Prévention cardiovasculaire et LDL‐cholestérol chez les patients à haut risque : mesures correctives pour limiter les échecs thérapeutiques

ARTICLE

Auteur(s) : Valérie Cattan¹, Augustine Kakou¹, Yvonnick Bezie²

¹ EA3447, Faculté de médecine, 9 avenue de la forêt de Haye, 54505 Vandœuvre les Nancy 
² Service de Pharmacie, Fondation hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond Losserand, 75014 Paris

Les stratégies thérapeutiques de leur utilisation reposent sur des recommandations françaises [8] et internationales [9]. De nombreux patients n’atteignent pas les objectifs biologiques de baisse du LDL-C fixés par ces recommandations [10, 11, 12, 13, 14]. Ces objectifs biologiques ne cessent d’évoluer, et suite aux derniers résultats de plusieurs grandes études internationales, les dernières recommandations américaines préconisent des taux plasmatiques de LDL-C encore plus bas pour les patients à haut risque cardiovasculaire [15]. Dans ce contexte, il apparaît essentiel de comprendre pourquoi les objectifs de baisse du LDL-C par les statines ne sont pas toujours atteints en pratique clinique et d’apporter des éléments de réflexion pour permettre d’y remédier.

LDL-cholestérol et facteurs de risque cardiovasculaire

Plusieurs études cliniques prospectives ont montré que de hautes concentrations plasmatiques en LDL-C sont un facteur de risque majeur de mortalité cardiovasculaire. L’association entre les taux de LDL-C sériques et les risques coronariens est continue mais non linéaire, les risques augmentant beaucoup plus pour les taux élevés de LDL-C [15]. La relation entre ces 2 paramètres est linéaire après transformation semi-logarithmique.

Pour tout niveau de LDL-C, la diminution de risque relatif associée à une diminution donnée de LDL-C est constante. Il est ainsi suggéré que pour toute diminution de LDL-C de 30-mg/dL, le risque relatif d’accident coronarien diminue d’environ 30 %. Le seuil de LDL-C en dessous duquel aucune réduction supplémentaire de risque relatif ne se produirait n’est pas connu, mais pourrait être très bas (de l’ordre de 40 mg/dL). Il est donc rationnel de rechercher un taux de LDL-C le plus bas possible chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Les nouvelles recommandations américaines sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1. Valeurs cibles de LDL-cholestérol à atteindre en fonction des niveaux de risque cardiovasculaire [15]

Baisses insuffisantes de LDL-C sous statines

L’utilisation des statines repose sur des recommandations définissant clairement des seuils d’interventions pharmacologiques en fonction des risques cardiovasculaires avec des objectifs de baisse de LDL-C précis. Malgré une très large diffusion de ces recommandations auprès de l’ensemble du corps médical, ainsi que la mise en place de mesures éducatives auprès des patients, ces objectifs biologiques ne sont pas toujours atteints [10, 11, 12, 13, 14]. Dans le cadre des nouvelles recommandations américaines où les nouvelles valeurs de LDL-C préconisées sont encore plus basses pour les patients à haut risque cardiovasculaire, ce problème risque encore de s’amplifier dans les prochaines années. De nombreuses hypothèses sont avancées pour expliquer l’absence d’atteinte de ces objectifs. Sont ainsi régulièrement évoquées :

• la non-adhésion de certains médecins aux recommandations nationales et internationales ;

• l’absence de thérapeutiques efficaces ;

• une mauvaise tolérance au traitement ;

• l’existence d’interactions médicamenteuses.

Non-adhésion de certains médecins aux recommandations nationales et internationales

Les statines sont fréquemment prescrites à des posologies inférieures à celles évaluées dans les essais cliniques en post-infarctus du myocarde [16]. De plus, les traitements hypolipémiants ne sont pas systématiquement prescrits chez les patients à risque [17]. Il apparaît que ce premier point ne concerne pas uniquement les médecins généralistes, mais également les cardiologues, notamment aux États-Unis. Aliyu et al. ont ainsi montré que moins de la moitié des patients coronariens sont traités par statines [18]. Pour les patients traités, seuls 62 % ont un bilan lipidique conforme aux recommandations américaines, après un suivi prolongé d’au moins 2 ans.

L’amélioration de l’adhésion médicale aux recommandations repose sur une information médicale soutenue auprès des médecins visant à les informer sur les objectifs biologiques des traitements par statines et sur l’évaluation correcte du niveau de risque cardiovasculaire du patient. Les cardiologues hospitaliers ont un rôle majeur dans la prise en charge thérapeutique des patients pour éviter notamment les « perdus de vue » quittant l’hôpital sans traitement prescrit.

Observance au traitement

L’observance aux traitements a été largement étudiée dans le cadre de pathologies chroniques comme le diabète [19], le sida [20] ou l’hypertension artérielle [21]. D’après les quelques estimations disponibles, près d’un patient sur deux ne serait pas ou peu observant vis-à-vis de son traitement hypolipémiant [11, 14, 22].

Les facteurs altérant l’observance aux traitements médicamenteux sont un nombre élevé de médicaments prescrits, un nombre important de prises quotidiennes de médicaments, une mauvaise tolérance au traitement et une mauvaise information du patient sur la justification du traitement.

Les stratégies thérapeutiques sont parfois lourdes, et impliquent notamment chez les coronariens diabétiques de nombreux médicaments (antiagrégants plaquettaires, bêtabloquants, dérivés nitrés ou agonistes potassiques, statines, antidiabétiques oraux, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion). À l'instar des polythérapies du sida, ce nombre imposant de médicaments est source d’oubli ou de non-prise de certains médicaments [20]. Il est donc logique de limiter les associations médicamenteuses pour favoriser les monothérapies chez les patients polymédiqués. Pour les traitements hypolipémiants, mieux vaut favoriser l’utilisation de statines puissantes (rosuvastatine, atorvastatine) pour atteindre les objectifs thérapeutiques plutôt que des associations qui augmentent encore le nombre de médicaments à prendre quotidiennement. Les mises à dispositions prochaines d’associations fixes permettront d’améliorer ce problème.

Les patients polymédiqués favorisent plutôt les thérapeutiques à visée symptomatique qui soulagent les symptômes que celles à visée prophylactique [21]. L’éducation du patient (et de sa famille) par les médecins et les pharmaciens qui délivrent ces médicaments est donc majeure pour améliorer la prophylaxie de l’athérosclérose.

Les médicaments nécessitant plusieurs prises par jours sont moins confortables pour les patients et il est classique de rechercher des formes galéniques autorisant les monoprises quotidiennes. Toutes les statines disponibles ont soit une demi-vie d’élimination longue, soit bénéficient de nouvelles formes galéniques qui permettent une seule prise par jour. Ce dernier point n’est donc pas discriminatif dans le choix des statines.

Il apparaît donc que le suivi de l’observance au traitement est un élément clé dans l’atteinte des objectifs biologiques de baisse du LDL-C. Un renforcement du suivi biologique, l’éducation des patients, un bon relais d’information auprès des personnels médicaux impliqués (médecins généralistes, pharmaciens) sont des éléments clés pour permettre une adhérence optimale des patients à leur traitement.

Absence de thérapeutiques efficaces

Pour un certain nombre d’hypercholestérolémies sévères, l’utilisation des statines actuellement disponibles aux posologies recommandées ne permet pas toujours d’obtenir une baisse suffisante de LDL-C [11]. Le doublement de la posologie d’une statine ne permet d’obtenir en moyenne qu’une diminution supplémentaire de 6 % de LDL-C [23]. En l’absence d’efficacité suffisante sur les taux de LDL-C, les options thérapeutiques sont d’opter pour une autre statine plus puissante et/ou d’associer les statines à un autre hypolipémiant. Les associations sont recommandées lors d’échec thérapeutique ou lorsque les posologies des statines ne peuvent pas être augmentées pour des raisons d’intolérance au traitement [24]. Parmi les associations actuellement disponibles, celle associant une statine à l’ézétimibe apparaît la plus prometteuse [11].

Tolérance au traitement

Peu d’effets indésirables sont décrits avec les statines utilisées en monothérapie. Lorsqu’ils sont présents, ces effets indésirables sont souvent source de mauvaise adhérence, d’arrêt au traitement ou d’impossibilité d’augmentation de doses si nécessaire.

Les effets les plus fréquemment rapportés sont des troubles digestifs, céphalées et insomnies. Au niveau hépatique, 1 % des patients traités par une statine présentent une élévation asymptomatique des transaminases sériques. Cette légère atteinte hépatique est dose-dépendante et réversible à l’arrêt du traitement.

Toutes les statines sont susceptibles d’entraîner des troubles musculaires. Les facteurs favorisant une augmentation des enzymes musculaires liée à la prise de statines sont divers (hypothyroïdie, effort musculaire intense, insuffisance rénale chronique, insuffisance hépatique, abus d’alcool) et reposent essentiellement sur des interactions médicamenteuses. La myotoxicité (myopathie et rhabdomyolyse) des statines reste peu fréquente (1 % des patients) [25]. Beaucoup plus rarement (1 cas sur 10⁵ patients-années) survient une rhabdomyolyse (destruction massive des cellules musculaires) associée ou non à une insuffisance rénale aiguë [26]. Cette rhabdomyolyse apparaît en quelques jours, généralement en début de traitement de façon imprévisible avec une élévation majeure des CPK (30 à 40 fois la normale) conduisant à une myoglobinurie. Aucun élément ne permet toutefois d’orienter vers une différence notable en terme de fréquence d’effets indésirables musculaires graves entre les 5 statines disponibles sur le marché français [27].

Des troubles de comportement très sévères (pulsion de meurtre, conduites dangereuses sur la route, torture des membres de la famille) viennent d’être décrits dans la littérature. L’imputabilité des statines semble bien établie [28].

Dans l’étude Prosper, une augmentation de la fréquence des cancers a été retrouvée dans le groupe traité par pravastatine [29]. Ce résultat n’a pas été retrouvé après une méta-analyse de l’ensemble des essais cliniques impliquant la pravastatine. À noter toutefois que l’étude Prosper a inclus des patients plus âgés que dans les autres études avec la pravastatine. Une même tendance est retrouvée après réanalyse des résultats de l’étude Lipid chez les patients de plus de 65 ans [30]. En revanche, les patients âgés de l’étude HPS (plus de 70 ans), ne présentent pas d’augmentation de fréquence de cancers dans le groupe simvastatine par rapport au placebo [7].

Il est important de noter que les tolérances au traitement ont été largement étudiées au travers des études cliniques où les posologies quotidiennes des statines utilisées étaient généralement inférieures ou égales à 40 mg. Compte tenu des objectifs biologiques de baisse du LDL-C de plus en plus drastique, il est clair que l’utilisation des statines à des posologies élevées est une source potentielle d’augmentation d’effets indésirables [31]. Dans le cadre de l’étude Prove-it, comparant un traitement modéré par statine (pravastatine 40 mg) à un traitement intensif (atorvastatine 80 mg), la tolérance est apparue un peu meilleure dans le groupe traité par la pravastatine à dose standard [32]. À haute posologie (80 mg/jour) la tolérance de la fluvastatine apparaît correcte [4].

La rosuvastatine a généré quelques controverses sur sa sécurité d’emploi. Elle présente un profil de tolérance identique aux autres statines pour les posologies inférieures ou égales à 40 mg/jour. Aux posologies supérieures, la relation dose-toxicité de la rosuvastatine reste identique à celle des autres statines [33]. Comme cette dernière est la plus puissante actuellement disponible sur le marché, il est cohérent de l’utiliser lorsque des posologies élevées de statines sont requises (tableau 2).

Tableau 2. Effets des différentes statines sur les profils lipidiques [52]

Interactions médicamenteuses

Le mécanisme des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec les statines se situe principalement au niveau de leur métabolisme hépatique et intestinal par les CYP 3A4 [34, 35, 36, 37, 38]. Les deux statines largement métabolisées par le CYP 3A4 sont la simvastatine et l’atorvastatine. Les médicaments inducteurs enzymatiques du CYP 3A4, comme les barbituriques et la rifampicine vont en accélérer le métabolisme hépatique, en réduire les concentrations plasmatiques et donc créer un sous-dosage [39]. Les inhibiteurs de ces cytochromes (fibrates, érythromycine, vérapamil, antifongiques azolés) sont en revanche susceptibles de créer des surdosages de ces statines au bloquant leur métabolisme et donc accentuer leur toxicité dose-dépendante [40].

La fluvastatine et la rosuvastatine, principalement métabolisées par le cytochrome 2C9 et la pravastatine non métabolisée au niveau hépatique et intestinal, présentent un moindre risque d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques [41, 42]. En cas de prescription d’une statine chez un patient déjà traité par un médicament métabolisé par le CYP 3A4, il est logiquement recommandé d’utiliser une statine non métabolisée par ces isoenzymes (pravastatine, fluvastatine et rosuvastatine) ou de renforcer le suivi biologique du LDL-C et des enzymes hépatiques pour détecter tout sous-dosage ou surdosage plasmatique de la statine utilisée.

Comment atteindre les objectifs de LDL-C ?

Respect des règles hygiénodiététiques

Le respect des règles hygiénodiététiques demeure la thérapeutique de première intention pour la prise en charge de toute dyslipidémie. Lorsque l’instauration d’un traitement pharmacologique est nécessaire, les règles hygiénodiététiques doivent bien sûr être maintenues [8].

Cibler sur les différents composants des cycles du cholestérol

En monothérapie, l’utilisation des statines reste le traitement de référence pour diminuer le LDL-C. Quand des diminutions importantes de LDL-C sont attendues, il est licite de prescrire les plus puissantes (atorvastatine et rosuvastatine) pour atteindre les objectifs. Si ces objectifs ne sont pas atteints, il est possible d’augmenter les posologies jusqu’à 80 mg par jour (40 mg/jour pour la rosuvastatine et la pravastatine).

En cas d’échec ou d’intolérance au traitement, des associations des statines avec d’autres hypolipémiants doivent être envisagées. Ces associations utilisent deux ou plusieurs molécules, chacune avec un mécanisme d’action différent mais complémentaire dans le but d’atteindre les objectifs thérapeutiques tout en améliorant la tolérance du traitement [43]. Les mécanismes d’action des différentes classes d’hypolipémiants sont rapportés dans le tableau 3. Il faut toutefois noter, que comme déjà évoqué, la prescription de plusieurs médicaments est toujours source de mauvaise observance au traitement, surtout lorsque les patients sont déjà polymédiqués.

Tableau 3. Mécanismes d’action des différents hypolipémiants [48, 49]

L’ézétimibe (Ezétrol^®), est le premier inhibiteur spécifique de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols [44, 45, 46]. L’ézétimibe inhibe jusqu’à 50 % de l’absorption intestinale du cholestérol sans modifier l’absorption des triglycérides et des vitamines liposolubles [47]. Il est indiqué en association avec une statine comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule. L’association de 10 mg d’ézétimibe et de 10 mg par jour de simvastatine est d’une puissance équivalente à 80 mg de simvastatine [44]. Les effets secondaires de cette association sont comparables à ceux des statines en monothérapie. À noter toutefois que des réactions d’hypersensibilité, incluant des angio-œdèmes et des rashs ont été rapportées depuis sa commercialisation [48]. Une association fixe, déjà disponible aux États-Unis devrait l’être prochainement en France.

L’acide nicotinique ou vitamine B3 par inhibition de la synthèse des lipoprotéines de très faibles densités (VLDL) semble également avoir un effet bénéfique en association aux statines sur le niveau de LDL-C, triglycérides et HDL-C. Des effets secondaires sérieux (risque de myopathie) ont été rapportés lors de cette association [48].

Quant aux fibrates, ils présentent un effet complémentaire aux statines sur le LDL-C et surtout sur les triglycérides [49]. Cette association est donc réservée aux hyperlipidémies mixtes. Suite à de graves problèmes de pharmacovigilance ayant entraîné le retrait mondial de la cérivastatine, cette association reste déconseillée en raison du risque accru de myopathies et rhabdomyolyse [26].

De nouvelles résines chélatrices des acides biliaires sont en développement. Elles présentent une meilleure tolérance digestive que la colestyramine. L’hydrochloride de colesevelam est déjà commercialisé aux États-Unis. Il est indiqué en association aux statines dans les hypercholestérolémies pures sévères. L’effet de cette résine est additif à celui de la simvastatine. Ainsi, l’association de 10 mg de simvastatine et 3,8 mg de colesevelam permettrait d’obtenir une diminution du LDL-C de l’ordre de 42 % [50]. Par ailleurs, l’association du colesevelam 3,8 mg avec l’atorvastatine 10 mg induit une diminution du LDL-C du même ordre que celle obtenue avec 80 mg d’atorvastatine seule [48].

Les PPARs (proliferator peroxysome activated receptors) sont des facteurs de transcription dont l’activation conduit à des effets sur le métabolisme lipidique et glucidique. Les PPARs alpha sont bien connus et correspondent aux fibrates. La recherche d’agonistes activant simultanément les PPAR alpha et gamma ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes pour le diabète de type 2 et/ou les hyperlipidémies combinées.

D’autres classes de médicaments sont en développement notamment les inhibiteurs de l’ACAT (Cholesterol acyl transferase) participant au processus d’absorption intestinale du cholestérol et la formation de cellules spumeuses, les inhibiteurs de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein) ayant un rôle dans l’assemblage des lipoprotéines contenant l’apoB et les inhibiteurs de la CETP (cholesteryl ester transfer protein) ayant un rôle clé dans le transport du cholestérol et le métabolisme du HDL [51].

Conclusion

Une meilleure prise en charge des dyslipidémies est un enjeu majeur de santé publique. Elle doit reposer sur une bonne information de l’ensemble du corps médical (cardiologues et endocrinologues, médecins généralistes, pharmaciens), des patients et de leur entourage pour améliorer l’observance des patients à leur traitement. Les outils pharmacologiques actuellement disponibles doivent permettre d’atteindre les objectifs de baisse du LDL-cholestérol tel que définis par les recommandations internationales. Les statines restent actuellement la classe thérapeutique de référence pour diminuer le LDL-C. Leur association à de nouvelles molécules (ézétimibe) va permettre d’en renforcer encore la puissance tout en améliorant la tolérance du traitement.

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