ARTICLE
Auteur(s) :, Paul Milliez, Johnny Nehme, Marie-Lory
Ambroisine, Pascale Mansier, Bernard Swynghedauw, Claude
Delcayre*
Inserm U572, hôpital Lariboisière, IFR Circulation, Université
Denis Diderot, 75475 Paris cedex 10, France
L’insuffisance cardiaque (IC) se traduit par un remodelage et une
fibrose myocardique, une dysfonction ventriculaire systolique puis
diastolique, et au niveau périphérique par des modifications
hormonales majeures en partie responsables des désordres
observés : vasoconstriction, rétention hydrosodée, dysfonction
endothéliale, activation inflammatoire... La diminution du débit
cardiaque entraîne une augmentation de concentration plasmatique de
plusieurs hormones, notamment catécholamines, angiotensine,
aldostérone, vasopressine, endothéline. Leur action, initialement
destinée à maintenir la pression de perfusion périphérique, se
révèle dommageable au long terme par les effets pervers qu’elles
exercent sur la structure et la fonction cardiaque, contribuant
paradoxalement à l’aggravation de la dysfonction cardiaque ( (figure 1) ). Cette
activation neuro-hormonale a été reconnue comme un marqueur de la
maladie et comme une cible thérapeutique. Parmi ces hormones,
l’aldostérone a des effets dont le nombre augmente constamment.
Cette revue fait le point sur les connaissances dans ce domaine.
Effet bénéfique des antagonistes de l’aldostérone dans
l’insuffisance cardiaque
Plusieurs études cliniques ont établi l’intérêt thérapeutique de
l’introduction d’antagonistes du récepteur de l’aldostérone dans le
traitement de l’insuffisance cardiaque [1], de la dysfonction
ventriculaire gauche après infarctus [2], de l’hypertension [3] et
de la néphropathie diabétique [4]. L’aldostérone a été identifiée
comme un facteur de risque cardiovasculaire, indépendant de
l’angiotensine II (Ang II). Plusieurs travaux ont montré une
relation entre le niveau plasmatique d’aldostérone et la mortalité
chez les patients en IC, ou avec la masse ventriculaire gauche qui
est un bon indice de morbi-mortalité. L’Ang II stimulant la
synthèse d’aldostérone, il était logique de penser qu’inhiber
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) aurait la double
conséquence de supprimer les effets indésirables de l’Ang II et de
l’aldostérone. En réalité, les observations cliniques mettent en
évidence un échappement de l’aldostérone sous traitement IEC, se
traduisant par une remontée de l’aldostérone plasmatique après 3
mois [5]. Les raisons peuvent être un blocage incomplet du SRAA
(échappement de l’Ang II), une synthèse d’Ang II par d’autres voies
que l’ECA ou une stimulation de synthèse d’aldostérone par le
potassium indépendamment de l’Ang II. Il y a une dizaine d’années,
les travaux expérimentaux du groupe de Weber ont mis en évidence la
responsabilité de l’aldostérone associée au sel dans l’induction de
fibrose cardiaque chez le rat [6]. Ces travaux, et l’échappement de
l’aldostérone sous IEC, ont suscité plusieurs études cliniques.
L’étude RALES effectuée chez des patients en IC sévère (classe
III/IV de la NYHA) a démontré que l’addition de spironolactone au
traitement conventionnel diminue le risque de décès toutes causes
de 30 %, de décès d’origine cardiaque de 31 %, et les
hospitalisations d’origine cardiaque de 30 % [1]. L’étude
Ephesus explorait l’effet de l’eplerenone, un antagoniste de
l’aldostérone plus spécifique que la spironolactone, chez des
patients avec dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus
récent [2]. Ici aussi, les résultats concluaient à un effet
bénéfique de cet inhibiteur : diminution de la mortalité
totale de 15 % et de la mortalité d’origine cardiaque de
13 %. Les raisons expliquant ce bénéfice sont certainement
complexes, mais la faible dose d’antagonistes de l’aldostérone
n’influait pas la pression artérielle ce qui suggère une inhibition
d’effets « directs » de l’aldostérone. L’examen de ces
effets peut aider à comprendre les conséquences bénéfiques du
traitement par un anti-aldostérone.
Le récepteur de l’aldostérone
Sécrétée par les cellules glomérulées du cortex surrénalien,
l’aldostérone stimule la réabsorption du sodium par le rein et le
colon. Deux types d’action de l’aldostérone sont connus : des
modifications immédiates (quelques minutes) de conductances
ioniques, non inhibées par la spironolactone, et l’induction
différée de gènes-cibles après liaison sur son récepteur
intra-cellulaire (minéralo-récepteur : MR). Le messager MR est
abondant dans le colon, le rein, le cerveau, le cœur, le poumon.
Dans le cœur, il est présent dans les myocytes et les fibroblastes,
les cellules endothéliales et musculaires lisses des coronaires [7,
8]. Le MR est un facteur de transcription qui augmente la synthèse
et l’activité de protéines constituant le canal sodique
amiloride-sensible (EnaC) et la Na,K-ATPase membranaire des
cellules du tubule contourné distal et du collecteur rénal, pour
réabsorber le sodium ultrafiltré. Ces protéines sont les cibles
classiques de l’aldostérone, mais d’autres ont été découvertes ces
dernières années comme la kinase sgk qui intervient dans le
contrôle de l’activité de ENaC. Seules les actions pour lesquelles
le MR sert d’intermédiaire sont inhibées par la spironolactone ou
l’eplerenone.
Spécificité d’action de l’aldostérone
Les domaines de fixation sur l’ADN et de fixation du ligand du MR
et du récepteur des glucocorticoïdes (GR) présentent une forte
homologie de séquence qui explique que le MR puisse lier aussi le
cortisol ou la dexaméthasone, avec cependant une affinité moindre
que pour l’aldostérone. Le MR est activé par l’aldostérone et passe
dans le noyau, où il se lie sous forme d’homodimère ou
d’hétérodimère MR-GR, à une même séquence GRE (Glucocorticoid
Responsive Element) de l’ADN pour déclencher la transcription de
gènes cibles, encore mal connus dans le cœur. La concentration
plasmatique des glucocorticoïdes est 100 à 1 000 fois
supérieure à celle de l’aldostérone. L’inactivation
intra-cellulaire des glucocorticoïdes est assurée par la
11-bêta-hydroxystéroïde-deshydrogénase (11-bêta-HSD) de type 2
NAD-dépendante. Ceci suppose la colocalisation de la 11-bêta-HSD et
du MR dans les types cellulaires devant répondre spécifiquement à
l’aldostérone, ce qui a été vérifié dans le rein. Cette enzyme
existe aussi dans le cœur humain et de rat. Cependant, l’activité
de la 11-bêta-HSD cardiaque est beaucoup trop faible pour protéger
le MR des glucocorticoïdes [9]. Il faut donc invoquer d’autres
mécanismes encore mal connus, ou admettre avec John Funder que le
MR cardiaque est occupé en majorité par les glucocorticoïdes [10].
Synthèse de l’aldostérone dans le cœur normal et
pathologique
La P-450 aldostérone-synthase du cortex surrénalien catalyse la
synthèse d’aldostérone à partir de la deoxycorticostérone, sous
contrôle de l’Ang II et du potassium, et plus faiblement de l’ACTH
et du sodium. Des sites de production extra-surrénaliens (cœur,
aorte et artère pulmonaire, cerveau) ont été identifiés, mais il
semble que cette aldostérone localement synthétisée ne passe pas
dans le courant sanguin. Notre laboratoire a montré que le cœur de
rat exprime les enzymes de synthèse de l’aldostérone [11].
L’aldostérone-synthase est exprimée dans les cardiomyocytes, mais
son expression n’a pas été explorée dans d’autres types
cellulaires. La synthèse dans un cœur normal est très faible, mais
elle est augmentée dans la zone saine du cœur un mois après
ligature coronaire, parallèlement à la synthèse locale d’Ang II
[12, 13]. Les concentrations cardiaques d’Ang II et d’aldostérone
augmentent de 2 à 3 fois dans ce modèle. La fibrose ventriculaire
associée au post-infarctus a pu être reliée à la production locale
de ces deux hormones, et elle est inhibée par le losartan ou la
spironolactone. Il existe donc un système
rénine-angiotensine-aldostérone autocrine cardiaque dont le rôle en
pathologie cardiovasculaire n’est pas totalement évalué.
Dans le cœur humain, il semble établi que la production
d’aldostérone est très faible dans le myocarde normal [14], mais
qu’elle augmente très fortement dans le cœur insuffisant [15-17] ou
cardiomyopathique hypertrophié [18], en relation avec le niveau de
dysfonction ventriculaire [15, 16, 18]. En outre, la concentration
d’aldostérone était augmentée dans le cœur hypertrophié tandis
qu’elle était normale dans le plasma de ces patients
cardiomyopathes [18]. Enfin, une augmentation de synthèse
d’aldostérone a aussi été décrite dans les ventricules de patients
hypertendus [19].
Ainsi, il apparaît qu’une synthèse cardiaque d’aldostérone, très
faible en conditions normales (et jouant peut-être une fonction
locale mais qui reste hypothétique) peut être stimulée dans
certaines circonstances pathophysiologiques pour atteindre un
niveau tissulaire très supérieur au niveau plasmatique et ainsi
participer « de l’intérieur » à la dégradation du
myocarde. L’étude des effets de ce système local est compliquée par
son faible niveau d’expression, mais également par la difficulté de
distinguer ses effets propres de ceux de l’aldostérone circulante.
C’est pour répondre à cette question qu’a été établie une souche de
souris transgéniques surexprimant l’aldostérone-synthase dans le
cœur, dont les effets sont détaillés plus loin [20].
Effets fibrogène et arythmogène de l’aldostérone
Un des effets les mieux documentés de l’aldostérone est l’induction
d’une fibrose cardiaque importante, avec des conséquences
défavorables sur la fonction pompe et un effet arythmogène.
Expérimentalement obtenue par une surcharge en aldostérone et sel,
la fibrose apparaît dans les deux ventricules du rat alors que
l’hypertrophie et l’augmentation d’ANP sont restreintes au
ventricule gauche, soutenant l’hypothèse que la réponse fibreuse
est indépendante des facteurs hémodynamiques. Les rôles respectifs
de l’aldostérone et du sel dans l’installation de la fibrose ne
sont pas clairement identifiés [21, 22], mais il reste que les
antagonistes de l’aldostérone réduisent la fibrose cardiaque dans
les situations pathologiques expérimentales et cliniques (revue in
23). En effet, une relation entre la mortalité et le taux de
fibrose cardiaque initiale est observée chez un sous-groupe de
patients de l’étude RALES [24]. Et surtout, la spironolactone a
diminué la fibrose cardiaque, avec l’effet le plus important chez
les patients ayant la fibrose la plus élevée en début d’étude.
L’Ang II est sans doute impliquée aussi dans l’installation de
la fibrose puisque l’aldostérone augmente la densité cardiaque des
récepteurs AT1 [23], et l’expression de l’ECA dans le cardiomyocyte
de rat [25]. Nous avons vu plus haut que la fibrose ventriculaire
associée au post-infarctus était aussi en partie reliée à
l’aldostérone. Cependant, il reste des interrogations sur les
mécanismes puisque l’inactivation du MR cardiaque par expression
d’un ARNm antisens inductible chez la souris entraîne, de manière
surprenante, une IC avec fibrose cardiaque majeure [26]. Une
explication possible serait que l’action de l’aldostérone (et des
glucocorticoïdes) dans le cœur peut reposer sur un équilibre entre
MR et GR, et que certains des effets jusqu’ici attribués à
l’aldostérone peuvent être médiés par d’autres récepteurs comme le
GR.
Un rôle pro-arythmique de l’aldostérone, qui pourrait dépendre
partiellement de la fibrose, est suggéré par plusieurs
observations. En effet, le travail de Ramires et al. décrit chez
des patients en IC une réduction de 74 % des extrasystoles
ventriculaires et de 80 % des épisodes de tachycardie
ventriculaire non soutenue sous spironolactone [27]. D’autre part,
chez des patients hypertendus, et pour un même niveau
d’hypertension, la fibrillation auriculaire est beaucoup plus
fréquente chez ceux ayant un hyperaldostéronisme primaire [28].
L’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque pourrait
également apporter des informations pertinentes, puisque l’équipe
de Struthers observe un effet de la spironolactone sur ce paramètre
dans l’IC, avec une influence du rythme circadien [29]. Des
résultats non publiés du laboratoire obtenus chez le rat
insuffisant, indiquent que la spironolactone diminue l’ensemble des
facteurs arythmogènes que sont le taux de catécholamines et la
fibrose cardiaques, et l’excitabilité ventriculaire. D’autres
effets peuvent être invoqués, qui peuvent aussi avoir des
conséquences sur la fonction cardiaque. Vassort et al. ont observé
une augmentation du courant calcique lent ICaL et une diminution du
courant transitoire potassique Ito [30]. Ces effets, visibles en
24-48 h, sont inhibés par la spironolactone et les inhibiteurs
de la synthèse protéique, et pourraient modifier les
caractéristiques électriques des cardiomyocytes.
Effets vasculaires de l’aldostérone
Au niveau artériel, six semaines d’hyperaldostéronisme expérimental
chez le rat induisent une hypertrophie pariétale, sans fibrose de
la média. Seule l’adventice de l’aorte et de l’artère pulmonaire
montre une augmentation de collagène. Une diminution de rigidité
artérielle par diminution du collagène artériel est observée chez
le rat âgé normotendu traité par la spironolactone [31] ou chez le
rat hyperaldostronémique traité par l’éplérénone [32].
L’augmentation de rigidité des grosses artères est la cause majeure
de l’élévation des pressions systolique et pulsée et a été
identifiée comme un marqueur indépendant de risque cardiovasculaire
[33]. S’il était montré que la rigidité artérielle est augmentée
par l’aldostérone et normalisée par son antagoniste, ce serait un
argument pour ajouter un effet vasculaire à la liste des effets
bénéfiques de la spironolactone. Dans cet esprit, il a déjà été
montré que la dysfonction endothéliale associée à l’IC était
améliorée par la spironolactone, en rétablissant la réponse
artérielle à l’acétylcholine [34]. Enfin, rappelons qu’une synthèse
d’aldostérone a été démontrée dans l’artère mésentérique de rat et
l’artère pulmonaire humaine, et qu’elle augmente chez le rat
spontanément hypertendu [35]. Ces auteurs ont d’autre part suggéré
un rôle pour cette aldostérone localement produite puisqu’elle
renforçe l’effet trophique de l’Ang II sur les cellules musculaires
lisses en culture. La coopération entre aldostérone et Ang II joue
également dans la néovascularisation observée dans un modèle
d’ischémie fémorale chez la souris [36].
L’aldostérone a des effets délétères sur la structure et les
propriétés vasculaires. Deux équipes ont observé l’induction d’un
phénotype inflammatoire péricoronaire dans le cœur de rats traités
par l’aldostérone-sel [37, 38]. L’augmentation des marqueurs
d’inflammation Cox-2 et MCP-1 est observée dès la première semaine,
faisant de la prolifération de cellules inflammatoires autour des
artères coronaires l’un des premiers événements conduisant à la
fibrose [39]. Le rôle causal du stress oxydatif dans ces
altérations vasculaires médiées par l’aldostérone est fortement
suggéré par le fait que la spironolactone et les antioxydants
préviennent indépendamment ces changements dans les artères
coronaires [38] ou périphériques [40], et que l’aldostérone stimule
l’expression de la NADPH-oxydase des macrophages [41]. Ici encore,
une coopération aldostérone-Ang II est retrouvée dans la libération
de radicaux libres pouvant mener à une altération des cellules
musculaires lisses artérielles [42]. Enfin, dans des souris
transgéniques surexprimant l’aldostérone-synthase dans le cœur,
notre laboratoire a observé des effets inédits sur la vasomotricité
coronaire [20]. Dans ce modèle caractérisé par une augmentation
modérée (1,7 fois) d’aldostérone intra-cardiaque sans changement du
niveau plasmatique, la réponse vasodilatatrice à l’acétylcholine ou
à la bradykinine des souris transgéniques mâles est abolie. De
manière intéressante, la fonction et la structure cardiaques
restent normales et cette altération coronaire est la seule
manifestation potentiellement délétère. En effet, elle suggère
qu’une concentration d’aldostérone faiblement augmentée (d’un
niveau observé en situation pathologique) peut induire un défaut
d’adaptation silencieux, mais rendant ces animaux fragiles face à
une augmentation de travail cardiaque.
Pour conclure, s’il semble établi que les effets délétères de
l’aldostérone à forte concentration se concentrent sur les
vaisseaux, il reste à en comprendre les toutes premières étapes.
Weber et ses collègues ont décrit une diminution précoce des
concentrations de magnésium et de calcium intracellulaire dans les
monocytes et lymphocytes de rats traités par l’aldostérone-sel
[43]. Plusieurs marqueurs de stress oxydatif étaient augmentés dans
le plasma (activité alpha-1-antiprotéinase) et le cœur (sous-unité
gp91phox de la NADPH-oxydase et 3-nitrotyrosine) de ces animaux. Si
de tels changements ioniques n’ont pas été observés dans les
cellules cardiaques, ce travail suggère qu’ils peuvent aussi y
exister et induire la libération de radicaux libres, les lésions
coronaires et enfin la fibrose périvasculaire puis
interstitielle.
Adaptation du traitement
La spironolactone a des effets secondaires (gynécomastie,
impuissance..) expliqués par sa liaison sur d’autres récepteurs que
le MR. L’éplérénone présente une liaison au MR beaucoup plus
spécifique que la spironolactone. In vitro, son affinité pour le MR
est 20 fois moindre, mais étant moins captée par les protéines du
plasma et les autres récepteurs, elle bloque identiquement les
effets de l’aldostérone. Les études cliniques ont montré que cette
molécule a un avenir dans plusieurs pathologies incluant l’IC,
l’hypertension, la néphropathie diabétique, et peut-être les
coronaropathies [44]. Il est nécessaire, enfin, de souligner que la
spironolactone a montré son efficacité dans les stades les plus
graves de l’IC, c’est-à-dire chez des patients hospitalisés et dont
les paramètres biologiques était contrôlés. Cette indication ne
s’étend donc pas forcément à l’IC de stade I ou II et certainement
pas sans surveillance afin d’éviter l’hyperkaliémie.
Conclusion
Les études récentes ont permis d’avancer dans la connaissance des
effets de l’aldostérone sur le cœur et les vaisseaux. L’inhibition
des effets de l’aldostérone a prouvé son efficacité dans
l’insuffisance cardiaque puis dans d’autres pathologies
cardio-vasculaires majeures. Si l’induction d’une fibrose cardiaque
et d’une dysfonction vasculaire dans plusieurs situations
pathologiques semble établie, il reste à en comprendre tous les
mécanismes et à préciser les interactions avec d’autres hormones,
notamment l’Ang II. La découverte de sites extra-surrénaliens de
synthèse d’aldostérone, dont la fonction probablement paracrine ou
autocrine reste à identifier, est un fait intéressant. Surtout, une
augmentation de cette synthèse locale lors de différentes
pathologies, est un facteur qui est sans doute sous-estimé et qui
peut permettre d’expliquer des effets jusqu’ici mal compris.
Remerciements
Ces études étaient financées par l’Inserm, le Cnrs et la Fondation
de France.
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