Actualités sur le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques

ARTICLE

Présentation générale du métabolisme des lipoprotéines

Métabolisme des VLDL et des LDL

En dehors des périodes post-prandiales, le foie est le principal producteur de lipoprotéines. Il synthétise les VLDL qui, une fois passées dans le plasma, subissent l'action d'enzymes lipolytiques, la lipoprotéine lipase (LPL) et la lipase hépatique (HTGL), pour être transformées progressivement en lipoprotéines de plus petite taille, plus pauvres en triglycérides et plus riches en cholestérol, les IDL puis les LDL. L'objectif de ces lipoprotéines est d'apporter les lipides aux tissus périphériques qui en sont les utilisateurs. Au cours de ce métabolisme intravasculaire, les lipoprotéines VLDL et IDL échangent des lipides avec les HDL, chargées du retour du cholestérol des tissus périphériques vers le foie grâce à des protéines de transfert des lipides CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) et PLTP (Phospholipid Transfer Protein), ainsi que des apolipoprotéines, notamment les apo E et C-III. On comprend donc qu'un bon métabolisme des lipoprotéines VLDL, IDL et LDL soit indispensable à une bonne maturation des HDL chargées du retour du cholestérol vers le foie. Ces lipoprotéines apportent le cholestérol aux tissus utilisateurs grâce à l'interaction de l'apolipoprotéine B qu'elles contiennent avec le récepteur spécifique des LDL situé sur les cellules périphériques. Tout au long de ce métabolisme, les lipoprotéines excédentaires peuvent retourner vers le foie grâce à l'interaction de leur Apo B avec ce même récepteur situé au niveau hépatique. Le foie, lorsqu'il capte les LDL, est capable d'excréter le cholestérol dans la bile.

Métabolisme des HDL

Les HDL représentent les lipoprotéines impliquées dans l'épuration en cholestérol des tissus périphériques. La capacité de prise en charge du cholestérol excédentaire situé au niveau des cellules périphériques est liée à l'apolipoprotéine A-I que les HDL contiennent. Cette apolipoprotéine est synthétisée par le foie et l'intestin. La prise en charge du cholestérol excédentaire des tissus périphériques se fait par des lipoprotéines de très petite taille, contenant l'apo A I qu'on appelle prébeta LpA-I. Les mécanismes de la production de ces particules étaient jusqu'alors assez mystérieux. On commence maintenant à mieux les comprendre. La prise en charge du cholestérol excédentaire se fait vraisemblablement selon un mécanisme non spécifique et permet de transformer ces prébeta LpA-I en HDL₃ lorsque le cholestérol est estérifié par la LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase). Ces HDL₃ deviennent des HDL₂ lorsqu'elles s'enrichissent en triglycérides et s'appauvrissent en esters de cholestérol par échange avec les VLDL et les IDL, grâce à l'action de la CETP et de la PLTP. Cet échange avec l'ensemble VLDL-IDL constitue une première voie possible de retour du cholestérol depuis les tissus périphériques vers le foie puisque ces esters de cholestérol peuvent ensuite être pris en charge par le récepteur LDL hépatique par la liaison de l'apo B. Une des avancées récentes que nous détaillerons concerne cependant la voie directe de retour du cholestérol vers le foie, par l'intermédiaire d'un récepteur hépatique spécifique des HDL. Par ailleurs les progrès de la biologie moléculaire ont permis de mieux comprendre comment les cellules périphériques pouvaient mettre le cholestérol excédentaire à disposition des prébeta LpA-I. Nous détaillerons également ce point particulier.

Métabolisme des lipoprotéines intestinales

Dans l'intestin, les lipides alimentaires sont hydrolysés par les enzymes digestives, libérant ainsi du cholestérol libre, des acides gras, des mono- et di-glycérides. Ces molécules s'associent en micelles lipidiques qui sont absorbées par l'entérocyte. Après absorption, le cholestérol est alors estérifié par l'ACAT (Acyl Coenzyme A : Cholesterol Acyl Transferase) et peut s'associer aux triglycérides reconstitués dans la cellule intestinale et à l'apo B48, synthétisée par l'entérocyte, pour former des chylomicrons natifs. Ceux-ci passent alors dans le plasma et subissent l'action de la lipoprotéine lipase. Les particules résiduelles sont alors captées par le foie grâce à la présence de l'apo E. Au niveau de cette captation interviendrait un récepteur spécifique appelé LRP. Là encore, un bon métabolisme des chylomicrons est indispensable à une bonne maturation des HDL puisque, parallèlement à leur délipidation, les chylomicrons s'enrichissent en cholestérol estérifié transporté par les protéines de transfert des lipides, en provenance des HDL, et les HDL s'enrichissent en apolipoprotéines A-I, C et A-IV et en triglycérides présents dans les chylomicrons.

Principales avancées récentes

Brièvement, les principales avancées récentes concernent la compréhension du rôle des transporteurs intracellulaires du cholestérol, le remodelage intravasculaire des lipoprotéines et la régulation de l'expression de la synthèse des apolipoprotéines et des transporteurs intracellulaires par les facteurs nucléaires de transcription. Comme l'illustre la figure 1, ces avancées concernent aussi bien les mécanismes de l'efflux de cholestérol des cellules périphériques et de l'absorption intestinale du cholestérol, les mécanismes de la voie retour du cholestérol vers le foie et enfin les mécanismes de synthèse des différentes lipoprotéines.

Transporteurs intracellulaires du cholestérol

Famille des transporteurs ABC (ATP binding cassette)

Les transporteurs liant l'ATP représentent une famille de protéines appartenant à différents organismes, capables de stimuler la translocation de différents substrats vers divers compartiments intracellulaires [1]. La plupart des transporteurs ABC sont des protéines présentant plusieurs domaines membranaires et deux unités ABC qui coopèrent pour lier les substrats, parallèlement à l'hydrolyse de l'ATP, et le transport consécutif de ce substrat au travers de la membrane [2]. La famille des transporteurs ABC comprend un grand nombre de représentants groupés, pour l'instant, en sept sous-familles. Parmi celles-ci, le transporteur ABCA1 semble jouer un rôle prépondérant dans l'efflux de cholestérol des cellules périphériques. Ce rôle a été mis en évidence en particulier dans certaines pathologies génétiquement déterminées de déficience en HDL [3]. Plus récemment la participation des transporteurs ABCG5 et ABCG8 dans l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols a été suggérée par l'étude des pathologies génétiquement déterminées de l'absorption des stérols que sont les sitostérolémies [4]. Globalement, ces transporteurs peuvent donc exercer un rôle important à la fois dans l'efflux de cholestérol des cellules périphériques et dans l'absorption intestinale du cholestérol et des autres stérols.

ABCA1 et efflux de cholestérol des cellules périphériques

ABCA1 semble être un transporteur clé permettant le transfert trans-membranaire du cholestérol et des phospholipides. Ce rôle clé a été mis en évidence par l'étude de maladies familiales liées à un déficit en HDL telles que la maladie de Tangier. Ces patients présentent une quasi-absence de HDL dans le plasma et un efflux de cholestérol des cellules périphériques extrêmement réduit, ce qui conduit, malgré des cholestérolémies très faibles, à une athérosclérose accélérée [5]. La construction de modèles animaux de souris déficientes en ABCA1 permet de confirmer le rôle crucial de ce transporteur dans l'efflux de cholestérol et de phospholipides, suggérant fortement l'existence d'un co-transport de ces deux lipides facilité par l'ABCA1 [6, 7]. Le transporteur ABCA1 se comporte donc comme une sorte d'aspirateur qui attire les lipides présents à l'intérieur de la cellule vers la membrane cellulaire où ils peuvent alors être pris en charge par les transporteurs plasmatiques et en particulier par les prébeta LpA-I [8].

L'expression de ABCA1 est stimulée par différents mécanismes. Le premier d'entre eux est la phosphorylation de certains résidus présents dans le domaine de régulation par la protéine kinase A (PKA), phénomène consécutif à la stimulation par l'AMP cyclique. Les analogues de l'AMP cyclique et les composés favorisant sa production peuvent donc stimuler le transporteur ABCA1 [9]. À ce niveau il n'est pas impossible que l'Apo A-I puisse stimuler des voies impliquant des protéines G, les phospholipases C et D et la protéine kinase C conduisant également à l'activation du transporteur ABCA1 [10]. Quelques résultats suggèrent également que certaines cytokines puissent moduler l'expression de l'ABCA1. Par exemple l'interleukine 1-beta semble stimuler l'efflux de cholestérol et de phospholipides faisant intervenir ce transporteur [11]. Par ailleurs un certain nombre de facteurs sont capables de modifier la production de la protéine ABCA1. Ainsi, par exemple, les oxystérols et les lipoprotéines modifiées semblent être capables d'exercer cet effet [12, 13].

ABCG5 et ABCG8 et absorption des stérols alimentaires

L'étude de patients souffrant de sitostérolémie a permis de montrer l'importance de deux transporteurs ABC, ABCG5 et ABCG8, dans l'absorption des phytostérols et du cholestérol [4]. Les études réalisées dans ce domaine suggèrent que ces deux transporteurs puissent agir conjointement pour soit rejeter le sitostérol et le cholestérol alimentaire de la cellule intestinale vers la lumière intestinale, soit absorber le cholestérol alimentaire depuis la lumière intestinale vers l'entérocyte. Les mécanismes intimes de régulation de l'absorption des stérols ne sont pas encore définis avec précision, mais néanmoins, le rôle de ces transporteurs dans cette absorption semble être de première importance. Par ailleurs, il a été montré récemment qu'au niveau de la cellule hépatique, ces deux transporteurs jouaient un rôle clé dans l'excrétion du cholestérol dans la bile [14].

Remodelage intravasculaire des lipoprotéines et le retour des tissus périphériques vers le foie

Voies retour du cholestérol

Il était couramment admis jusqu'à présent que le cholestérol libre, une fois pris en charge par les HDL et estérifié par la LCAT, ce qui permettait la maturation des HDL, avait trois possibilités pour revenir vers le foie. La première possibilité consiste en un retour par la voie des lipoprotéines contenant l'apo B (VLDL, IDL, LDL). Ce mécanisme se comprend aisément par les échanges des esters de cholestérol entre les HDL et les lipoprotéines contenant l'apo B, favorisés par la CETP. Une fois transférés aux lipoprotéines contenant l'apo B, les esters de cholestérol peuvent facilement retourner au foie par l'interaction de ces lipoprotéines avec le récepteur des LDL. La deuxième possibilité réside en une captation des HDL par ces mêmes récepteurs, potentiellement réalisable grâce à l'enrichissement des HDL en apo E, transférée depuis les VLDL vers les HDL au cours de leur lipolyse plasmatique. La troisième possibilité réside en une captation directe, par un mécanisme spécifique des HDL au niveau hépatique. Comme l'illustre la figure 2, c'est dans cette troisième voie que les recherches récentes ont fait le plus de progrès ainsi que dans les possibilités de remodelage intravasculaire des HDL leur permettant d'interagir avec cette troisième voie.

Captation sélective des esters de cholestérol

Le mécanisme de captation des lipides transportés par les HDL semble différent de celui des lipides transportés par les LDL. En effet il a été rapidement mis en évidence que les esters de cholestérol transportés par les HDL étaient captés de manière bien plus importante que les apolipoprotéines des HDL, donnant naissance à la terminologie de captation sélective des esters de cholestérol. Il a ensuite été mis en évidence que cette captation sélective était médiée par des récepteurs éboueurs (scavenger receptors) de classe B type I (SR-B I) [15-17]. SR-B-I appartient à la grande famille des protéines CD 36 trouvées dans différents organismes allant de la drosophile à la souris et à l'homme. SR-B I est très exprimé dans les tissus responsables de la stéroïdogenèse et le foie. Il est également exprimé dans les macrophages, les astrocytes et les cellules musculaires lisses. Il est maintenant couramment admis que les esters de cholestérol appartenant aux HDL diffusent contre un gradient de concentration à l'intérieur de la membrane sans endocytose de la lipoprotéine HDL [18]. Cependant des travaux suggèrent également que les lipoprotéines HDL puissent subir une endocytose via SR-B I, entrer dans le système de l'endosome et subir une dissociation des lipides et des protéines, la partie protéique étant secondairement sécrétée hors de la cellule [19]. Au niveau hépatique, SR-B I semble donc jouer un rôle crucial dans la captation des esters de cholestérol des HDL et la sécrétion de ce cholestérol dans la bile. Il est à noter cependant que cette fonction de sécrétion de cholestérol dans la bile peut être assurée également par ABCG5 et ABCG8 comme décrit ci-dessus.

Remodelage intravasculaire des lipoprotéines

La voie retour du cholestérol et l'interaction des HDL avec le récepteur SR-B I ne peuvent se comprendre que si l'on intègre les nouvelles connaissances sur le remodelage intravasculaire des HDL. Celui-ci fait intervenir de concert les protéines de transfert des lipides, CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) et PLTP (Phospholipid Transfer Protein) et les lipases, en particulier la lipase hépatique (HGTL). Au cours de la lipolyse des VLDL, il est démontré que celles-ci échangent des lipides avec les HDL. L'action de la CETP conduit à un enrichissement des HDL en triglycérides, celles-ci donnant aux VLDL leurs esters de cholestérol. L'action de la PLTP conduit à la libération des phospholipides des VLDL qui enrichissent donc les HDL en phospholipides et fournissent des fragments de surface représentant des précurseurs importants des HDL [20]. L'enrichissement des HDL en triglycérides et en phospholipides en fait un excellent substrat pour la lipase hépatique. Or il a été montré que l'action de la lipase hépatique sur les HDL produisait une particule résiduelle et fournissait également des pré-beta HDL [21]. L'interaction de ces particules résiduelles (remnants des HDL) avec le SR-B I conduit à une augmentation de la captation sélective des esters de cholestérol [22]. Par ailleurs la libération de pré-beta HDL fournit de nouveau des précurseurs de HDL capables de prendre en charge le cholestérol des cellules périphériques. On comprend ainsi que l'ensemble protéine de transfert des lipides et lipases agisse de concert pour permettre un meilleur transport retour du cholestérol vers le foie en fournissant les précurseurs des HDL et en permettant aux HDL d'être un excellent ligand pour le récepteur SR-B I.

Régulation du métabolisme par les récepteurs nucléaires

Une avancée importante dans la compréhension intime de la régulation des mécanismes décrits ci-dessus a été effectuée par la découverte des récepteurs nucléaires de la famille des X récepteurs. Comme illustré sur la figure 3, ces récepteurs forment des hétérodimères avec le RXR (Retinoid X Receptor). Parmi ceux-ci figurent les PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), le LXR (Liver X Receptor) et le FXR (Farnesoid X Receptor). La famille des PPAR comprend plusieurs récepteurs parmi lesquels PPARalpha joue un rôle très important dans la régulation de l'expression du gène des récepteurs des apolipoprotéines. Il a été ainsi montré que PPARalpha stimulait l'expression des apolipoprotéines A-I et A-II, expliquant ainsi la stimulation de la synthèse des HDL, et diminuait l'expression de l'apolipoprotéine C-III, expliquant ainsi la diminution des VLDL plasmatiques [23]. PPARalpha stimule également l'expression de la LPL, expliquant également l'augmentation de la clairance des VLDL.

La stimulation du LXR par les oxystérols et les lipoprotéines modifiées permet d'expliquer également l'augmentation de l'expression des transporteurs ABCA1 par ces composés [12]. De même les rétinoïdes stimulent l'expression de ces transporteurs parce qu'ils sont des ligands de haute affinité pour le RXR. Enfin la stimulation de FXR conduit à la régulation de nombreuses protéines impliquées dans l'homéostasie des acides biliaires [24]. Pour toutes ces raisons, la connaissance des mécanismes intimes de l'expression de ces différents récepteurs nucléaires permettra sans doute d'élucider les différents mécanismes de régulation du métabolisme des lipoprotéines par les médicaments et les nutriments.

CONCLUSION

REFERENCES

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