ARTICLE
Auteur(s) :, Emmanuel
Glaser*
Service de cardiologie, Centre hospitalier départemental Stell,
1, rue Charles Drot, 92500 Rueil-Malmaison
*E. Glaser.
L’insuffisance cardiaque (IC) constitue un enjeu majeur de santé
publique. Sa prévalence en augmentation régulière est de l’ordre de
1 % en France. La mortalité est de 50 % à 5 ans et
l’IC représente la cause de 150 000 hospitalisations par
an en France [1]. En 20 ans, le traitement de l’IC s’est
considérablement amélioré grâce à l’introduction de nouvelles
molécules et à une meilleure compréhension de la physiologie de
l’IC. Fondées sur les résultats de vastes essais randomisés
objectivant les bénéfices des différentes thérapeutiques, les
sociétés savantes ont pu établir des recommandations précises
codifiant le traitement de l’IC avec altération de la fonction
systolique du ventricule gauche. Au traitement digitalo-diurétique
se sont progressivement rajoutés d’abord les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC) et depuis 1996 en France les
bêta-bloquants. Pourtant, les études observationnelles européennes
ou françaises retrouvent régulièrement une sous-utilisation de ces
thérapeutiques, particulièrement marquée en ce qui concerne les
bêta-bloquants. Cette revue fera un point sur les données actuelles
justifiant une large utilisation des bêta-bloquants dans le
traitement de l’IC systolique.
Physiologie
L’IC n’est plus considérée comme une simple anomalie de la
contractilité myocardique. Ainsi, les thérapeutiques augmentant
l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et la contractilité, bien
qu’efficaces dans le traitement à court terme de l’IC ne permettent
pas de réduire la progression inéluctable de la défaillance
myocardique [2]. À l’inverse, les thérapeutiques visant à freiner
l’hyperactivation neurohormonale sont devenues le traitement de
fond de l’IC [3]. Après une atteinte myocardique initiale d’origine
ischémique, hypertensive, valvulaire, ou toxique, un processus
délétère de remodelage correspondant à des changements
génotypiques, moléculaires, cellulaires et interstitiels du
myocarde et se traduisant par des modifications de géométrie et de
fonction du cœur rend compte de l’évolution de la maladie [4]. La
stimulation neurohormonale visant à compenser la baisse du débit
apparaît être un déterminant majeur du remodelage cardiaque. Le
niveau des catécholamines circulantes augmente chez l’insuffisant
cardiaque avec la sévérité de la maladie [5] et le niveau de
noradrénaline circulante est corrélé au pronostic [2]. Les
mécanismes à l’origine de l’effet bénéfique des bêta-bloquants ne
sont pas clairement élucidés. Les premières études avaient suggéré
qu’une « up-régulation » des récepteurs
bêta-adrénergiques était leur principal mécanisme d’action [7].
Cependant, ceci n’a pas été confirmé avec les nouveaux
bêta-bloquants comme le carvédilol qui n’entraînent pas cette
up-régulation [8]. L’hypothèse la plus probable fait intervenir
plusieurs mécanismes dont une toxicité directe des catécholamines
telle qu’elle est décrite dans les cardiopathies en relation avec
un phéochromocytome [9] ou sur des préparations in vitro [10]. Dans
des modèles animaux d’IC ischémique, le métoprolol [11] et le
carvédilol [12] ont permis une diminution du phénomène d’apoptose
myocardique. Les bêta-bloquants pourraient diminuer l’apoptose de
plusieurs façons : diminution de la noradrénaline circulante
responsable d’apoptose par activation de la protéine kinase A
entraînant une augmentation de l’entrée de calcium via les canaux
calciques voltages dépendants [13] et stimulation de l’expression
du proto-oncogène anti-apotique Bcl-2 [11]. Enfin, l’effet
bénéfique des bêta-bloquants passe également par leurs actions
hémodynamiques telles l’augmentation de la durée du remplissage
ventriculaire, la diminution de la post-charge, la diminution de la
consommation énergétique du cœur et par leurs effets antiaythmiques
[14]. Chez l’insuffisant cardiaque traité par IEC ou antagoniste
des récepteurs à l’angiotensine II, l’utilisation des
bêta-bloquants s’accompagne d’une baisse du taux de rénine et
d’angiotensine II et d’une augmentation du BNP [15].
Preuves cliniques de l’efficacité des bêta-bloquants
Effet sur la mortalité
En 1979, Swedberg [16] publiait une série non randomisée de
24 patients présentant une cardiopathie dilatée non ischémique
traitée par bêta-bloquants et notait une baisse de la mortalité par
rapport au groupe contrôle. L’année d’après, il retrouvait sur
28 patients une amélioration de la fonction myocardique
suggérant la toxicité d’une stimulation sympathique inadaptée et
des catécholamines sur le myocarde. Il faudra cependant attendre
les années 1990 pour que de larges essais randomisés versus placebo
portant sur plus de 15 000 patients démontrent le
bénéfice des bêta-bloquants dans l’IC. Dans ces études, le
carvédilol [17-19], le métoprolol [20-22], et le bisoprolol [23,
24], associés à un traitement de l’IC chronique, comportant IEC,
diurétiques, et le plus souvent digitaliques, réduisent la
morbidité et la mortalité à long terme. La réduction de mortalité
est importante. Avec le carvédilol, elle est de 65 % dans
l’insuffisance cardiaque légère à modérée [17] et de 35 % dans
l’insuffisance cardiaque sévère avec fraction d’éjection
ventriculaire gauche (FEVG) < 25 % [19], de
34 % avec le bisoprolol dans l’étude Cibis 2 [24] et avec le
métoprolol dans l’étude MERIT-HF [22].
Effet sur le remodelage
Les essais portant sur l’utilisation des IEC avaient démontré que
ceux-ci pouvaient freiner la dilatation progressive du ventricule
gauche mais sans l’arrêter totalement [25]. Depuis, de nombreuses
études ont prouvé que l’adjonction d’un bêta-bloquant au traitement
par IEC diminue le volume ventriculaire gauche et améliore la
fraction d’éjection [26].
L’étude Carmen [27] a comparé chez 574 patients les effets
du carvédilol seul, de l’énalapril seul et de l’association
carvédilol-énalapril sur le remodelage ventriculaire gauche chez
des patients IC stables avec FEVG inférieure à 40 %. Cette
étude montre une potentialisation des effets du carvédilol et de
l’énalapril puisqu’à 18 mois, l’association carvédilol +
énalapril réduit significativement les volumes télédiastoliques et
télésystoliques et augmente la FE par rapport à l’énalapril et au
carvédilol seuls. En monothérapie, le carvédilol paraît au moins
aussi efficace que l’énalapril. Le carvédilol seul réduit
significativement le volume télésystolique dès 6 mois par
rapport aux valeurs basales alors qu’il n’y a pas de différence
significative observée avec l’énalapril seul.
Les patients ayant une amélioration marquée de la FEVG après un
traitement au long cours par bêta-bloquant ont un très bon
pronostic. Metra et al [28] ont évalué chez 171 patients en IC
chronique (classe II à IV de la NYHA, FEVG ≤ 35 %), traités
par diurétiques et IEC, la fonction ventriculaire gauche, avant et
après 9 à 12 mois de traitement par bêta-bloquants
(carvédilol ou métoprolol) et le pronostic. Trente-huit patients
(22 %) ont présenté une amélioration importante de la FEVG (de
20 % ± 8 % à 43 % ± 10 % ;
p < 0,0001). Comparés aux autres patients
(n = 138, amélioration de la FEVG de 21 % ± 7 %
à 26 ± 9 %; p < 0,001), leur pronostic était
nettement supérieur avec à 2 ans un taux cumulatif de survie
de 95 % (81 % pour les autres patients). En analyse
multivariée, une cardiomyopathie non ischémique et une pression
artérielle moyenne initiale élevée sont les deux facteurs
prédictifs d’amélioration franche de la FEVG dans cette étude.
La cinétique d’amélioration des paramètres du VG a été étudiée
avec le métoprolol [29]. Après une baisse initiale de la fraction
d’éjection le premier jour, l’amélioration de la FEVG devient
significative entre 1 et 3 mois de traitement par
diminution du volume télésystolique du VG. La baisse du volume
télédiastolique, de la masse ventriculaire gauche et la diminution
de la sphéricité du VG sont plus tardives, présentes à 18 mois
mais non à 3 mois. Une autre étude menée avec le carvédilol
retrouve cependant une diminution plus rapide de la masse
ventriculaire gauche présente dès 4 mois de traitement [30].
Cette étude montre également une diminution de la fuite mitrale
sous carvédilol.
Effet sur la mort subite
Outre l’effet sur la fonction ventriculaire gauche, l’effet
bénéfique des bêta-bloquants sur la mortalité est lié à une
diminution de la mort subite. L’activation sympathique est
arythmogène par augmentation de l’automaticité des cellules
myocardiques, par augmentation d’activités déclenchées, et en
favorisant l’hypokaliémie et l’ischémie myocardique [31]. L’effet
préventif sur la mort subite serait prépondérant pour les IC
légères ou modérées pour lesquelles la mort subite représente
l’essentiel de la mortalité. Dans l’étude Merit-HF [22] incluant
des patients en IC légère à modérée (96 % en stade NYHA II ou
III), la mort subite représente 60 % des causes de mortalité
et est réduite de 41 %. Un quart de la mortalité est en
rapport chez ces patients avec une progression de l’IC et ce
critère est réduit de 49 %. Dans l’étude Cibis II [24]
incluant des patients plus graves en stade NYHA III ou IV, la mort
subite ne représente plus que que 34 % des décès et est
réduite de 44 %.
Effet sur les symptômes
Les essais évaluant la mortalité sous bêta-bloquants ont également
montré une amélioration du statut fonctionnel des patients IC sous
traitement [18, 22]. Les mesures objectives de la capacité maximale
à l’effort tels le test de marche de 9 mn ne sont pas, par
contre, améliorées sous bêta-bloquants en raison de la diminution
de la réponse chronotrope [32].
Critères prédictifs d’efficacité des bêta-bloquants
L’effet bénéfique sur la mortalité est retrouvé pour le carvédilol
et le métoprolol dans tous les sous-groupes de patients, homme ou
femme, présentant une cardiopathie ischémique ou non ischémique,
avec une FEVG inférieure ou supérieure à 23 % [17, 22]. La
réponse aux bêta-bloquants en terme d’amélioration de la fonction
systolique est cependant inconstante avec une proportion de
non-répondeurs située entre 20 et 30 %.
L’effet sur la fonction ventriculaire gauche semble plus
constamment noté dans les cardiopathies non ischémiques
qu’ischémiques. Dans une étude sur 295 patients,
l’amélioration de la FEVG sous carvédilol est de plus grande
amplitude pour les cardiopathies non ischémiques avec une
augmentation respectivement de 14,5 +/- 2 et 7,6 +/- 10
(p < 0,001) [33]. Dans cette étude, 21 % des
patients non ischémiques n’avaient pas ou peu d’augmentation de la
FEVG sous carvédilol contre 52 % des patients ischémiques.
Si la fréquence cardiaque à l’état basal est un facteur reconnu
de mortalité indépendant dans l’IC, le bénéfice du traitement
bêta-bloquant semble, par contre, indépendant de ce paramètre. Les
analyses de l’étude Cibis 2 pour le bisoprolol [34] et de
Merit pour le métoprolol [22] relèvent un bénéfice sur la mortalité
indépendant de fréquence cardiaque initiale. Une étude spécifique
pour le carvédilol suggère que l’amélioration de la fraction
d’éjection est indépendante de la fréquence cardiaque avant
traitement et également de la réduction de la fréquence cardiaque
sous traitement [35]. L’incidence du rythme cardiaque est plus
controversée puisque l’analyse de Cibis 2 [34] montre un bénéfice
uniquement pour les patients en rythme sinusal et non pour les
patients en fibrillation auriculaire alors qu’il a été rapporté un
effet bénéfique du carvédilol sur le remodelage indépendant de la
présence d’une fibrillation auriculaire [35].
Enfin, la présence d’une réserve contractile avec une
amélioration de la FEVG de plus de 20 % lors de
l’administration de faibles doses de dobutamine est un critère
prédictif d’amélioration de la FEVG et de la classe NYHA sous
bêta-bloquant [36].
Relation dose-effet
Une relation dose-effet sur l’amélioration de la FEVG et la baisse
de la mortalité a pu être démontrée pour le carvédilol utilisé à
des posologies de 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg/ jour
après 6 mois de traitement dans l’étude Mocha [37]. Si
l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche paraît corrélée
à la dose, un effet bénéfique sur la mortalité a été retrouvé dans
l’étude Copernicus dès 14 à 21 jours, après l’initiation
du traitement à une dose faible de 6,25 mg 2 fois par
jour et avant qu’une amélioration de la FEVG (qui demande plusieurs
mois de traitement) n’ait pu apparaître [38].
L’analyse des résultats de l’étude Merit HF [39] montre que les
patients qui n’ont pu atteindre une dose de métoprolol d’au moins
100 mg et ceux qui ont pu dépasser cette dose avaient en fait
une réduction du risque de mortalité identique. Ces 2 groupes
de patients ont présenté une même baisse de la fréquence cardiaque,
ce qui reflète probablement une sensibilité différente au blocage
bêta-1 adrénergique. Ces données soulignent le fait que malgré
l’existence d’une dose cible préconisée, la titration doit être
individualisée et guidée par la tolérance. La tolérance d’une
faible dose seulement ne préjuge pas d’une inefficacité du
traitement.
Tolérance
En raison de l’effet inotrope négatif transitoire en début de
traitement, le traitement bêta-bloquant doit être initié chez des
patients stables et euvolémiques, en commençant par de faibles
doses augmentées progressivement en fonction de la tolérance. Dans
ces conditions, la tolérance paraît bonne même chez les patients
les plus graves pourtant plus dépendant de l’activation
sympathique. L’étude Copernicus [38] a inclus des patients graves
dyspnéiques au repos ou pour des efforts minimes avec une FEVG
inférieure à 25 %. L’introduction du carvédilol ne s’est pas
accompagnée d’une augmentation du risque de décompensation d’IC, ou
de choc cardiogénique même dans le sous-groupe des patients les
plus graves avec FEVG inférieure à 15 %. Quatre-vingt-dix-sept
pour cent des patients ont supporté la dose initiale de
3,125 mg et 58,6 % ont atteint la dose cible de
25 mg, 2 fois par jour. Dans cette étude ainsi que dans
Cibis II inluant des patients en stades III et IV, le taux d’arrêt
de traitement n’a pas été supérieur à celui du placébo. La baisse
de la pression artérielle est faible, pour la systolique de 3,6 +/-
0,5 mmHg versus 2,0 +/- 0,5 mg dans le groupe placebo.
L’absence de baisse significative de pression artérielle est
retrouvée au long cours chez l’IC avec les autres bêta-bloquants en
particulier le métoprolol [15].
En raison d’une période de stabilité requise avant
l’instauration du traitement, les bêta-bloquants ne sont
classiquement pas introduits à l’hôpital chez les patients
hospitalisés pour une décompensation d’IC. Ceci est probablement
une cause importante de sous-prescription. Récemment, l’étude
Impact [40] a étudié les effets d’une introduction précoce des
bêta-bloquants en phase hospitalière par rapport à la stratégie
classique du traitement de l’IC. Malgré la présence de signes
congestifs lors de l’introduction du carvédilol chez plus du tiers
des patients, par rapport au groupe contrôle, le pronostic immédiat
n’a pas été altéré et la durée d’hospitalisation n’a pas été
prolongée. À 60 jours, seulement 10 % des patients ont dû
arrêter le bêta-bloquant.
Comparaison des bêta-bloquants
Trois bêta-bloquants (bisoprolol, métoprolol et carvédilol) ont
démontré leur efficacité dans le traitement de l’IC avec altération
de la FEVG. À l’inverse des IEC, un effet de classe ne semble pas
pouvoir être retenu actuellement. Les bêta-bloquants ont des
propriétés pharmacologiques hétérogènes et sont classés en fonction
de la sélectivité du blocage bêta-1 adrénergique, de la présence
d’une activité sympathomimétique intrinsèque et d’autres activités
vasodilatatrices [41].
La présence d’une activité sympathomimétique intrinsèque semble
délétère. Le xamotérol, agoniste-antagoniste partiel bêta-1
adrénergique, augmente la mortalité à 14 semaines par rapport
au placebo chez des patients en classe III ou IV de la NYHA en
traité par IEC et diurétiques (9,1 % dans le groupe xamotérol
versus 3,7 % dans le groupe placebo ; p = 0,02)
[42]. Une activité sympathomimétique au niveau des récepteurs
bêta-2 ne semble pas plus favorable. Dans une étude versus placebo
chez des patients présentant une FEVG inférieure à 40 %, le
céliprolol possédant une activité vasodilatatrice liée à une
activité agoniste bêta-2 n’améliore pas la survie, la capacité à
l’effort ou la fraction d’éjection [43].
Dans une méta-analyse portant sur 15 905 patients
(tableau 1( Tableau 1 )) [44]
inclus dans des études versus placebo chez des patients insuffiants
cardiaques, le risque de mortalité est réduit de 10 % sous
bêta-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque, de
33 % sous bêta-bloquants bêta-1 sélectifs et de 42 % sous
bêta-bloquants non sélectifs avec activité bêta-2 ou alpha-1
bloquante. Plus récemment, l’étude Comet [45] a comparé chez
3 029 patients présentant une IC chronique avec
FEVG < 35 %, un traitement par métoprol tartrate
titré jusqu’à une posologie de 50 mg* 2/jour au traitement par
carvédilol titré à 25 mg* 2/jour. Sur un suivi moyen de
58 mois, le risque de décès a été diminué de 17 % (600 vs
512 décès ; p = 0,0017) et le risque de décès
cardiovasculaire de 20 % (p = 0,0004) en faveur du
carvédilol. La comparaison des deux bêta-bloquants est difficile,
car l’essai Comet a utilisé le métoprol à libération immédiate à
une posologie proche de celle utilisée dans l’étude MDC
(108 mg/j) avant que ne paraissent les résultats de l’étude
Merit-HF dans laquelle le métoprolol a démontré son efficacité à la
posologie cible de 200 mg/jour sous sa forme à libération
prolongée le métoprolol succinate. Il semble cependant que le degré
de blocage bêta-1 obtenu par le carvédilol et le métoprolol aux
posologies utilisées dans Comet soient proches, suggérant que la
différence d’effet en faveur du carvédilol serait liée aux autres
propriétés du carvédilol alpha-bloquante ou à sa non-sélectivité
bêta.
Les bêta-bloquants non sélectifs semblent aussi différer dans
leur efficacité. Ainsi l’étude Best [46] a étudié les effets du
bucindolol, chez 2 708 patients présentant une
insuffisance cardiaque chronique en classe III ou IV. Il n’a pas
été enregistré d’amélioration de la survie, en particulier chez les
patients en stade IV. Le bucindolol possède une forte activité
bêta-bloquante au niveau des récepteurs bêta-2 adrénergiques,
bloquant le relargage de la noradrénaline et provoquant un effet
sympatholytique profond, avec réduction du taux de noradrénaline
aux niveaux cardiaque et systémique. Cette activité sympatholytique
pourrait être délétère chez les patients en insuffisance cardiaque
chronique grave, et expliquerait les résultats défavorables
observés chez les patients en stade IV [47].
Tableau 1 Méta-analyse des essais versus placebo
ayant évalué les bêta-bloquants chez des patients ayant présenté un
IDM et chez des patients présentant une insuffisance cardiaque
chronique
|
Nombre de décès/nombre de patients randomisés
|
Placebo
|
Bêta-bloquants
|
Risque relatif (IC 95 %)
|
|
Post IDM
|
|
Bêta-bloquants avec activité bêta-2 ou alpha-1 bloquante
|
715/5579
|
549/5851
|
0,69 (0,61 à 0,79)
|
|
Bêta-bloquants bêta-1 sélectifs
|
289/2887
|
248/2968
|
0,79 (0,66 à 0,95)
|
|
Bêta-bloquants avec ASI
|
467/4598
|
416/4687
|
0,85 (0,74 à 0,99)
|
|
Insuffisance cardiaque chronique
|
|
Bêta-bloquants avec activité bêta-2 ou alpha-1 bloquante
|
293/1854
|
207/2206
|
0,58 (0,48 à 0,71)
|
|
Bêta-bloquants bêta-1 sélectifs
|
563/4179
|
398/4235
|
0,67 (0,58 à 0,77)
|
|
Bêta-bloquants avec ASI
|
457/1579
|
447/1852
|
0,90 (0,77 à 1,06)
|
Sous-utilisation des bêta-bloquants
Malgré cette efficacité démontrée des bêta-bloquants, les études
d’observation en France et en Europe constatent régulièrement une
sous-utilisation de cette thérapeutique dans l’IC.
Sur un registre hospitalier de 1 058 patients
provenant de 120 services hospitaliers en France en juin 1997,
7 % des patients ayant un antécédent d’IC recevaient un
bêta-bloquant à l’entrée à l’hôpital tandis que 56 %
recevaient un IEC [48]. En cardiologie générale, les taux de
prescription sont proches puisque dans une enquête réalisée auprès
de 71 cardiologues libéraux en 1999 chez 600 patients
ambulatoires atteints d’une IC chronique, les bêta-bloquants
n’étaient prescrits qu’auprès de 14 % de la population
[49].
Des études plus récentes montrent que ce taux de prescription
augmente lentement.
Selon les données pour la France du programme Improvement-HF
(Improvement Programme on Evaluation and Management of Heart
Failure), entre septembre 1999 et mai 2000, les bêta-bloquants
n’étaient prescrits que dans 34 % des cas alors que les IEC ou
les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont prescrits
dans 58 % des cas. Seulement 56 % des médecins
généralistes considèrent que les bêta-bloquants améliorent les
symptômes et le pronostic de l’insuffisance cardiaque chronique
contre 96 % pour les IEC [50].
L’enquête EuroHeart Failure a porté sur
11 304 patients IC provenant de 115 hôpitaux de
24 pays européens [51]. Les bêta-bloquants n’ont été prescrits
que dans 36,9 % des cas (moins de 30 % des cas en
France). Seuls 17,2 % des patients ont reçu l’association
IEC/diurétiques/bêta-bloquants. Les patients recevant le plus
souvent un bêta-bloquant étaient les patients âgés de moins de
70 ans hospitalisés dans un service de cardiologie et les
patients ayant une cardiopathie ischémique.
Conclusion
Les vastes essais randomisés menés chez plus de
15 000 patients ont démontré les effets bénéfiques des
bêta-bloquants chez les patients en insuffisance cardiaque avec
altération de la fonction systolique. En l’absence d’effet de
classe démontré, trois médicaments, le carvédilol, le métoprolol et
le bisoprolol peuvent être prescrits dans cette indication. La
tolérance des bêta-bloquants délivrés après une période de
titration chez des patients euvolémiques sous diurétiques et IEC
est globalement très bonne, même dans les insuffisances cardiaques
les plus sévères. L’efficacité est différée de quelques mois en ce
qui concerne l’amélioration de la fonction systolique mais apparaît
en quelques semaines pour la baisse de la mortalité et dès les
faibles posologies. Ces constatations justifient les
recommandations des sociétés savantes. Pour la Société européenne
de cardiologie, en dehors de contre-indications, tout patient
porteur d’une insuffisance cardiaque stable en classes II à IV de
la NYHA causée par une dysfonction ventriculaire gauche systolique
qu’elle soit d’origine ischémique ou non, doit recevoir un
traitement par bêta-bloquant en association avec un IEC et un
diurétique suivant les modalités résumées dans le tableau 2(
Tableau 2 )[52]. Les patients
présentant une dysfonction ventriculaire gauche même asymptomatique
après un infarctus doivent recevoir un bêta-bloquant. Pour les
sociétés américaines, un traitement bêta-bloquant doit être initié
chez les patients présentant une altération de la fonction
systolique même au stade asymptomatique [53].
Tableau 2 Procédure recommandée pour initier un
bêta-bloquant chez un patient insuffisant cardiaque selon la
Société européenne de cardiologie.
- 1. Le patient doit être déjà traité par IEC en l’absence
d’une contre-indication.
- 2. Le patient doit être en condition relativement
stable, sans nécessité de drogues inotropes intra-veineuses et sans
signes marqués de rétention hydro-sodée.
- 3. Débuter avec une dose faible et titrer jusqu’à une
dose de maintenance ayant démontré son efficacité dans les larges
essais. La dose peut être doublée toutes les 1 à
2 semaines si la dose précédente a été bien tolérée.
|
Bêta-bloquant
|
Première dose (mg)
|
Paliers (mg/jour)
|
Dose cible (mg/jour)
|
|
Bisoprolol
|
1,25
|
2,5 ; 3,75 ; 5 ; 7,5 ; 10
|
10 (monoprise)
|
|
Métoprolol succinate CR
|
12,5/25
|
25 ; 50 ; 100 ; 200
|
200 (monoprise)
|
|
Carvédilol
|
3,125
|
6,25 ; 12,5 ; 25 ; 50
|
50 (en 2 prises)
|
Références
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