ARTICLE
Auteur(s) :, Anca Radauceanu, Faiez Zannad
Centre d’investigation clinique, Inserm, CHU Nancy
La prescription d’un traitement antihypertenseur en monoprise
quotidienne est un souhait des médecins, désireux de proposer à
leurs patients un traitement simple et pratique susceptible
d’optimiser la compliance particulièrement décevante des
hypertendus [1].Cependant, un tel schéma thérapeutique ne doit pas
être une fin en soi mais doit répondre à des critères de sécurité
et d’efficacité clinique optimale tout au long du nycthémère.
Hypertension : pression artérielle variée tout au long des
24 heures
La pression artérielle (PA), comme les paramètres hémodynamiques,
hématologiques et humoraux, suit un rythme circadien, caractérisé
par une baisse nocturne au cours du sommeil d’au moins 10 % et
une augmentation qui peut être brutale au cours des premières
heures du jour.
Chez les patients hypertendus, la pression artérielle diffère
sensiblement au cours des 24 heures. Celle-ci est plus basse lors
du sommeil comparativement à la PA diurne. Une diminution trop
modeste de la PA lors du sommeil peut être néfaste. Les patients
hypertendus avec une baisse nocturne de la PA inférieure à
10 % par rapport aux chiffres diurnes (patients encore appelés
« non-dippers ») semblent présenter plus d’accidents
cardiovasculaires [2] et une atteinte plus importante des organes
cibles, comme l’HVG et ce, malgré des chiffres similaires de la PA
casusuelle et de la mesure ambulatoire de la PA sur 24 et 48 heures
[3].
Un contrôle tensionnel effectif au cours du sommeil est
nécessaire pour éviter les effets délétères de l’HTA nocturne sur
les organes cibles
De ce fait, les antihypertenseurs qui restaurent le rythme
circadien par la transformation des « non-dippers » en
« dippers », semblent présenter des avantages
supplémentaires. C’est le cas des diurétiques [4], médicaments
antihypertenseurs de première intention dont l’action sur le
rétablissement du profil circadien de la PA pourrait être une des
explications de leur efficacité sur la morbi-mortalité
cardiovasculaire.
Déclenchement des événements cardiovasculaires : un rythme
qui suit le profil circadien de la PA
L’augmentation brutale de la PA au cours des premières heures du
jour (pouvant débuter avant le réveil et se prolonger jusqu’au
milieu de la matinée) est la conséquence de la stimulation
sympathique accompagnant le réveil. Le profil hémorrhéologique et
neuro-humoral « au petit matin » favorise la rupture des
plaques d’athérosclérose et la thrombose, expliquant ainsi la
survenue plus fréquente des accidents cardiovasculaires (IDM ou
AVC) au cours des premières heures de la journée [5, 6].
La nécessité d’un contrôle tensionnel effectif aux heures où le
patient est particulièrement vulnérable (à la fin de l’intervalle
entre deux prises successives d’antihypertenseurs) apparaît
nécessaire.
Un objectif : assurer un effet antihypertenseur régulier
sur 24 heures
Les antihypertenseurs actuellement commercialisés ont des durées
d’actions variables.
Les antihypertenseurs à durée d’action courte et
« reconnus » comme tels, doivent être prescrits en prises
quotidiennes multiples, afin d’assurer un effet antihypertenseur
«utile» sur 24 heures.
Cependant, la monoprise quotidienne, loin d’être un effet de
mode, permet d’optimiser l’observance et de réduire le nombre des
oublis de médicaments (7) au cours d’affections asymptomatiques
telles que l’HTA.
L’effet antihypertenseur durable sur 24 heures, peut être obtenu
de différentes façons : en agissant sur la pharmacocinétique et ou
la pharmacodynamie.
- • En augmentant le dosage du principe actif absorbé en
une seule fois afin de maintenir un effet antihypertenseur efficace
jusqu’à la prise suivante. Cependant, cette prolongation de la
durée d’action peut engendrer une baisse excessive survenant
quelques heures après la prise. La stimulation réflexe des
mécanismes de contre-régulation en réponse à cette baisse
tensionnelle peut entraîner alors des effets indésirables avec des
conséquences néfastes sur la compliance. De plus, ces variations
tensionnelles brutales augmentent la variabilité de la PA qui est
un déterminant de la sévérité de l’atteinte des organes cibles
[8].
- • En modifiant les formes galéniques des
antihypertenseurs afin d’obtenir des formes à «libération
prolongée». Qu’il s’agisse des formulations GITS (gastrointestinal
therapeutic system, comme pour la nifédipine) ou ER (extended
release, comme pour la félodipine), ces formes galéniques à
libération contrôlée permettent d’optimiser la durée d’action des
antihypertenseurs dont la forme à « libération
immédiate » du principe actif n’est pas adaptée à une
monoprise quotidienne.
- • En mettant au point de nouveaux médicaments à durée
d’action plus longue, dont l’effet antihypertenseur débute de
manière progressive et reste optimal tout au long du
nycthémère.
- • En développant des molécules à fort caractère
lipophile.
Méthodes d’évaluation de la durée d’action des
antihypertenseurs
Les études de pharmacocinétique et la mesure de la demi-vie
plasmatique d’un médicament ne permettent pas de prévoir de façon
fiable le profil d’action d’un antihypertenseur en fonction du
temps [9].
C’est la réponse tensionnelle au cours du nycthémère et entre
deux prises de médicaments qui permet d’évaluer l’efficacité
clinique et la durée de l’action d’un antihypertenseur. Celle-ci
peut être évaluée à l’aide de la mesure ambulatoire de la pression
artérielle (MAPA) et en extrapolant les données selon différentes
méthodes : tels que le calcul du rapport vallée/pic ou de l’index
de régularité (smoothness index) et en évaluant aussi le profil
tensionnel au-delà des 24 heures après la prise jusqu’à 36 heures,
voir plus, en omission de dose.
Rapport vallée/pic
Le rapport vallée /pic évalué par la MAPA permet d’analyser l’effet
antihypertenseur d’un médicament et sa durée d’action. Celui-ci
prend en considération l’amplitude et la durée de l’effet
antihypertenseur d’un médicament en comparaison à un placebo.
L’effet vallée correspond à la baisse
« résiduelle » de la PA observée à la fin de l’intervalle
entre deux prises, avant l’administration de la dose suivante.
Il est ainsi particulièrement important que l’effet vallée d’un
antihypertenseur soit suffisant pour contrôler de manière
significative la PA « au petit matin ».
L’effet pic est la baisse maximale de la PA mesurée après
l’administration d’un antihypertenseur. Cet effet pic apparaît de
façon relativement précoce, à moins de 10 heures après la prise du
médicament.
Un effet pic important en rapport avec une dose élevée du
produit actif peut avoir des conséquences délétères : la
survenue des effets indésirables en réponse à une action
hypotensive précoce et l’augmentation de la variabilité de la
PA.
Le rapport vallée/pic (though/pic ratio) reflète la
capacité d’un antihypertenseur de baisser la PA de manière efficace
et stable tout au long du nycthémère, et donne ainsi un indice du
profil de la durée d’action du médicament sur 24 heures ( (figure 1) ).
De ce fait, il est recommandé que les antihypertenseurs
appropriés à une administration en monoprise quotidienne présentent
un effet résiduel mesuré à la vallée au moins de 50-66% de l’effet
pic [10].
Cependant, les rapports vallée/pic varient aussi bien à
l’intérieur d’une même classe thérapeutique [9,11] et d’un essai à
l’autre pour une même molécule.
La MAPA est la technique de référence pour quantifier et
comparer la durée d’action des antihypertenseurs [12,13].
Les avantages de la MAPA sont représentées par sa
reproductibilité et simplicité, l’exclusion de l’HTA « blouse
blanche » et l’absence de l’effet placebo. Elle permet de
mesurer la PA au cours des activités quotidiennes, dans les
conditions de la vie réelle et ne limite pas les mesures au cabinet
du médecin ou en milieu hospitalier.
Deux méthodes permettant le calcul du rapport vallée/pic à
partir des données de la MAPA sont décrites dans la littérature
[14] :
- • Une méthode conventionnelle ou globale qui
permet de mesurer l’effet pic, l’effet vallée et le rapport
vallée/pic pour tous les sujets, moyennant les profils individuels
nycthéméraux. Les limites de cette méthode sont la sur-estimation
du rapport vallée/pic en rapport avec les variations de
l’observance et l’absence d’informations concernant la distribution
et la variabilité interindividuelle du rapport vallée/pic.
- • Une méthode individuelle qui permet d’évaluer
le rapport vallée/pic pour chaque patient et, par conséquent, la
distribution et la variabilité de cet indice. Le rapport vallée/pic
exprimé par cette méthode présente de très grandes variations
(exprimées par la médiane, les premier et troisième quartiles) dues
au hasard et aux activités de la vie courante.
Index de régularité
Bien que le rapport vallée/pic ait été considéré pendant plus de 10
ans comme le paramètre standard d’évaluation de la durée d’action
des antihypertenseurs, certaines limites sont devenues
progressivement évidentes :
- – une faible reproductibilité et des valeurs aberrantes
fréquentes ;
- – une grande variabilité intra- et
interindividuelle ;
- – seules deux valeurs de la réduction tensionnelle
(l’effet pic et l’effet vallée) sont prises en compte pour le
calcul du rapport vallée/pic, ce qui ne permet pas d’évaluer
l’étendue et l’uniformité de l’effet antihypertenseur d’un
médicament dans le temps [15].
En raison des limitations du rapport vallée/pic, un autre
paramètre appelé
index de régularité (smoothness index ou SI) a été récemment
proposé [16] pour mieux décrire le profil de la réduction
tensionnelle tout au long des 24 heures.
L’index de régularité représente le rapport entre la moyenne sur
24 heures de la baisse tensionnelle horaire et l’écart-type de la
baisse de PA. Ainsi, un antihypertenseur qui a un index de lissage
élevé assure une baisse tensionnelle effective au cours des 24
heures étant donné un écart-type réduit ( (figure 2) ).
Comparé au rapport vallée/pic, l’index de lissage présente aussi
d’autres avantages :
- – une meilleure reproductibilité ;
- – une mesure de l’homogénéité et de l’uniformité dans le
temps de l’effet antihypertenseur d’un médicament ;
- – une corrélation significative avec la variabilité de
la PA et le changement de la masse VG au cours du traitement
[17] ;
- – une valeur prédictive du changement de l’épaisseur
intima-média au niveau carotidien, indépendamment du niveau basal
de la PA [18] ;
- – une mesure de l’homogénéité et de l’uniformité dans le
temps de l’effet antihypertenseur d’un médicament.
Effet « omission de dose »
Cette autre méthode permet de mesurer l’effet antihypertenseur d’un
médicament au-delà de 24 heures en utilisant un scénario qui simule
la non-observance. En pratique, après une période de traitement
actif, un placebo est administré à l’heure de la prise quotidienne
du traitement et une mesure MAPA supplémentaire de 24 heures est
effectuée ( (figure
3) ).
L’effet antihypertenseur résiduel d’un médicament à 48 heures
peut être ainsi quantifié. La persistance d’une baisse effective de
la PA au-delà de 24 heures permet de « protéger» les mauvais
observants [19].
Quelles perspectives pour l’avenir ?
- • La nécessité d’une évaluation selon certaines normes
plus strictes :l’analyse de la littérature met en évidence peu de
données valables concernant l’évaluation de la durée d’action des
antihypertenseurs efficaces sur 24 heures en monoprise quotidienne,
et ce quelle que soit la classe thérapeutique. De plus, certains
résultats et leur interprétation sont à juger sous la réserve d’une
méthodologie insuffisamment standardisée, voire encore controversée
[21].
Toute évaluation de la durée d’action des antihypertenseurs
devra être réalisée selon certaines normes afin de répondre aux
critères de rigueur et de standardisation :
- – étude prospective randomisée, contre placebo, en
double aveugle ;
- – utilisation des groupes parallèles de patients,
homogènes tout au long de la conduite de l’essai ;
- – première période de traitement sous placebo de 2 à 4
semaines, qui précède la période de traitement actif et permet
d’évaluer l’effet net du traitement par la soustraction de l’effet
placebo ; définition des patients hypertendus selon les
critères MAPA ;
- – « standardiser » l’activité des patients au
cours des mesures de la PA, pour améliorer la reproductibilité et
diminuer la variabilité liée aux types différents
d’activité ;
- – inclusion seulement des patients répondeurs au
traitement afin de diminuer la dispersion et d’éviter la
surestimation du rapport vallée/pic. Pour les comparaisons des 2
médicaments, les répondeurs, définis selon les critères MAPA,
pourraient être présélectionnés à l’aide d’une étude en cross-over
précédant l’essai même ;
- – pour évaluer le profil temps-activité des
antihypertenseurs, les mesures de la PA tout au long de l’étude
seront réalisées par l’outil de référence - la MAPA. L’exploitation
des données MAPA et l’analyse statistique nécessite également une
méthodologie consensuelle [20].
Conclusion
L’index de régularité et le rapport vallée/pic sont deux notions
complémentaires reposant sur l’analyse du profil tensionnel observé
à partir de la MAPA qui renseignent sur l’efficacité d’un
antihypertenseur et sa régularité d’action sur 24 heures. Le
rapport vallée/pic plus ancien connaît ses limites en raison de sa
grande variabilité d’une molécule à l’autre et parfois même pour
une même molécule selon les méthodes de mesures et de calcul.
L’index de régularité élimine en partie ses inconvénients. Une
méthodologie standardisée, consistant en l’inclusion des patients
hypertendus MAPA et répondeurs, et la réalisation des MAPA dans une
unité de recherche permettraient d’optimiser l’évaluation du profil
temps-activité des antihypertenseurs à l’aide de ces indices [21].
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