Mécanismes d'action des fibrates et des statines : quelles nouveautés ?

ARTICLE

Fibrates

Les fibrates sont prescrits comme hypolipidémiants, l'effet majeur de ces molécules étant une baisse de la concentration plasmatique des triglycérides et une élévation de celle des HDL. Leur mécanisme d'action est connu depuis seulement quelques années. Les fibrates agissent en activant des protéines présentes dans le noyau des cellules, protéines de la famille des récepteurs nucléaires appelées PPAR (Peroxisome Proliferator-Activating Receptors) [1]. Comme les PPAR modulent l'expression d'un grand nombre de gènes, les fibrates vont donc intervenir sur de très nombreux effecteurs du métabolisme et modifier ainsi un certain nombre de systèmes métaboliques influençant l'apparition et le développement de la lésion d'athérosclérose.

Les fibrates sont essentiellement des activateurs d'un sous-type de PPAR appelé PPARalpha même si certains d'entre eux activent également un autre sous-type appelé PPARgamma. Après activation du PPARalpha, celui-ci forme un hétérodimère avec le RXR (Retinoid X Receptor), lui-même activé par son ligand, l'acide
9-cis rétinoïque. Cet hétérodimère se lie à des séquences spécifiques de l'ADN appelées PPRE (PPAR Response Elements), séquences présentes dans le promoteur de certains gènes. La liaison de l'hétérodimère PPARalpha-RXR à ces PPRE va modifier l'expression des gènes correspondants [2].

L'efficacité des fibrates dépend donc en partie de la quantité de PPARalpha située dans les cellules. Le PPARalpha est présent de façon préférentielle dans certaines cellules comme les hépatocytes et les macrophages. La concentration intracellulaire et l'activité du PPARalpha sont fonction de plusieurs facteurs : le niveau d'expression du gène codant le PPARalpha, la stabilité de la protéine PPARalpha, les modifications post-translationnelles qui modifient son activité et le recrutement de co-facteurs qui vont participer à la « machinerie » intracellulaire permettant la modulation de l'expression des gènes cibles (figure 1).

Une fois synthétisé, le PPARalpha peut subir une ubiquitination, modification constituée par la liaison covalente d'une protéine de 8 000 Daltons, l'ubiquitine, sur les résidus lysine du PPARalpha. Cette ubiquitination favorise la dégradation du PPARalpha par le protéasome et donc la diminution de sa concentration intra-nucléaire. Les fibrates inhibent l'ubiquitination du PPARalpha et ainsi augmentent la stabilité et le temps de résidence du PPARalpha dans la cellule. Par ce mécanisme, les fibrates augmentent l'expression des gènes cibles du PPARalpha [3].

Les fibrates pourraient être transportés dans la cellule jusqu'à leur cible par des protéines intracellulaires transportant habituellement les acides gras (FABPs : fatty acid binding proteins). Ce mécanisme de transport des fibrates du cytoplasme jusqu'au noyau pourrait moduler l'activation du PPARalpha [4].

Un éventuel effet des fibrates à d'autres niveaux d'efficacité du PPARalpha comme le niveau d'expression du PPARalpha ou le recrutement de cofacteurs n'est pas déterminé.

Effet sur le métabolisme des acides gras et des triglycérides

Le PPARalpha est exprimé préférentiellement dans les cellules qui catabolisent les acides gras, foie, cœur, muscles, reins [1]. La concentration intracellulaire des acides gras est partiellement assurée par différents transporteurs comme la FATP1 (fatty acid transport protein 1) et la FAT (fatty acid translocase). Les fibrates induisent l'expression des gènes de FATP1 et FAT, comme le montre l'augmentation de leurs ARN messagers hépatiques lors d'un traitement par fibrates [5, 6]. D'autre part, l'expression d'une protéine responsable du transport des acides gras dans la cellule, la L-FABP1 (fatty acid binding protein) est augmentée lors d'un traitement par fibrate [7]. Ainsi, les fibrates favorisent la captation des acides gras par le foie et le maintien d'une concentration intra-hépatocytaire élevée en acides gras (figure 2). Dans la cellule hépatique, les acides gras peuvent emprunter différentes voies métaboliques, soit dégradation grâce à la beta-oxydation, soit utilisation dans la synthèse des triglycérides ou de phospholipides. Les fibrates augmentent la protéine ACS (acyl coenzyme synthétase) qui catalyse l'estérification des acides gras [8]. C'est à partir de l'acyl CoA que s'oriente le métabolisme des acides gras. Les fibrates activent les protéines mitochondriales CPTI (carnitine palmitoyl transferase I) et CPTII qui permettent le transfert des acyl CoA du cytoplasme vers les mitochondries [9, 10]. Au sein de celles-ci, le PPARalpha module positivement les enzymes intervenant dans la beta-oxydation [11]. Les acides gras sont ainsi dégradés dans la mitochondrie en acétyl CoA, qui va pouvoir être utilisé dans le cycle de Krebs.

Enfin, l'activation du PPARalpha induit l'augmentation de l'HMGCo synthase intramitochondriale qui stimule la formation des corps cétoniques à partir de l'acétyl-CoA dérivé du catabolisme des acides gras [12]. Les corps cétoniques vont pouvoir être utilisés comme source d'énergie par d'autres tissus.

Le catabolisme intravasculaire des triglycérides est également augmenté par les fibrates. Ces médicaments, en activant le PPARalpha, induisent l'expression de la lipoprotéine lipase qui catalyse l'hydrolyse des triglycérides des particules riches en triglycérides, les chylomicrons et les VLDL [13]. Cet effet est accentué par une diminution de l'expression de l'apoCIII lors d'un traitement par fibrates [14]. L'apoCIII étant un inhibiteur de la lipoprotéine lipase, sa diminution augmente encore l'activité de la lipoprotéine lipase.

L'effet des fibrates est globalement une augmentation du catabolisme des acides gras et des triglycérides.

Effet des fibrates sur le transport inverse du cholestérol

Les fibrates augmentent les concentrations plasmatiques du HDL-cholestérol, de l'apolipoprotéine (apo) AI et de l'apoAII. Ces effets s'expliquent en partie par la modulation de certains gènes par le PPARalpha activé. Les gènes des protéines majeures des HDL, l'apoAI et l'apoAII ont une transcription augmentée par les fibrates, ces gènes présentant un PPRE dans leurs promoteurs [15, 16]. Cette augmentation de la transcription augmente la synthèse des protéines correspondantes comme cela a été démontré in vivo chez l'homme [17].

D'autres étapes du métabolisme des HDL sont modulées par l'activation du PPARalpha par les fibrates. La première étape du retour du cholestérol des tissus périphériques vers le foie est la captation du cholestérol libre cellulaire par l'apoAI ou par des particules contenant l'apoAI mais très pauvres en lipides. Ce transfert de cholestérol de la membrane plasmique vers l'apoAI est contrôlé par un récepteur nucléaire, appelé ABCA1. Les fibrates augmentent la quantité d'ABCA1 cellulaire par l'intermédiaire du PPARalpha [18]. Le PPARalpha activé n'a pas une action directe sur le gène de ABCA1, mais active un autre récepteur nucléaire, le LXR (liver X receptor) qui module la transcription de ABCA1.

La PLTP catalyse le transfert des phospholipides entre les lipoprotéines, par exemple entre les VLDL et les HDL. Ainsi, lors de la lipolyse, les phospholipides deviennent structurellement en excès dans les VLDL et vont être transférés aux HDL par la PLTP. La PLTP contribue ainsi à la modification de la structure des HDL qui deviennent de plus grand diamètre, ce qui induit des modifications métaboliques de ces lipoprotéines [19].

Le transport inverse du cholestérol est ainsi favorisé par les fibrates.

Fibrates et paroi artérielle

Les essais de régression ont montré que les fibrates diminuent la progression et augmentent la régression des lésions d'athérosclérose. Si une partie de l'effet bénéfique d'un traitement par fibrates est vraisemblablement induite par les modifications des lipides plasmatiques, un effet direct des fibrates sur la paroi artérielle n'est pas exclu.

L'apparition et le développement de la lésion d'athérosclérose est un processus complexe qui débute avec l'activation des cellules endothéliales artérielles, puis l'attraction de cellules (monocytes, lymphocytes T) sanguines qui adhèrent aux cellules endothéliales pour migrer vers l'intima. Les monocytes se différencient en macrophages qui accumulent des esters de cholestérol grâce à l'internalisation des LDL oxydées. Les cellules musculaires lisses de la média sont activées, prolifèrent et migrent de la média vers l'intima. Ce processus qui aboutit à la lésion d'athérosclérose apparaît comme un processus inflammatoire qui met en jeu un nombre important d'acteurs.

Les fibrates jouent un rôle à plusieurs étapes de ce processus, inhibent l'expression de la molécule d'adhésion VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1) par les cellules endothéliales [20], molécule qui permet aux monocytes sanguins de s'attacher aux cellules endothéliales avant de migrer dans l'intima. Cet effet a lieu en partie grâce à l'inhibition de l'activation du facteur de transcription NFkappaB. De ce fait, le recrutement des leucocytes sanguins est diminué. L'endothéline-1 est un peptide vasoconstricteur qui a des propriétés chémoattractives sur les monocytes et est un puissant inducteur des molécules d'adhésion à la surface des cellules endothéliales [21]. En inhibant l'expression et la production de l'endothéline-1 et celle de VCAM-1 par les cellules endothéliales, les fibrates inhibent les premières étapes de l'apparition de la lésion d'athérosclérose.

L'activation des différentes cellules jouant un rôle majeur dans l'apparition et le développement de la lésion d'athérosclérose est contrôlée par l'expression et la secrétion de cytokines pro-inflammatoires qui entretiennent le processus inflammatoire qui est déclenché par des médiateurs lipidiques provenant par exemple de l'oxydation des LDL. Les fibrates inhibent l'expression de l'interleukine 6 par les cellules musculaires lisses [22].

Dans les macrophages, les fibrates induisent le récepteur ABCA1 (voir ci-dessus) [18]. Ainsi, les fibrates, en augmentant ABCA1, favorisent la sortie du cholestérol des macrophages, diminuant ainsi l'accumulation du cholestérol dans ces cellules et donc la formation des cellules spumeuses.

Enfin, les fibrates modulent l'athérothrombose de deux façons. L'activation du PPARalpha par ces médicaments inhibent l'expression du facteur tissulaire par les monocytes/macrophages, facteur très présent au sein de la lésion d'athérosclérose et qui est un inducteur puissant de la coagulation [23]. De plus, le fénofibrate et le gemfibrozil diminuent la sécrétion de PAI-1 (plasminogen activator inihibitor-1) par les cellules endothéliales et celle de fibrinogène par le foie [24]. Ces actions des fibrates diminuent la tendance à la coagulation lors de la fissuration de la plaque dont la conséquence est la formation d'un caillot thrombotique à l'origine de l'accident ischémique aigu.

Si de nombreux effets et mécanismes d'action des fibrates ont été mis en évidence ces dernières années, cela est surtout le fait d'études réalisées chez l'animal de laboratoire (essentiellement la souris) et/ou lors d'études d'incubation de cellules en présence de fibrates. Les conséquences de ces effets sont parfois déterminées in vivo chez l'homme, laissant supposer que les mécanismes décrits existent réellement chez l'homme. Ainsi, les effets des fibrates sur les lipides sont parfaitement expliqués et l'effet anti-inflammatoire est suggéré par la diminution des concentrations plasmatiques d'interleukine 6, CRP et fibrinogène [22]. Cependant, beaucoup d'études sont encore à réaliser pour en avoir la preuve formelle.

Statines

La découverte des statines est la conséquence de la recherche d'inhibiteurs de l'enzyme clé de la synthèse du cholestérol, l'HMGCoA rédustase. Les statines sont donc d'abord des inhibiteurs de cet enzyme. Les conséquences de cet effet sont une diminution de la concentration du LDL-cholestérol plasmatique. La diminution du LDL-cholestérol explique vraisemblablement une large part de l'effet bénéfique observé lors des essais cliniques cardio-vasculaires utilisant les statines. Cependant, les statines peuvent avoir d'autres effets, conséquence soit de la diminution de la concentration des LDL, soit de l'inhibition de l'HMGCoA réductase qui affecte, outre la production de cholestérol, celle de plusieurs molécules biologiquement importantes.

Diminution du LDL-cholestérol

L'effet le plus évident des statines est la diminution du LDL-cholestérol. Les travaux récents permettent de comprendre de façon plus en plus approfondie les mécanismes moléculaires responsables de l'inhibition de la synthèse du cholestérol par les statines (figure 3). De nombreuses étapes du métabolisme du cholestérol dans la cellule sont régulées par le transport d'une protéine appelée SREBP2 (sterol regulatory element binding protein 2) du réticulum endoplasmique vers l'appareil de Golgi. Le SREBP2 est un facteur de transcription qui, une fois synthétisé par le réticulum endoplasmique, se lie à une autre protéine appelée SCAP (SREBP cleavage activating protein), elle-même liée à la protéine INSIG-1 ou à la protéine INSIG-2, deux protéines membranaires situées dans le réticulum endoplasmique [25]. La liaison entre INSIG-1 (ou 2) et SCAP est dépendante de la concentration locale en cholestérol. Si la concentration en cholestérol est élevée, la liaison INSIG-1(ou 2)-SCAP est stable et le SREBP reste dans le réticulum. Aucune modification du métabolisme cellulaire n'apparaît (figure 3A). À l'inverse, si la concentration en cholestérol diminue, comme par exemple lors de l'inhibition de l'HMGCoA réductase par une statine, la liaison entre les deux protéines INSIG et SCAP est rompue. Le complexe SCAP-SREBP peut alors migrer vers l'appareil de Golgi où le SCREB subit deux protéolyses successives catalysées par deux protéases membranaires golgiennes appelées S1-P et S2-P [26]. Cette protéolyse libère la partie N-terminale de SREBP qui va alors migrer vers la noyau de la cellule (figure 3B). Ce fragment se lie à des parties spécifiques de l'ADN appelées SRE (sterol response element) présentes dans une vingtaine de promoteurs de gènes. Cette liaison augmente l'expression de ces gènes et la concentration des protéines correspondantes [27]. Parmi ces gènes figure celui codant pour le récepteur des LDL dont la concentration à la surface des cellules va donc augmenter. L'inhibition de l'HMGCoA réductase par une statine augmente donc la concentration du LDL-récepteur, et en conséquence la captation cellulaire des LDL présentes dans le milieu extra-cellulaire. La conséquence finale est donc une baisse de la concentration du LDL-cholestérol.

Autres effets des statines

Les effets des statines ne correspondant pas à la diminution du LDL-cholestérol sont appelés les effets pléiotropes. Ces effets peuvent cependant être une conséquence de la diminution de la concentration des LDL. Ces effets sont suggérés par les résultats de certains essais cliniques. Les statines diminuent l'incidence des accidents vasculaires cérébraux, alors qu'aucune relation n'existe sur le plan épidémiologique entre cholestérol et incidence des accidents vasculaires cérébraux laissant supposer que la diminution des AVC n'est pas due à celle du LDL-cholestérol. Les statines diminuent également l'incidence des récidives ischémiques dans le territoire coronarien après seulement 16 semaines de traitement (MIRACL : Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). Ce délai apparaît court pour obtenir une stabilisation des lésions en relation avec la baisse du LDL-cholestérol même si celle-ci est importante (40 %).

Ce concept est cependant difficile à définir. Lors des essais cliniques, les patients recevant des statines ont quasiment tous une diminution du LDL-cholestérol et il est souvent difficile de séparer les effets cliniques dus à cette diminution de ceux qui ne le seraient pas. Beaucoup des effets observés lors d'un traitement par statines, tels que l'amélioration de la fonction endothéliale, la diminution du phénomène inflammatoire, l'augmentation de la stabilité de la plaque d'athérosclérose, peuvent tous être au moins en partie expliqués par la diminution du LDL-cholestérol. D'autre part, les effets pléiotropes sont démontrés par des expérimentations utilisant des cultures de cellules ou des animaux de laboratoire traités avec des doses de statines souvent supérieures aux doses utilisées en clinique humaine. Enfin, toutes les statines montrent des effets pléiotropes similaires malgré leur pharmacologie différente, que la statine soit hydrophile, ce qui la rend imperméable aux cellules de la paroi vasculaire, ou hydrophobe, pénétrant alors facilement dans les cellules artérielles.

La liste des effets pléiotropes potentiels des statines est importante [28]. Les statines agissent au niveau de tous les types de cellules de la paroi artérielle, cellules endothéliales, monocytes/macrophages, lymphocytes T et cellules musculaires lisses (figure 4).

Effets cellulaires

Les statines améliorent la fonction endothéliale. La conséquence d'un traitement par statine est l'augmentation de la synthèse de NO qui améliore la fonction vasomotrice de la paroi artérielle. Cette augmentation peut être liée à un effet direct de la diminution du LDL-cholestérol puisque la vasomotricité artérielle s'améliore après quelques semaines de LDL-aphérèses, c'est-à-dire en l'absence de traitement par statine, mais les statines pourraient directement inhiber la production de l'anion superoxide, ce qui a pour effet d'augmenter l'expression et la stabilité de l'ARN messager de l'enzyme responsable de la production de NO, la eNOS (endothelial nitric oxide synthase). L'augmentation du NO sous l'effet des statines augmente le flux sanguin cérébral et améliore les fonctions neurologiques. Le rôle du NO synthétisé par la eNOS apparaît crucial dans cet effet puisque cet effet favorable n'apparaît pas chez les souris déficientes en eNOS [29]. Cet effet existe probablement chez l'homme puisque les satines augmentent le débit sanguin, effet qui est inexistant lorsqu'un inhibiteur de la production du NO est simultanément utilisé [30]. Des études chez le singe confirment que cet effet est indépendant de la baisse du LDL-cholestérol.

À côté du NO qui joue vraisemblablement un rôle considérable dans l'apparition de la lésion d'athérosclérose, d'autres molécules ont une fonction importante dans la vasomotricité artérielle. L'endothéline-1 est l'une d'entre elles. L'endothéline-1 est un très puissant agent vasoconstricteur et est réduit lors de l'incubation de cellules endothéliales avec la simvastatine et l'atorvastatine.

L'amélioration rapide de la perfusion tissulaire en particulier myocardique lors d'un traitement par statine est un argument pour un traitement sans délai après un accident ischémique coronarien. Cependant, aucune preuve d'un avantage clinique à un traitement immédiat n'existe, les résultats des études disponibles étant divergents. Les résultats d'études réalisées rigoureusement sont ainsi attendus.

Les statines diminuent le nombre de macrophages et de lymphocytes T dans les plaques d'athérosclérose. Cet effet est lié à une diminution de la sécrétion de MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) [31] et de certaines intégrines permettant la capture des monocytes circulants par les cellules endothéliales.

Les statines ont également un effet sur le troisième type de cellules de la paroi artérielle, les cellules musculaires lisses. Les statines diminuent la prolifération de ces cellules et augmentent la synthèse du collagène tout en diminuant la sécrétion de métalloprotéases. La stabilité ou la fragilité de la plaque athéroscléreuse étant en partie liée à un bilan entre synthèse de collagène et destruction de la partie fibreuse, les statines ont ainsi tendance à stabiliser la lésion et à éviter la fissuration de la plaque même si sa taille n'est pas fondamentalement modifiée (du moins à court terme).

Les effets des statines sur les cellules de la paroi artérielle ont plusieurs conséquences.

Effet anti-inflammatoire

Le processus inflammatoire est un des éléments de l'apparition et du développement de la lésion d'athérosclérose. Des marqueurs d'inflammation comme la CRP (C-reactive protein) sont maintenant reconnus comme des marqueurs indépendants du risque coronarien. Dans l'étude CARE, un essai thérapeutique utilisant la pravastatine chez des sujets coronariens, le risque de récidive dans le groupe de sujets prenant un placebo est 2 fois plus élevé chez ceux ayant une CRP élevée que chez ceux ayant une CRP basse, mais cette différence de risque est largement atténuée chez les sujets prenant la pravastatine. Le bénéfice clinique de la pravastatine est beaucoup plus élevé chez les sujets ayant un phénomène inflammatoire, et ceci indépendamment de l'effet sur les lipides [32]. De plus, les statines diminuent la concentration plasmatique de la CRP, et dans ce cas aussi sans relation avec l'effet sur les lipides plasmatiques. Ainsi, les statines paraissent avoir un effet anti-inflammatoire. Il a été suggéré que la diminution de la CRP pourrait être due à celle de son principal stimulus, l'interleukine 6 dont la synthèse par le tissu vasculaire est diminuée par les statines [33]. Les statines diminuent en effet la concentration des ARN messagers de cytokines ou d'enzymes pro-inflammatoires synthétisées par les cellules endothéliales : interleukine 1beta, interleukin 6, cyclooxygénase 2 [34].

Effet anti-thrombotique

Les statines diminuent le PAI1 (plasminogen activator inhibitor-1) qui est un inhibiteur de la fibrinolyse, chez les sujets coronariens ou non. L'activité fibrinolytique globale des cellules endothéliales est augmentée par les statines. D'autre part, le facteur tissulaire situé au sein des lésions d'athérosclérose et qui joue un rôle important dans la formation du thrombus à la suite de la fissuration d'une plaque d'athérosclérose a une expression inhibée dans les macrophages incubés en présence de statines et est diminué au sein des lésions athéroscléreuses carotidiennes. L'effet global des statines est donc de diminuer la coagulation sanguine.

Effet anti-oxydant

L'oxydation des lipoprotéines joue un rôle essentiel dans le déclenchement du processus inflammatoire et donc dans l'apparition et le développement de la lésion d'athérosclérose. Les statines inhibent l'oxydation des LDL par les macrophages, mais cet effet est variable suivant la statine utilisée et peut être différent entre la molécule mère et ses métabolites. Les LDL de sujets traités par des statines ont une réduction de leur susceptibilité à être oxydées ex vivo. Cet effet paraît être en relation avec la concentration de la statine. Enfin, les statines diminuent la captation des LDL oxydées par les macrophages en diminuant l'expression du récepteur scavenger CD36 et d'un autre récepteur des LDL oxydées, le LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor-1).

Mécanismes responsables des effets pléiotropes

Il est possible que les statines aient une action directe sur certaines étapes biologiques - effet anti-oxydant ou effet sur l'expression des gènes - ou que les effets pléiotropes soient la conséquence de la diminution de la concentration plasmatique des LDL. Cependant, il est probable que la plupart des effets pléiotropes soient la conséquence de l'inhibition de l'activité de l'HMGCoA réductase. Les statines diminuent donc les concentrations de toutes les substances intermédiaires de cette synthèse, c'est-à-dire du mévalonate au cholestérol. Parmi ces substances se trouvent le FPP (farnésyl pyrophosphate) et le GGPP (géranylgéranyl pyrophosphate). Ces substances se lient (isoprénylation) à de nombreuses protéines cellulaires (en particulier les protéines des familles Ras et Rho) qui jouent un rôle important dans la vie cellulaire.

L'inhibition de l'isoprénylation de RhoA explique en particulier l'augmentation de l'expression de la eNOS [35]. Cet effet est probablement la cause de la diminution de la sévérité de l'ischémie cérébrale dans un modèle d'ischémie cérébrale chez la souris [29]. L'inhibition de la modification de RhoA par le GGPP a d'autres effets : diminution du PAI1, diminution de la synthèse de l'endothéline-1. Ce même mécanisme semble concerner dans la réduction de la migration et de la prolifération des cellules musculaires lisses, dans la réduction de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages, dans l'induction de l'apoptose des cellules musculaires lisses.

Il a été remarqué que les statines augmentaient le HDL-cholestérol et l'apoAI, même si cet effet est modéré. L'augmentation des HDL est la conséquence de la diminution de la synthèse de GGPP qui a pour conséquence une baisse de l'activité de la protéine Rho. Or cette protéine diminue l'activité du PPARalpha, facteur de transcription qui jour un rôle fondamental dans l'expression du gène de l'apoAI. L'effet des statines est donc d'augmenter l'activité du PPARalpha et donc l'expression du gène de l'apoAI et la synthèse de la protéine correspondante [36].

Malheureusement, ni les études in vitro, ni les essais cliniques ne peuvent établir l'impact d'un effet pléiotrope donné des statines sur l'athérosclérose. En effet, les études in vitro ne peuvent refléter la complexité des interactions entre la paroi artérielle, les cellules sanguines, le système de coagulation, ni l'influence d'un organe sur un autre, et les essais cliniques n'apprécient que l'effet global des statines sur un type d'événement clinique donné.

CONCLUSION

REFERENCES

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