Cardiomyopathie hypertrophique : aspects génétiques et diagnostic moléculaire

ARTICLE

Auteur(s) : Pascale Richard ¹, Philippe Charron ², Michel Komajda ², Bernard Hainque ¹

¹ UF cardiogénétique et myogénétique, service de biochimie B. 
² Département de cardiologie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

Les cardiomyopathies sont des pathologies du muscle cardiaque associées à une dysfonction cardiaque. Elles sont classées en quatre groupes selon des critères morphologiques et fonctionnels : la cardiomyopathie hypertrophique, la cardiomyopathie dilatée, la cardiomyopathie restrictive et la dysplasie arythmogène du ventricule droit [1].

Elles peuvent être primitives ou secondaires à une ischémie myocardique, une hypertension artérielle, une infection, un agent toxique. Les cardiomyopathies primitives familiales, dont l’origine génétique est identifiée depuis une dizaine d’années, sont très mal connues sur le plan de la physiopathogenèse.

Tous les modes de transmission peuvent être observés : autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l’X ou hérédité mitochondriale. C’est la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) familiale qui a ouvert la voie de la cardiogénétique par la publication, en 1989, d’un locus génétique associé à la maladie. Un an plus tard, le premier gène morbide, codant la chaîne lourde β de la myosine, était identifié [2] par la même équipe. Par la suite, une très grande hétérogénéité génétique a été mise en évidence. Beaucoup plus récemment, des locus et des gènes morbides ont été décrits dans les cardiopathies dilatées, les cardiomyopathies restrictives et les dysplasies arythmogènes du ventricule droit [3]. Malgré ces avancées très rapides dans le domaine génétique, les conséquences fonctionnelles des mutations géniques, et les mécanismes aboutissant au phénotype d’hypertrophie cardiaque, de dilatation ou d’insuffisance cardiaque restent à élucider.

Les connaissances génétiques actuelles dans la cardiomyopathie hypertrophique qui est la plus étudiée sur le plan de la génétique moléculaire permettent d’en effectuer le diagnostic moléculaire en pratique quotidienne. Les résultats des analyses génétiques sont utilisés désormais pour affiner les critères de diagnostic phénotypique.

Une autre conséquence de ces progrès en génétique cardiaque est d’avoir conduit à la création d’une consultation multidisciplinaire (génétique, cardiologique et psychologique) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Elle a pour objectif de mettre au service des patients et de leur famille une prise en charge globale comprenant le rendu de résultat de génétique moléculaire, la prise en charge psychologique et les conséquences qui en découlent dans leur suivi cardiologique. Cette consultation permet également de recevoir les patients en conseil génétique pour des demandes de diagnostic prédictif, voire prénatal.

Cardiomyopathie hypertrophique primitive

La cardiomyopathie hypertrophique est une pathologie primitive du muscle cardiaque de transmission autosomique dominante caractérisée par une hypertrophie des parois du ventricule gauche atteignant préférentiellement le septum interventriculaire. C’est une pathologie fréquente puisque la prévalence chez l’adulte est de 1/500 [4]. Histologiquement, la biopsie montre une hypertrophie des cardiomyocytes, des foyers de désorganisation myofibrillaire et une fibrose interstitielle.

Cliniquement

La cardiomyopathie hypertrophique se présente comme une pathologie hétérogène avec des variations inter mais également intrafamiliales. Les patients peuvent soit être asymptomatiques, soit présenter des signes cliniques (dyspnée, palpitations, douleurs thoraciques, syncopes) ou des complications graves (insuffisance cardiaque, mort subite) [5]. Le diagnostic de la CMH se fait essentiellement par échocardiographie transthoracique. Le critère majeur est une hypertrophie des parois du ventricule gauche, le plus souvent asymétrique et prédominant au niveau du septum interventriculaire dont l’épaisseur en télédiastole est supérieure à 13 mm [6]. Elle est obstructive dans environ 25 % des cas. L’électrocardiogramme est également un élément important du diagnostic clinique (tableau 1). C’est une maladie de pénétrance partielle qui augmente avec l’âge pour devenir complète vers 50 ans. L’évolution de la maladie se fait parfois vers le développement d’une insuffisance cardiaque réfractaire avec altération progressive de la fonction systolique, habituellement après l’âge de 30 ans. L’autre complication redoutée est la mort subite qui peut être la première manifestation de la maladie. Elle se manifeste le plus souvent chez l’adulte jeune (50 % des cas entre 10 et 25 ans) et à l’occasion d’un effort. La maladie représente d’ailleurs la première cause de mortalité chez les sportifs de compétition [7, 8]. La mortalité cardiaque globale est évaluée à 1-2 % par an. Les autres complications sont la fibrillation auriculaire et l’endocardite, cette dernière étant beaucoup plus rare.

Tableau 1. Critères diagnostiques utilisés dans les CMH familiales.

Sur le plan génétique

La CMH est une maladie monogénique qui se transmet selon un mode autosomique dominant. Un contexte familial existe dans 60 % des cas. Depuis les années 1990, une importante hétérogénéité génétique a été décrite avec la publication de 11 gènes (tableau 2). Ces gènes codent tous pour des protéines composantes du sarcomère cardiaque (figure 1). Ce sont, pour le filament épais, les gènes MYH7 [2] codant la chaîne lourde β de la myosine (βMHC), MYL3 et MYL2 codant respectivement les chaînes légères essentielles (ELC) et régulatrices (RLC) de la myosine [9]. Les composants du filament fin sont représentés par les gènes TPM1 codant l’alpha tropomyosine (αTM) [10], ACTC codant l’actine [11], TNNT2 [10], TNNC1 [12], TNNI3 [13] codant respectivement les troponines T, I et C. Les protéines du cytosquelette sarcomérique sont représentées par la protéine C cardiaque de liaison à la myosine (cMyBP-C) codée par le gène MYBPC3 [14, 15] et la titine codée par le gène TTN [16]. Le dernier gène décrit et le seul ne codant pas pour une protéine du sarcomère est le gène de la sous-unité régulatrice γ de la protéine kinase A (γPKA) dont les mutations sont responsables d’un phénotype particulier de CMH associée à un syndrome de Wolff-Parkinson-White [17, 18].

Tableau 2. Hétérogénéité génétique des cardiomyopathies hypertrophiques primitives.

Apport des analyses génétiques

Les analyses génétiques réalisées jusqu’à ce jour ont permis de mettre en évidence un très grand nombre de mutations pathogènes (FHC mutation database : http://www.angis.org.au/Databases/Heart/heartbreak.html) [19]. Ces travaux permettent d’évaluer la fréquence et le spectre des mutations dans les différents gènes (tableau 3), de tenter d’établir des relations entre le génotype et le phénotype et de proposer une approche d’analyse moléculaire.

Tableau 3. Répartition des gènes morbides dans un groupe de 124 patients génotypés (63 % des cas index analysés) et analyse du pronostic dans les formes familiales en fonction des gènes mutés (d’après Richard et al. [20]).

Fréquence et spectre des mutations

Dans notre expérience, une mutation est identifiée chez 63 % des cas index testés, qu’ils soient issus de formes familiales ou de cas isolés. Les 37 % de patients qui restent non génotypés peuvent s’expliquer par la sensibilité incomplète des techniques utilisées, par des mutations dans des régions géniques non explorées (régions 5’ et 3’ non traduites, introns), par des mutations dans des gènes non encore identifiés ou par des erreurs de diagnostic initial [20]. L’analyse des résultats montre que les mutations identifiées sont essentiellement des mutations « privées », ce qui signifie que, à l’exception de quelques « points chauds » de mutations retrouvés dans chacun des gènes, chaque famille possède une mutation différente. Ceci rend complexe les analyses génétiques en impliquant de tester toute la séquence codante des gènes. Les résultats obtenus montrent que, parmi les familles génotypées, 82 % présentent une mutation dans l’un ou l’autre des gènes MYH7 ou MYBPC3 avec 40 % de mutations dans MYH7 et 42 % de mutations dans MYBPC3 (tableau 3). L’analyse du spectre des mutations a permis de constater que la nature des mutations identifiées était différente dans ces deux gènes majeurs. Dans le gène MYH7, les mutations sont de type faux-sens, ce qui a pour conséquence d’aboutir à la synthèse d’une protéine de taille normale dans laquelle un acide aminé est substitué par un autre. Dans le gène MYBPC3, deux tiers des mutations sont de type non-sens (codon stop, petites insertions ou délétions, mutations de sites consensus d’épissage, etc.). Ces mutations ont pour conséquence présumée un décalage du cadre de lecture lors de la traduction, aboutissant soit à la synthèse de protéines tronquées, soit, par un mécanisme complexe, à la dégradation rapide des ARN messagers ou des protéines. Dans les autres gènes, la majeure partie des mutations est constituée de mutations faux-sens mais quelques mutations non-sens sont également identifiées.

Relations entre le génotype et le phénotype

L’analyse des phénotypes associés aux gènes et aux mutations permet, malgré la grande hétérogénéité phénotypique et le peu de patients porteurs d’une même anomalie génétique, d’observer certaines relations. Les mutations du gène MYH7 conduisent à des phénotypes très variables, mais sont en général associées à un phénotype plus sévère avec un âge de début des symptômes plus précoce que les mutations du gène MYBPC3 qui sont plus homogènes, avec une pénétrance plus faible et un pronostic moins sévère. Les mutations du gène TNNT2 sont associées à un phénotype homogène caractérisé par une hypertrophie ventriculaire modérée mais avec une forte proportion de morts subites avant 30 ans.

Stratégie d’approche du diagnostic moléculaire

Avant toute demande d’analyse moléculaire, le phénotype du cas index doit être établi le plus complètement possible et tout facteur secondaire pouvant induire une hypertrophie doit être écarté (hypertension artérielle, rétrécissement aortique, etc.). L’âge d’apparition des signes, l’épaisseur septale, les antécédents de syncopes ou de mort subite récupérée, d’éventuels troubles de conduction doivent être signalés chez le patient et ses apparentés éventuels. Les deux gènes majeurs sont systématiquement analysés dans leur totalité mais le choix du gène à tester en priorité dépend du phénotype. Ainsi, devant un début précoce avec un septum épais, MYH7 sera analysé en priorité alors que, devant un début plus tardif avec une symptomatologie plus bénigne, l’analyse commencera par MYBPC3. Devant une épaisseur septale normale mais des troubles du rythme ou des antécédents de syncopes ou de mort subite dans la famille, le gène TNNT2 sera testé en premier. Enfin, il faut garder à l’esprit que, dans environ 5 % des familles dans lesquelles un individu présente un phénotype particulièrement sévère, deux mutations transmises chacune par un des parents peuvent être retrouvées (patient hétérozygote composite, double hétérozygote voire homozygote).

Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques aboutissant au phénotype sont encore mal connus. L’hypertrophie ventriculaire gauche n’est pas la manifestation primaire de la maladie mais se développe comme un phénomène compensatoire résultant d’un dysfonctionnement des sarcomères [21]. De nombreuses études in vivo et in vitro sur des modèles animaux ont été réalisées (études d’interaction entre actine et myosine, calcul de la vitesse de raccourcissement des sarcomères, etc.) mais les résultats sont souvent discordants.

Dans le cas de la βMHC, protéine majeure du filament épais responsable du raccourcissement des sarcomères par glissement du filament fin d’actine sur le filament épais de myosine, 85 % des mutations identifiées sont localisées dans la partie globulaire (tête) de la protéine où sont situés les domaines d’interaction avec l’actine, de liaison à l’ATP et de liaison aux chaînes légères essentielles et régulatrices. Le mécanisme physiopathologique évoqué conduisant à la désorganisation des sarcomères est celui du « peptide poison » dans lequel la protéine mutée s’incorpore dans les sarcomères en formation et exerce un effet dominant négatif.

Dans le cas de la cMyBP-C, les mutations non-sens conduisent à la synthèse présumée d’une protéine tronquée de sa partie carboxyterminale, contenant les sites d’interaction avec la myosine et la titine. Le mécanisme alors évoqué est celui de l’haplo-insuffisance ou « allèle nul » conduisant à un déséquilibre stoechiométrique des protéines sarcomériques où seul l’allèle normal est incorporé dans les sarcomères.

Quel que soit le mécanisme physiopathogénique en cause, les mutations auraient pour conséquence un défaut d’utilisation de l’ATP, perturbant le raccourcissement des sarcomères lors de la contraction et entraînant une hypertrophie compensatoire [22].

La désorganisation de l’architecture cellulaire associée à une fibrose favoriserait une instabilité électrique et serait à l’origine des tachycardies et fibrillations ventriculaires, soit primitives, soit déclenchées par un facteur intrinsèque, et responsables de la mort subite.

Conseil génétique dans la cardiomyopathie hypertrophique

L’analyse génétique ne représente pas un apport majeur pour le diagnostic des personnes phénotypiquement atteintes, exception faite du sportif de haut niveau chez qui le risque de mort subite peut être diminué par un dépistage précoce ; l’ECG et l’échographie sont de sensibilité incomplète et ne permettent pas toujours de distinguer la CMH de l’hypertrophie physiologique du cœur d’athlète.

La plupart du temps, la demande de recherche de mutations chez un patient est essentiellement motivée par une demande de conseil génétique chez les apparentés. Le risque de recevoir une mutation d’un parent atteint ou de transmettre une mutation à sa descendance est de 50 %. Aussi, très souvent, l’analyse génétique permet d’apporter une réponse au besoin de savoir et un conseil génétique adapté. Il permet une identification précoce des porteurs présymptomatiques, une évaluation du risque en fonction des antécédents familiaux et la mise en place d’un suivi pour prévenir ou atténuer l’évolution du phénotype. Cette approche permet également d’éviter une surveillance cardiologique inutile chez les sujets génétiquement normaux [23].

Prise en charge médicale

Les technologies actuelles ne permettent pas de corriger les effets du défaut génétique.

La prise en charge médicale dépend de la symptomatologie et du bilan pronostique. Chez les patients à risque de mort subite, l’activité physique et notamment sportive sera restreinte (entraînant une possible réorientation professionnelle). Sur le plan médical, l’implantation d’un défibrillateur automatique peut être envisagée [5]. Les patients présentant des symptômes tels que dyspnée, syncope, palpitations, douleurs thoraciques, sont traités par β-bloquants ou par vérapamil. Dans les formes sévères, et s’il existe une obstruction, la chirurgie de myotomie-myectomie se discute, de même que l’alcoolisation coronaire septale ou la stimulation par pace-maker double chambre. Chez les patients ayant évolué vers l’insuffisance cardiaque, un traitement médical symptomatique est proposé. Dans les formes les plus sévères, la transplantation cardiaque est discutée.

Perspectives d’avenir

Développement de méthodes de diagnostic

Les résultats des analyses génétiques permettent d’évaluer la valeur diagnostique de divers examens cardiologiques comme le Tissue Doppler Imaging (TDI) qui semble détecter des anomalies de la contraction et de la relaxation cardiaque avant même le développement de l’hypertrophie. Cet examen pourrait devenir un moyen précoce et non invasif pour identifier les porteurs de mutations [24].

Recherche de gènes modificateurs

L’hétérogénéité phénotypique pourrait être la conséquence de facteurs génétiques et/ou environnementaux associés à un génotype morbide. Certains polymorphismes sont décrits comme étant modificateurs du phénotype et de nombreuses études sont actuellement à la recherche de ces gènes [25].

Développement de modèles animaux

Un modèle de cardiomyopathie a été développé chez le lapin porteur de la mutation R403Q dans MYH7 et des essais de médicaments sont en cours. Ainsi, la simvastatine (inhibiteur de HMG-CoA réductase) induit une régression de l’hypertrophie cardiaque et de la fibrose et améliore la pression de remplissage du ventricule gauche. De même, des agents bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II réduisent la fibrose interstitielle chez des souris transgéniques mutées dans la troponine. Les résultats dans ces modèles animaux laissent espérer qu’une intervention médicamenteuse précoce chez l’homme pourrait prévenir le développement et l’évolution du phénotype cardiaque.

Conclusion

La CMH est une pathologie fréquente, parfois gravissime dont les bases moléculaires ont été récemment posées grâce à la génétique. La prévalence exacte reste inconnue. Cette détermination nécessiterait de très importantes études dans la population générale sans considération du phénotype.

Le test génétique devient accessible en pratique clinique et la question est de préciser qui analyser et comment ? L’analyse génétique doit être motivée par un bénéfice direct pour le patient et/ou ses apparentés et être encadrée par un conseil génétique délivré par un généticien clinicien. Ce sont des analyses très longues et coûteuses et l’identification d’une anomalie n’est actuellement couronnée de succès que dans 65 % des cas. L’absence d’identification d’une mutation ne doit donc pas conduire à l’exclusion du diagnostic.

L’une des perspectives est de voir se développer des technologies diagnostiques plus sensibles permettant de dépister précocement les patients asymptomatiques. Une autre perspective est le développement de nouvelles thérapeutiques. En attendant, il est essentiel d’informer les cliniciens et les patients quant aux bénéfices à attendre des tests génétiques en l’état actuel des technologies et des connaissances.

Références

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