la colestyramine, soit la forme à libération prolongée de niacine, soit le fénofibrate chez des patients ayant un diabète de type 2. En raison de l'apparition de rares cas de myopathie (fréquence de 0,2 % dans les données globales de tolérance des essais de phase II et de phase III), cas tous observés avec la dose de 80 mg/j, le développement de la rosuvastatine est maintenant limité à la posologie maximale de 40 mg/j. Les seules données d'efficacité disponibles pour la pitavastatine proviennent du Japon [7, 8] : la pitavastatine aux doses de 2 et 4 mg/j réduit les taux de LDL-C respectivement de 40 et 48 % dans des populations japonaises d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote [7]. La pitavastatine 2 mg abaisse le LDL-C de façon significativement plus importante (- 37,6%) que la pravastatine 10 mg (- 18,4 %) [8]. Le développement de la pitavastatine est limité aux doses de 2 et 4 mg/j, toujours dans le but d'éviter le risque d'atteinte musculaire.

Nouvelles résines séquestrantes des acides biliaires

Une nouvelle résine séquestrante des acides biliaires déjà commercialisée aux États-Unis est en cours d'enregistrement en Europe, l'hydrochlorure de colesevelam ou cholestagel dont la structure chimique est indiquée sur la figure 3. Il s'agit d'un polymère non absorbé qui se lie aux acides biliaires au niveau de la lumière intestinale. La conséquence est une augmentation de la quantité d'acides biliaires non réabsorbés par l'intestin, avec un mécanisme d'action identique à celui de la colestyramine ou du colestipol. L'avantage par rapport à ces autres résines est une meilleure tolérance digestive et un mode d'absorption plus aisé sous forme de gélules. En monothérapie, la diminution du LDL-C est dose-dépendante avec une réduction de 19,1 % à la dose de 3,75 g/j [9]. L'intérêt du cholestagel est toutefois essentiellement en association avec une statine avec un effet additif sur l'évolution du LDL-C. Dans une étude comparant l'efficacité du colesevelam et de la simvastatine en monothérapie et en association (figure 4), les associations simvastatine 20 mg et colesevelam 2,3 g ou simvastatine 10 mg et colesevelam 3,8 g ont eu une efficacité équivalente sur la baisse du LDL-C (- 42 %) [10]. Comme les autres résines, le colesevelam en monothérapie augmente les triglycérides de 11 % en moyenne dans cette étude aux deux doses de 2,3 et 3,8 g/j. En revanche, en association avec la simvastatine, il existe une réduction modérée des triglycérides (- 12 % dans les deux associations étudiées) [10]. Dans une autre étude [11] l'association atorvastatine 10 mg + colesevelam 3,8 g a induit une réduction du LDL-C de 48 % non statistiquement différente de celle observée avec atorvastatine 80 mg en monothérapie.

Inhibiteurs de l'absorption intestinale du cholestérol

Les inhibiteurs de l'absorption intestinale du cholestérol sont une nouvelle famille d'hypolipémiants dont le premier représentant est l'ezetimibe (ou SCH 58235) (figure 5). L'ezetimibe inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ce dérivé agit en réduisant le transport du cholestérol à la fois alimentaire et biliaire à travers le mur intestinal [12, 13]. En revanche, l'ezetimibe n'affecte pas l'absorption des triglycérides, des acides gras et des vitamines liposolubles. L'ezetimibe est rapidement transformé au niveau intestinal en son dérivé glucuronidé (ou SCH 60663) (figure 5). Ce métabolite principal glucuronidé est au moins aussi actif que la molécule mère. L'ezetimibe et/ou son glucuronide circulent par voie entérohépatique permettant une action répétée de la drogue au site primaire d'action, c'est-à-dire au niveau de la bordure en brosse des cellules intestinales, limitant ainsi l'exposition périphérique du médicament [14, 15]. Le mécanisme précis de l'action de l'ezetimibe reste à élucider et l'hypothèse actuelle est une action spécifique sur un transporteur du cholestérol localisé au niveau intestinal.

Les propriétés hypolipémiantes et anti-athéromateuses de l'ezetimibe ont été évaluées sur divers modèles animaux : chez des singes rhésus nourris avec un régime enrichi en cholestérol, l'ezetimibe réduit de façon dose-dépendante les taux de cholestérol total et de LDL-C plasmatiques [16]. Chez des souris déficientes en apoE, modèle d'athérosclérose prématurée, l'ezetimibe diminue les concentrations de cholestérol plasmatique de plus de 50 % à la fois par réduction des LDL et des VLDL et parallèlement l'ezetimibe inhibe le développement de l'athérosclérose carotidienne et aortique [17].

Dans une étude réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques [18], l'ezetimibe 10 mg inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % comparativement à un placebo, mais induit une augmentation compensatrice de la synthèse du cholestérol, l'effet global résultant étant toutefois une réduction des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C et également de campestérol et de sitostérol [18]. Cet effet sur l'absorption du sitostérol est confirmé dans une étude réalisée chez 37 patients ayant une sitostérolémie homozygote [19] : les premiers résultats obtenus après 8 semaines de traitement montrent une réduction significative de l'ordre de 25 % des concentrations de sitostérol, réduction qui apparaît progressivement dans le temps et qui est en cours d'évaluation sur une plus longue durée de traitement.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ezetimibe en monothérapie ont été évaluées dans de larges études en double aveugle contrôlées contre placebo. Dans l'analyse poolée des études de phase II [20], l'ezetimibe à la dose de 10 mg/j réduit de façon significative le LDL-C (- 18,5 %) et augmente le taux du HDL-cholestérol (HDL-C) de 3,5 %. Ces effets sont confirmés dans une étude de phase III [21] dont les résultats sont résumés sur la figure 6 : l'ezetimibe 10 mg/j réduit le LDL-C de l'ordre de 17 % avec parallèlement effet favorable significatif sur les triglycérides et le HDL-C.

Plusieurs études ont évalué l'interaction entre l'ezetimibe et diverses statines. Globalement, l'ezetimibe n'affecte pas de façon significative les propriétés pharmacocinétiques des statines étudiées [22]. Plusieurs essais contrôlés contre placebo ont précisé l'efficacité de l'ezetimibe 10 mg administré avec l'atorvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou la simvastatine à divers dosages chez des patients ayant une hypercholestérolémie primaire. De façon constante, l'ajout de l'ezetimibe induit une réduction complémentaire du LDL-C allant de - 12 à - 18 % en fonction des différents sous-groupes de patients étudiés [23]. Chez des patients hypercholestérolémiques en cours de traitement par statine et n'ayant pas pour la grande majorité d'entre eux atteint les objectifs thérapeutiques recommandés, l'effet de la co-administration de l'ezetimibe 10 mg a été comparé à un placebo (figure 7) [24] : en moyenne, l'effet additif a été une réduction du LDL-C de l'ordre de 21 %. De plus, le nombre de patients traités par statine + placebo ayant atteint les objectifs recommandés par le NCEP ATP II n'était que de 18,9 % alors que pour les patients recevant une statine associée à l'ezetimibe 10 mg, le pourcentage d'atteinte des objectifs thérapeutiques a été significativement plus élevé (71,5 %) [24]. Par ailleurs l'ezetimibe induit une réduction significative du LDL-C chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote traitée par une forte dose de simvastatine ou d'atorvastatine [25], fournissant ainsi une nouvelle approche thérapeutique complémentaire à celle des LDL-aphérèses et des statines chez ces patients à très haut risque cardiovasculaire. Enfin, un autre intérêt potentiel pour l'ezetimibe est l'association à un fibrate chez des patients ayant une hyperlipidémie combinée ou un diabète de type 2. Une étude préliminaire a montré que l'ezetimibe et le fénofibrate n'affectent pas leurs pharmacocinétiques respectives lorsqu'ils sont utilisés en association [26].

Activateurs des PPARs

Les peroxisome proliferator-activated receptor ou PPARs sont des récepteurs nucléaires de la même famille que les récepteurs des hormones stéroïdiennes. L'activation de PPARs par divers ligands conduit à des effets multiples à la fois sur les métabolismes glucidique et lipidique et également sur la réponse inflammatoire et la différenciation adipocytaire en modulant l'expression de divers gènes [27-29]. Plusieurs isotypes de PAARs ont été identifiés, en particulier les PPARalpha, delta, et gamma qui se distinguent par leur distribution tissulaire, leur possibilité de moduler l'expression de gènes différents et par la nature des ligands qui les activent. Des médicaments activateurs de PPARs sont ainsi des candidats potentiels pour le traitement des dyslipidémies et du diabète de type 2. Les fibrates sont essentiellement des agonistes des PPARalpha alors que les thiazolidinediones sont principalement des activateurs des PPARgamma. L'activation simultanée de plusieurs variétés de PPARs et en particulier de PPARalpha et de PPARgamma doit permettre d'obtenir un double effet métabolique en agissant conjointement sur les métabolismes glucidique et lipidique, ce qui en ferait des médicaments de choix pour le traitement du diabète de type 2 et des hyperlipidémies combinées. La recherche d'agonistes mixtes des PPARalpha et PPARgamma est particulièrement active avec de nombreuses molécules au stade pré-clinique ou clinique. Parmi les composés dont le développement est le plus avancé, il faut citer la thiazolidinedione, KRP297 (ou L410198 ou MK767) [30, 31] et le AZ242 de structure chimique différente des thiazolidinediones [32].

Inhibiteurs de la CETP

La Cholesteryl Ester Transfer Protein ou CETP est une protéine plasmatique qui a un rôle important dans le transport inverse du cholestérol et dans le métabolisme des HDL. La CETP facilite en effet le transfert d'esters de cholestérol des HDL vers les lipoprotéines contenant l'apoB et ceci en échange de triglycérides [33]. Un déficit génétique en CETP induit classiquement une augmentation du taux de HDL-C et l'inhibition de l'activité de la CETP doit permettre d'obtenir une augmentation des concentrations de HDL-C. Toutefois l'impact réel de cet effet sur la prévention de l'athérosclérose est loin d'être parfaitement élucidé, les relations entre élévation du HDL-C et prévention des maladies cardiovasculaires étant complexes et discutées [34]. L'hypothèse selon laquelle un inhibiteur de la CETP pourrait permettre d'augmenter le HDL-C avec bénéfice clinique est étayée par plusieurs données : tout d'abord les patients avec déficit génétique en CETP ont des élévations franches des taux de HDL-C et d'apoA1 [35]. Par ailleurs, des études sur de larges populations ont montré des associations significatives entre présence de mutations du gène de la CETP, réduction de l'activité de cette CETP et augmentation des taux de HDL-C [36, 37]. Les patients de l'étude VA-HIT porteurs du génotype B1/B1 de la CETP ont ainsi eu une réponse plus importante au traitement par gemfibrozil. À noter enfin que dans l'étude REGRESS [38], le bénéfice angiographique du traitement par pravastatine était limité aux hommes ayant ce génotype B1/B1 de la CETP.

Les inhibiteurs de la CETP sont de ce fait des candidats potentiels pour réduire le risque cardiovasculaire chez des patients avec déficit des HDL et divers résultats sont déjà disponibles avec l'un de ces inhibiteurs, le JTT705. Ce dérivé inhibe l'activité de la CETP en formant un pont disulfure avec cette protéine. Chez le lapin nourri par un régime enrichi en cholestérol, le JTT705 augmente de façon importante les concentrations de HDL-C et diminue les taux de non-HDL-cholestérol avec, de plus, réduction de 70 % des lésions athéromateuses aortiques [39]. Par ailleurs, les HDL de lapins traités par le JTT705 augmentent l'efflux de cholestérol estérifié accumulé dans les macrophages [40]. Enfin, chez des patients ayant un HDL-C moyen de base de l'ordre de 0,45 g/l, le JTT705 utilisé à trois doses de 300, 600 et 900 mg/j entraîne après 4 semaines de traitement une réduction dose-dépendante de l'activité CETP avec parallèlement une augmentation également dose-dépendante du taux de HDL-C. À la plus forte posologie de 900 mg/j, la réduction de l'activité CETP atteint 37 % avec augmentation du taux de HDL-C de 34 % [41]. Des études cliniques complémentaires avec des inhibiteurs de la CETP doivent préciser non seulement l'effet sur le profil des lipoprotéines mais également si cet effet est corrélé avec une réduction du risque d'athérosclérose.

Inhibiteurs de l'ACAT

L'AcylCoenzymeA-Cholestérol-Acyl-Transférase ou ACAT est une protéine localisée dans le réticulum endoplasmique qui catalyse la formation d'esters de cholestérol intracellulaire à partir du cholestérol libre. L'ACAT est présente dans de nombreux tissus et deux sous-types ont été décrits : l'ACAT 1 est surtout localisée dans les cellules de la paroi vasculaire et dans les macrophages alors que l'ACAT 2 est surtout présente dans la muqueuse intestinale et l'hépatocyte [42, 43]. En fait, dans les hépatocytes, les deux formes ACAT 1 et ACAT 2 pourraient jouer un rôle dans la synthèse et l'assemblage des VLDL alors que c'est essentiellement l'ACAT 2 qui intervient dans la synthèse des chylomicrons au niveau intestinal. L'ACAT 1 joue également un rôle majeur dans la formation des cellules spumeuses au niveau des macrophages. En fonction des parts respectives d'inhibition des deux formes ACAT 1 et ACAT 2, il est possible d'envisager avec un inhibiteur de l'ACAT non seulement une diminution de la formation des chylomicrons au niveau intestinal mais également une augmentation de l'excrétion du cholestérol hépatocytaire par la bile et une inhibition de l'accumulation du cholestérol estérifié au niveau artériel. Divers inhibiteurs de l'ACAT comme l'avasimibe (ou CI-1011), le F1394 ou le F12511 ont induit chez l'animal des effets hypolipémiants [44] et anti-athéromateux [45-47]. De plus, l'association d'un inhibiteur de l'ACAT et d'une statine a des effets complémentaires sur l'évolution de l'athérosclérose dans divers modèles animaux [48-50].

Chez l'homme, seuls des résultats sont disponibles avec l'avasimibe dans une étude réalisée chez les patients avec hyperlipidémie combinée associée à un HDL-C bas [51]. Dans cette étude, l'effet principal de l'avasimibe a été une réduction de la concentration de triglycérides plasmatiques de l'ordre de 20 % aux diverses doses étudiées, avec réduction parallèle du VLDL-cholestérol, ce qui suggère un effet chez l'homme surtout sur les lipoprotéines riches en triglycérides alors que chez l'animal, l'avasimibe réduit à la fois les concentrations d'apoB des LDL et des VLDL [44]. L'évaluation clinique des inhibiteurs de l'ACAT est rendue difficile par le fait que ces inhibiteurs peuvent potentiellement avoir des effets anti-athéromateux directs sans effet hypolipémiant majeur. Le développement clinique de ces dérivés doit donc se faire dès un stade précoce par des études d'évolution de l'athérosclérose clinique chez l'homme et non prioritairement par des études d'efficacité biologique.

Inhibiteurs de la MTP

La Microsomal Triglyceride Transfer Protein ou MTP est une protéine microsomiale qui catalyse la formation des chylomicrons dans l'intestin et des VLDL dans le foie en facilitant le transfert des triglycérides du réticulum endoplasmique vers l'apolipoprotéine B. Des mutations dans le gène de la MTP peuvent induire une abêtalipoprotéinémie, maladie génétique rare dans laquelle la production des VLDL et des chylomicrons est très réduite avec pour ces patients présence de taux extrêmement bas de cholestérol et de triglycérides plasmatiques. De ce fait, des inhibiteurs de la MTP sont des agents hypolipémiants potentiellement très intéressants, susceptibles d'inhiber la production de toutes les lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B, chylomicrons au niveau intestinal, VLDL et LDL au niveau hépatique. Dans différents modèles animaux, des inhibiteurs de la MTP sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de cholestérol et des triglycérides ainsi que le développement de l'athérosclérose [52-54]. Chez l'homme, quelques résultats sont disponibles avec le CP-346,086 [55] et avec l'implitapide ou BAY13-9952 [56, 57]. Ainsi, après deux semaines de traitement à la dose de 30 mg/j, le CP-346,086 réduit les concentrations de cholestérol total, LDL-C et triglycérides respectivement par 70, 55 et 71 % [55]. L'implitapide utilisé aux doses de 20 à 160 mg/j induit une réduction dose-dépendante du LDL-C atteignant 55,5 % à 160 mg/j [56]. Cet inhibiteur a également un effet important sur la lipémie post-prandiale [57]. Toutefois, les effets secondaires digestifs et les élévations des transaminases constatées avec les fortes posologies d'implitapide limitent son intérêt potentiel. Son développement est uniquement envisagé à faible dose surtout en association avec d'autres hypolipémiants.

Les autres classes potentielles

Parmi les autres classes susceptibles de se développer, il faut citer les inhibiteurs du transporteur des acides biliaires ou Ileal Bile Acid Transporter (IBAT), médicaments à action intestinale [58]. En effet, les transporteurs des acides biliaires sont présents à la surface des entérocytes au niveau de l'iléon et leur inhibition induit une réduction de la réabsorption active des acides biliaires et par voie de conséquence une activation de la cholestérol 7alpha-hydroxylase, une diminution du cholestérol hépatique intracellulaire, une augmentation du nombre des récepteurs aux LDL et une diminution du LDL-C plasmatique. Les quelques résultats préliminaires disponibles avec les inhibiteurs SD5613 et 256W94 [58] ne montrent toutefois qu'une efficacité hypolipémiante modeste et l'intérêt clinique de ces dérivés reste à confirmer. D'autres possibilités pour augmenter l'activité de la cholestérol 7alpha-hydroxylase, et par voie de conséquence l'excrétion des acides biliaires, sont des agonistes du Liver X Receptor (LXR) ou des antagonistes du Farnesyl X Receptor (FXR) [59]. Des agonistes du LXR sont de plus potentiellement très intéressants depuis qu'il a été montré que l'activation de LXR augmente l'expression des récepteurs ABC-A1. Des activateurs du LXR sont donc d'autres agents potentiels pour augmenter les taux de HDL-C et de façon globale le transport inverse du cholestérol.

CONCLUSION

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