ARTICLE
Auteur(s) :, Dominique Stephan*, Philippe
Hudlett, Laurent Simonnet, Christophe Griffon, Marie Welsch
Service d’Hypertension et Maladies vasculaires, hôpital Civil,
67091 Strasbourg BP 426
*D. Stephan
La prescription des anti-vitamines K en France
En France, 1 % de la population, soit
500 000 patients environ, est traité par des
antivitamines K (AVK) [1]. Les indications relèvent pour les deux
tiers de la pathologie cardiaque, avant tout l’arythmie complète
par fibrillation auriculaire et pour le tiers restant de la maladie
veineuse thrombo-embolique (MVTE). Les AVK les plus prescrits sont
les molécules à demi-vie courte et intermédiaire tel
l’acénocoumarol (Sintrom®) dont la demi-vie est de
8 à 9 heures mais surtout les AVK à demi-vie
longue : fluindione (Previscan®) dont la demi-vie
est de 30 heures et warfarine (Coumadine®) dont la
demi-vie est de 40 heures (tableau 1( Tableau 1 )). Les AVK restent des médicaments
à index thérapeutique étroit. Le risque hémorragique est corrélé à
l’intensité du traitement. Ce risque est compris entre 6 à
7 accidents hémorragiques pour cent patients/année pour une
valeur de l’INR de 2,5. Le pourcentage des complications
hémorragiques atteint 10 et 25 % pour un INR
respectivement de 3 et 4.
Dans l’état actuel de la prescription, la fréquence des
hémorragies majeures (hémorragies intracérébrales, hématome
rétropéritonéal, hémorragie dans un organe noble, hémorragie
entraînant une diminution du taux de l’hémoglobine de plus de
2 g/dl, hémorragie nécessitant la transfusion d’au moins
2 culots globulaires) est de 1,2 à 5,6 % patients
par année de traitement. Les hémorragies fatales surviennent à la
fréquence de 0,24 à 0,80 % patients par année de
traitement. Une enquête de pharmacovigilance, diligentée par
l’Afssaps a montré qu’en 1998, les accidents hémorragiques avaient
représenté 17 000 hospitalisations en France et 4 à
5 000 décès. Les complications hémorragiques des
anticoagulants représentent la première cause des hospitalisations
d’origine iatrogène (13 %). Sur 800 hémorragies
cérébrales, 8 % sont à considérer comme une complication du
traitement par les anticoagulants oraux [1].
La mise en route du traitement anticoagulant et son suivi sont
cependant bien codifiés. Après l’introduction d’un traitement par
héparinothérapie, le relais précoce par les antivitamines K, dès
les premières 24 heures, réduit le risque de thrombopénie
induite par l’héparine. La durée du recouvrement de
l’héparinothérapie par les antivitamines K dépend de la demi-vie
des facteurs vitamines K dépendant notamment du II et du X. Elle
est habituellement d’au moins six jours. Les doses de charge
d’antivitamines sont à proscrire et un INR supérieur à 2 à la
48e heure témoigne d’un surdosage. L’INR doit être
contrôlé tous les deux jours jusqu’à l’obtention d’un équilibre
dans la zone thérapeutique. On doit disposer de deux INR successifs
dans la zone thérapeutique avant l’arrêt de l’héparinothérapie. Par
ailleurs, l’éducation du patient à l’utilisation de ces médicaments
reste une priorité essentielle. La prescription d’AVK va devoir
s’accompagner obligatoirement de la remise d’un carnet de
surveillance comprenant les conseils concernant l’utilisation de
ces molécules et le danger des interférences médicamenteuses et
alimentaires [1]. L’avènement de l’INR dans les années 1980
semblait avoir résolu le problème des fluctuations du taux de
prothrombine d’un laboratoire à l’autre. Il est cependant
surprenant de constater qu’il peut persister des variations d’INR
d’un laboratoire à l’autre. Ces variations peuvent expliquer à la
fois les problèmes de surdosage et les pseudorésistances au
traitement par AVK.
La durée du traitement par les anticoagulants oraux est
maintenant codifiée par le consensus paru en 2001 [2]. En dehors
des indications cardiaques, la MVTE avec facteurs de risque
modifiables justifie d’une durée de traitement de 3 mois pour
un premier épisode. S’il s’agit d’un premier épisode dit
idiopathique, la durée de traitement est de 6 mois. Dans le
cas d’un épisode de MVTE idiopathique récurrente ou si les facteurs
de risque ne sont pas modifiables (cancer, déficit en
antithrombine, syndrome des antiphospholipides), la durée de
traitement est alors de 12 mois, (dans la revue de Hirsh, il
est écrit « un traitement anticoagulant illimité en cas de
thrombose veineuse proximale ou d’embolie pulmonaire répétée, de
MTVE complicant un cancer, ou de MTVE avec facteur V leiden
homozygote, syndrome des antiphospholipides, ou déficit en
protéines S, C ou antithrombine »).
Les études qui ont comparé des durées différentes du traitement
anticoagulant ont mis en évidence un phénomène baptisé
« catch-up » par les Anglo-Saxons [3]. La prescription
d’un traitement anticoagulant oral permet une prévention d’environ
100 % des récidives d’événements thrombo-emboliques. À l’arrêt
du traitement, on observe une augmentation importante de la
fréquence des événements thrombo-emboliques qui semble d’autant
plus importante que la durée de traitement a été courte. Puis, la
fréquence des récidives thrombo-emboliques se stabilise aux
alentours de 6 % d’événements par an. Cette période de
majoration brutale de la fréquence des récidives thrombo-emboliques
ou période de « catch-up » correspond à la réexposition
du patient à des facteurs thrombophiliques, que ces facteurs
concernent le contenu (agents thrombophiliques) ou le contenant
(altération de la paroi veineuse, dévalvulation, syndrome
obstructif persistant, etc…).
Si le mécanisme de cette augmentation marquée de la fréquence
des récidives thrombo-emboliques après l’arrêt du traitement par
AVK n’est pas connu avec certitude, elle ne correspond pas à un
effet rebond des anticoagulants, mais à la réexposition du patient
aux facteurs thrombo-emboliques que nous avons mentionnés.
Tableau 1 Liste des spécialités anti-vitamine K
commercialisées en France
|
Famille pharmacologique
|
DCI
|
Nom commercial
|
|
Coumarinique
|
Acénocoumarol
|
Sintrom 4 mg, cp quadrisécable
|
|
Minisintrom 1 mg, cp sécable
|
|
Warfarine
|
Coumadine 2 mg, cp sécable
|
|
Coumadine 5 mg, cp sécable
|
|
Tioclomarol
|
Apegmone* 4 mg, cp sécable
|
|
Indanedione
|
Fluindione
|
Previscan 20 mg, cp sécable
|
|
Phénindione
|
Pindione* 50 mg, cp sécable
|
*Depuis le 29 février 2004, les spécialités
Apegmone et Pindione ne sont plus commercialisées.
Intensité du traitement anticoagulant dans la maladie veineuse
thrombo-embolique
Plusieurs essais cliniques ont posé la question de l’intensité du
traitement anticoagulant après la survenue d’un épisode
thrombo-embolique dans le but d’une prévention secondaire au long
terme [4]. En 1982, Hull montrait qu’une anticoagulation standard
permettant d’obtenir un INR entre 2 et 3, était équivalente en
terme de prévention des récidives à une anticoagulation plus forte
(INR 3- 4,5) [5]. Levine et al., en 1994 montraient qu’une
anticoagulation modérée permettant d’obtenir un INR entre
1,3 et 1,9, réduisait de 85 % le risque de thrombose
veineuse profonde, en prévention primaire chez des femmes à haut
risque thrombotique car atteintes d’un cancer du sein et
bénéficiant d’une chimiothérapie [6]. Dans cette étude, la
prescription d’un AVK en prévention primaire ne s’accompagnait pas
d’une majoration du risque hémorragique. Deux essais cliniques sont
venus récemment proposer des résultats quant à l’intensité du
traitement anticoagulant qu’il était souhaitable d’obtenir dans le
cadre d’une pathologie thrombo-embolique justifiant un traitement
prolongé.
L’étude PREVENT a inclus 508 patients ayant présenté une
thrombose veineuse profonde idiopathique [7]. Ces patients ont été
initialement traités pendant une période de six mois par AVK de
manière conventionnelle (INR 2-3). À l’issue de cette prise en
charge, ces patients chez lesquels se posait la question de la
poursuite du traitement anticoagulant de part la nature
idiopathique de la thrombose, ont été randomisés dans un groupe
anticoagulation d’intensité modérée permettant d’obtenir un INR
compris entre 1,5 et 2 ou dans un groupe placebo.
L’inclusion dans cet essai devait se faire dans un délai n’excédant
pas deux mois après l’arrêt de l’anticoagulant prescrit pour
l’épisode thrombotique initial. L’évaluation de la stratégie
thérapeutique était basée sur la fréquence des récidives
thrombo-emboliques et un critère composite associant les récidives
veineuses thrombo-emboliques, les hémorragies majeures et les
décès.
PREVENT montre une récidive des événements veineux
thrombo-emboliques de 2,6 % patients/année dans le groupe
warfarine, comparée à une fréquence de 7,2 % de récidives dans
le groupe placebo. La différence est hautement significative
(p < 0,001). On dénombre deux syndromes hémorragiques
majeurs dans le groupe placebo contre cinq dans le groupe
warfarine, la différence n’étant pas significative. Il y a
6,7 % patients/année d’événements hémorragiques mineurs dans
le groupe placebo, contre à peu près le double dans le groupe
warfarine (p < 0,002). La fréquence du critère
composite est de 8 % patients/année dans le groupe placebo
contre 4,1 % patients/année dans le groupe warfarine
(p < 0,01). L’étude PREVENT incluait un sous-groupe de
patients présentant une thrombophilie. Il s’agissait soit d’une
résistance à la protéine C activée soit d’une mutation du facteur
II. Quatorze des 77 patients affectés au groupe placebo ont
présenté une récidive thrombo-embolique soit une fréquence de
8,6 % patients/année, contre 3/66 du groupe warfarine à
faible dose, soit 2,2 événements pour 100 patients/année.
Il n’y a pas de différence entre la réduction du risque relatif
obtenu chez des patients porteurs d’une thrombophilie et ceux qui
en étaient indemnes. En conclusion, PREVENT apporte la preuve que
la prescription au long cours d’un AVK à dose modérée, permettant
d’obtenir un INR compris entre 1,5 et 2, réduit
significativement la fréquence des événements thrombotiques sans
majoration des syndromes hémorragiques majeurs.
L’essai clinique ELATE est venu récemment apporter des résultats
quelques peu divergents [8]. La méthodologie d’ELATE est assez
similaire à celle de PREVENT. Un effectif de 738 patients
ayant présenté une thrombose veineuse profonde idiopathique et
ayant été traités pendant trois mois ou plus par un AVK ont été
randomisés soit dans un groupe anticoagulation conventionnel (INR
2 –3), ou dans un groupe AVK à dose modérée (INR 1,5-1,9). Le
critère d’évaluation principal était le taux de récidives de
thrombose veineuse profonde et l’incidence des événements
hémorragiques. Les patients ont été traités pendant une moyenne de
2,4 ans. Les résultats d’ELATE montrent un taux de récidive
dans le groupe traitement anticoagulant conventionnel de 0,7 %
patients/année. La fréquence des récidives est significativement
plus importante dans le groupe anticoagulation de faible intensité
avec une fréquence d’événements de 1,9 % patients/année
(p = 0,03). Il y a eu 9 syndromes hémorragiques
majeurs dans le groupe anticoagulation de faible intensité contre
8 syndromes hémorragiques majeurs dans le groupe traitement
anticoagulant standard. La différence n’était évidemment pas
significative. Il y a eu plus d’événements hémorragiques (syndromes
hémorragiques majeurs et mineurs) dans le groupe anticoagulation à
faible intensité que dans le groupe anticoagulation conventionnelle
(respectivement 39 versus 31 ; p = 0,26). Au total,
ELATE montre que lors du traitement à long terme l’administration
d’une anticoagulation à dose standard permettant d’obtenir un INR
compris entre 2 et 3 prévient mieux les récidives
d’événements thrombo-emboliques qu’une anticoagulation à dose
faible (INR compris entre 1,5 et 2).
Les résultats de PREVENT et ceux d’ELATE sont donc divergents
(tableau 2( Tableau 2 )).
Des causes méthodologiques peuvent l’expliquer. Il s’agit
d’abord de deux essais différents n’ayant pas inclus strictement
les mêmes malades. À ce propos, on peut comparer la fréquence des
récidives dans le groupe warfarine faible dose de PREVENT :
2,6 %, à cette même fréquence dans le groupe faible dose
d’ELATE : 1,9 %, suggérant que la population d’ELATE
était moins exposée aux risques de récidive que celle de PREVENT.
La relative divergence des résultats apportés par ces deux études
invite à concevoir l’essai clinique qui comparerait, chez des
patients justifiant une anticoagulation prolongée, l’administration
d’un traitement anticoagulant à dose standard permettant d’obtenir
un INR entre 2 et 3, à un traitement anticoagulant à dose
modérée permettant d’obtenir un INR entre 1,5 et 2 et à
un groupe placebo. Cependant, ces études soulignent qu’il est
difficile d’envisager de traiter tous les patients en prévention
secondaire par les AVK qui restent des médicaments à index
thérapeutique étroit et qu’il convient donc d’établir des facteurs
prédictifs solides de récidive après un premier épisode
thrombo-embolique.
Tableau 2 Synthèse des résultats de PREVENT et
ELATE
|
Placebo
|
Warfarine (INR 1,5-2)
|
Warfarine (INR 2-3)
|
|
PREVENT
|
n = 253
|
n = 255
|
-
|
|
- Récidives (%)
|
7,2
|
2,6***
|
-
|
|
- Hémorragies maj
|
0,4
|
0,9
|
-
|
|
- Hémorragies min
|
6,7
|
12,8**
|
-
|
|
ELATE
|
|
n = 369
|
n = 369
|
|
- Récidives (%)
|
-
|
1,9
|
0,7*
|
|
- Hémorragies maj
|
-
|
1,1
|
0,9
|
|
- Hémorragies min
|
-
|
3,8
|
2,8
|
Le ximélagatran
Les inhibiteurs directs de la thrombine sont une classe
médicamenteuse qui s’est développée à partir de l’hirudine,
médicament dont l’usage s’est trouvé fortement limité en raison de
la survenue de syndromes hémorragiques graves. L’hirudine
(Refludan®) est dorénavant réservé au traitement des
thrombopénies induites par l’héparine de type II dont la fréquence
reste somme toute faible. Le ximélagatran est un inhibiteur
synthétique de la thrombine [9]. Il s’agit d’un promédicament
métabolisé en mélagatran, un inhibiteur compétitif de la thrombine.
Le mélagatran se fixe sur le site d’activation de la thrombine et
inhibe la transformation du fibrinogène en fibrine (( figure 1 )). Après
administration orale du ximélagatran, le pic plasmatique survient
en 2 à 3 heures. La demi-vie du principe actif est de
3 heures ce qui suppose une réadministration journalière. Les
interactions médicamenteuses sont a priori limitées car le
mélagatran ne se fixe pas aux protéines plasmatiques et son
métabolisme est indépendant du cytochrome p450 [10]. Il offre les
avantages d’un effet anticoagulant constant pour une large gamme de
doses sans majoration du risque hémorragique. Il ne nécessite pas
d’adaptation de la dose ou de surveillance de l’effet
anticoagulant. Environ 30 % du produit est excrété sous forme
inchangée par voie rénale et la posologie du ximélagatran est à
réduire en cas d’altération de la clearance de la créatinine.
Ximélagatran et MVTE
L’étude THRIVE a utilisé le ximélagatran dans la prévention
secondaire de la MVTE [11]. Dans cette étude, un effectif de
1 233 patients ayant présenté un épisode
thrombo-embolique ont bénéficié d’un traitement par antivitamine K
par voie orale pendant 6 mois. Ils ont ensuite été randomisés
dans un groupe ximélagatran (24 mg x 2 par jour) versus
placebo pendant une durée de 18 mois. Le critère d’évaluation
principal était la fréquence des récidives de thrombose veineuse
profonde. Il n’y avait pas de surveillance de l’effet anticoagulant
du ximélagatran. À l’issue de l’essai, la fréquence des récidives
thrombo-emboliques dans le groupe ximélagatran était de 8 % et
la fréquence dans le groupe placebo de 12,6 %
(p < 0,001). Six syndromes hémorragiques majeurs sont
survenus dans le groupe ximélagatran contre 5 dans le groupe
placebo mais la différence n’était évidemment pas significative. Il
y a eu 134 événements hémorragiques (mineurs et majeurs) dans
le groupe ximélagatran contre 111 dans le groupe placebo. Les
investigateurs ont noté une élévation des transaminases à plus de
3 fois le seuil chez 6 % des patients traités par le
ximélagatran (37 patients) contre 1 % dans le groupe
placebo (6 patients). La décroissance du taux des
transaminases est similaire que le ximélagatran soit poursuivi ou
non. Les transaminases se sont normalisées chez tous les patients
sous ximélagatran à l’exception de quatre. Après une année de
traitement sous ximélagatran, les investigateurs ont noté
l’élévation du taux des transaminases à 10 fois le seuil de la
normale chez un patient qui souffrait concomitamment d’une
cholécystite.
Il est intéressant de comparer les résultats de THRIVE avec ceux
de PREVENT et d’ELATE. La fréquence des récidives
thrombo-emboliques sous ximélagatran est comparable à celle obtenue
sous anticoagulation d’intensité modérée dans ELATE et inférieure à
la fréquence des récidives mesurée dans le groupe warfarine de
PREVENT. On peut conclure que l’efficacité du ximélagatran en
prévention secondaire est au moins similaire à celle des AVK. Par
ailleurs, il n’y a pas plus de syndromes hémorragiques majeurs ou
mineurs sous ximélagatran que dans le groupe placebo.
Le ximélagatran offre dont les avantages d’une efficacité
comparable à celle des antivitamines K par voie orale avec une
réduction tout à fait notable du risque hémorragique. L’élévation
des transaminases survient dans une proportion d’environ 6 %
des patients. Elle apparaît au cours du premier mois de traitement
et disparaît chez la plupart des patients que le médicament soit
poursuivi ou non. Une surveillance initiale des transaminases sera
probablement nécessaire lorsque ce médicament viendra sur le
marché.
Ximélagatran et prévention des événements thrombo-emboliques
après chirurgie prothétique du genou
L’étude EXULT a comparé l’incidence de la MVTE survenant dans les
suites opératoires d’un remplacement prothétique du genou chez des
patients recevant à titre prophylactique, le ximélagatran ou la
warfarine [12]. Il est établi que l’incidence des complications
thrombo-emboliques dans les suites opératoires d’un remplacement
prothétique du genou est comprise entre 40 et 84 % des
patients opérés. Si l’étude comparant les héparines de bas-poids
moléculaire (HBPM) à la warfarine dans la survenue de thromboses
veineuses profondes identifiées par une phlébographie systématique
a montré une incidence de 30 % dans le groupe des HBPM (IC
24 à 45 %) contre 47 % dans le groupe warfarine (IC
38 à 55 %) [13]. Une étude comparant le fondaparinux à
l’enoxparine a montré une incidence des complications
thrombo-emboliques respectivement de 12,4 versus 27,8 %. Par
ailleurs, cette étude a montré un risque hémorragique augmenté sous
fondaparinux. EXULT a inclus un effectif de
1 851 patients ayant bénéficié d’un remplacement
prothétique du genou. Ces patients ont été randomisés soit dans un
groupe ximélagatran à la dose de 36 mg 2 fois par jour,
ximélagatran à la dose de 24 mg par jour ou warfarine à une
dose permettant d’obtenir un INR compris entre 2 et 3. Les
patients étaient traités pendant une période de 12 jours à
l’issue de laquelle était pratiquée systématiquement une
phlébographie afin de dépister les complications thrombotiques
asymptomatiques. Chez les patients symptomatiques était réalisée
une échographie des membres inférieurs et le cas échéant une
scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion. À l’issue de cet
essai, le ximélagatran à la dose de 36 mg, 2 fois par
jour, s’est révélé supérieur à la warfarine en terme de fréquence
de survenue des événements thrombo-emboliques et de décès quelle
qu’en soit la cause (respectivement 20,3 % versus
27,6 % ; p = 0,003). Il n’y avait pas de
différence significative entre ces deux groupes en ce qui concerne
les syndromes hémorragiques majeurs (respectivement 0,8 %
versus 0,7 %). Il n’y avait pas de différence significative
entre les 2 groupes en ce qui concerne les saignements
périopératoires, la cicatrisation ou un critère composite
comprenant la survenue d’une thrombose veineuse proximale, d’une
embolie pulmonaire ou d’un décès (2,7 % versus
4,1 % ; p = 0,17). Dans cette étude, la
proportion des patients chez lesquels on a mesuré un taux de
transaminases supérieur ou égal à 3 fois le seuil était
inférieure dans les deux groupes ximélagatran à celle mesurée dans
le groupe warfarine (respectivement 0,8 ; 0,6 ;
1,7 %).
Les études SPORTIF
SPORTIF II est un essai clinique de 12 semaines, randomisé en
groupes parallèles qui a comparé chez des patients présentant une
fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), le ximélagatran à
la dose de 20, 40 ou 60 mg administrés en deux prises
journalières à la warfarine à une posologie permettant d’obtenir un
INR compris entre 2 et 3 [14]. Les 3 doses de
ximélagatran ont montré une efficacité comparable à la warfarine
sans la nécessité d’avoir à surveiller l’effet anti-coagulant.
> 75 ans, antécédents d’AVC ou d’AIT ou d’embolies
systémiques, altération de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche). L’essai SPORTIF III a inclus 3 410 patients,
suivis pendant une durée moyenne de 17,4 mois [15]. La
fréquence des embolies systémiques, était significativement
abaissée chez les patients recevant le ximélagatran, 36 mg
deux fois par jour (1,3 % patients/année) comparée à la
warfarine (2,2 % patients/année). La réduction du risque
relatif était de 43 % (p = 0,018). Néanmoins
l’analyse en intention de traiter ne montrait pas de différence
entre ces deux médicaments. La fréquence des syndromes
hémorragiques mineurs et majeurs était significativement plus basse
pour le groupe ximélagatran que pour la warfarine (475 versus
550 événements (p = 0,07). Le taux des transaminases
était augmenté à plus de 3 fois la normale chez
14 patients (1 %) dans le groupe warfarine et
107 patients (6 %) dans le groupe ximélagatran
(p < 0,0001). Chez les 107 patients du groupe
ximélagatran montrant une augmentation des transaminases,
48 patients ont cessé la prise du médicament avant la fin de
l’essai et 59 ont continué l’étude. Cinquante-cinq de ces
patients ont vu leur taux de transaminases se normaliser
totalement.
L’essai SPORTIF V a inclus 3 922 patients présentant
une FANV [16]. Dans cet essai, le ximélagatran était comparé à la
warfarine en terme de réduction des événements emboliques cérébraux
ou systémiques. Durant cette étude, la fréquence des syndromes
hémorragiques était réduite dans le groupe ximélagatran mais la
réduction n’atteignait pas le seuil de significativité. La
combinaison des événements hémorragiques majeurs et mineurs était
significativement réduite dans le groupe ximélagatran par rapport
aux groupe warfarine. Dans cette étude, on a mesuré une
augmentation du taux des transaminases supérieur ou égal à
3 fois le seuil chez 6 % des patients exposés au
ximélagatran.
Les études SPORTIF représentent les plus grands essais réalisés
dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. Les résultats
montrent la non-infériorité du ximélagatran, comparé à la warfarine
dans la prévention des embolies systémiques. Par ailleurs, le
ximélagatran a réduit significativement la fréquence des événements
hémorragiques majeurs et mineurs. Les avantages évidents de
l’utilisation du ximélagatran dans la prévention des événements
thrombo-emboliques chez des patients présentant une fibrillation
auriculaire sont contrebalancés par la nécessité de surveiller le
taux des transaminases au cours du traitement. Cependant,
l’augmentation des transaminases survient chez une minorité des
patients, elle est asymptomatique et se normalise chez la plupart
des malades que le médicament soit poursuivi ou non.
Au total, le ximélagatran est probablement l’anticoagulant oral
de demain. Il ne nécessite pas d’adaptation de la dose, pas de
surveillance de l’effet anticoagulant et réduit la fréquence des
événements hémorragiques par rapport aux antivitamines K oraux. Son
utilisation nécessitera très probablement une surveillance du taux
des transaminases en début de traitement.
Intensité du traitement anticoagulant dans le syndrome des
antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est considéré par la
plupart des praticiens comme une affection thrombotique veineuse et
artérielle nécessitant une anticoagulation forte avec un INR
compris entre 3 et 4,5 [17]. L’essai clinique réalisé par
Crowther et al. avait pour but de comparer l’efficacité en terme de
prévention des récidives thrombo-emboliques, d’une anticoagulation
standard (INR 2-3) à une anticoagulation forte (INR 3,1-4) [18].
L’étude a inclus 114 patients avec SAPL. Dans 75 % des
cas, les patients souffraient d’une thrombose veineuse profonde, le
reste des patients inclus consistant en des sujets ayant présenté
un épisode thrombo-embolique dans les six mois précédant leur
inclusion dans l’essai. Environ 10 à 15 % de ces patients
prenaient de l’aspirine. Pour 50 % de ces patients, le SAPL
consistait en la présence d’un anticorps anticardiolipide de type
Ig G et pour un peu moins de la moitié d’un anticoagulant de type
lupique. Environ 10 % des patients inclus avaient à la fois un
anticorps anticardiolipide et un anticoagulant de type lupique. À
l’issue d’une période de traitement de 4 ans, la fréquence des
récidives thrombotiques était de 3,4 % chez des patients
recevant l’anticoagulation conventionnelle (INR 2-3) et de 10
,7 % pour les patients qui recevaient une forte
anticoagulation (INR 3,1-4). Il n’y avait pas de différence dans la
fréquence des syndromes hémorragiques majeurs entre les
2 groupes. Cette étude montre ainsi qu’il inutile de traiter
suivant le principe d’une anticoagulation forte les patients
souffrant d’un syndrome antiphospholipide ayant présenté un épisode
thrombotique. Une anticoagulation conventionnelle suffit.
HBPM dans la prévention secondaire de la MVTE chez les patients
cancéreux (CLOT study)
Les rapports de Trousseau, puis d’Homans ont montré que les cancers
favorisaient la survenue des thromboses veineuses profondes
compliquées ou non d’embolie pulmonaire. Les mécanismes de la
thrombose sont multiples. Certains cancers expriment de fortes
concentrations de facteurs tissulaires qui favorisent le
déclenchement de la cascade de la coagulation. D’autres cancers ont
des caractères compressifs qui favorisent la stase et la thrombose.
Par ailleurs, ces patients sont fréquemment soumis à une
chimiothérapie qui peut abaisser le chiffre des plaquettes
sanguines rendant complexe leur prise en charge. L’étude menée par
Lee et al. a testé l’hypothèse d’une meilleure efficacité d’un
traitement par HBPM comparé à un traitement anticoagulant par AVK
par voie orale (warfarine) [19]. Cette étude s’est poursuivie
pendant une période de six mois, le critère d’évaluation principal
étant représenté par la fréquence des récidives thrombo-emboliques,
un critère secondaire la fréquence des décès. Dans cette étude, la
daltéparine (Fragmine®) à dose anticoagulante a été
comparée à la warfarine à la dose permettant d’obtenir un INR
compris entre 2 et 3. Sept cents patients ont été inclus dans
cette étude et randomisés dans les deux groupes. À l’issue de
l’essai clinique, 8 % du groupe daltéparine avaient présenté
une récidive thrombo-embolique contre 17 % du groupe AVK, soit
une réduction du risque relatif d’environ 50 %. Dans cette
étude, on notait une fréquence de décès particulièrement élevée qui
atteignait 40 % des patients inclus à 6 mois. Cette étude
montre ainsi que les HBPM ont une efficacité supérieure aux AVK
dans le traitement prophylactique des récidives de thrombose
veineuse profonde chez des patients présentant une pathologie
cancéreuse. Cette efficacité est contrebalancée par les problèmes
de tolérance locale d’injections sous-cutanées au long cours.
Fondaparinux et prévention de la MVTE
Le fondaparinux est un pentasaccharide de synthèse qui se lie
spécifiquement à l’antithrombine et exerce une activité anti-X
activé. Sa synthèse découle de la connaissance des mécanismes
anticoagulants de l’héparine. L’héparine standard est un mélange
naturel de mucopolysaccharidiques de longueurs variées. Ces chaînes
consistent en une répétition de séquences d’unité saccharidique,
chacune contenant un résidu d’acide uronique, acide glucuronique ou
iduronique et un résidu de glucosamine. Les différentes unités
comportent des radicaux sulfatés dans un proportion variable. Dans
la chaîne polyosidique se répète de proche en proche un motif
pentasaccharide : le site de fixation spécifique avec
l’antithrombine. Cette unité pentasaccharide représente environ un
tiers de la chaîne d’héparine non fractionnée ou héparine standard
et 15 à 25 % des HBPM. Le fondaparinux est un
pentasaccharide de synthèse qui se fixe au site de liaison
spécifique de l’antithrombine entraînant une modification
conformationnelle permettant de fixer le Xa (( figure 2 )). Ainsi cette
molécule n’est pas disponible pour la transformation de la
prothrombine en thrombine. Le pentasaccharide a la propriété de se
détacher du site de liaison spécifique d’une molécule
d’antithrombine ayant fixé le Xa pour se lier à un nouveau site
pentasaccharidique d’une autre molécule d’antithrombine,
multipliant ainsi son activité. Le fondaparinux
(Arixtra®) a obtenu une autorisation de mise sur le
marché dans la prophylaxie des événements thrombotiques après
chirurgie orthopédique à la posologie de 2,5 mg en une
injection sous-cutanée par jour. Le surcroît de risque hémorragique
signalé dans quelques études pourrait résulter d’un mauvais usage
du fondaparinux qui dans cette indication doit être administré
6 heures après l’intervention orthopédique.
L’étude MATISSE a comparé l’efficacité du fondaparinux au
traitement par l’héparine non fractionnée (HNF) à la phase aiguë de
l’embolie pulmonaire non massive [20]>100 kg) à l’HNF à doses
conventionnelles permettant d’obtenir un TCA compris entre
1,5 et 2,5 fois le témoin. Dès les premières
24 heures, un relais était pris par AVK par voie orale pour
une durée totale de traitement de 3 mois. Il s’agissait d’une
étude d’équivalence visant à montrer une efficacité comparable
entre l’HNF et le fondaparinux. Deux mille deux-cent-treize
patients ont été inclus dans cette étude, à l’issue de laquelle il
n’a pas été montré de différence entre le groupe pentasaccharide et
le groupe HNF en terme de récidives thrombo-emboliques veineuses
(respectivement 3,8 versus 5 %). Il n’y a pas eu de majoration
des syndromes hémorragiques majeurs dans le groupe fondaparinux
(respectivement 2 et 2,4 %). Ainsi le fondaparinux
apparaît comme un traitement d’avenir dans la prise en charge
curative de la maladie veineuse thrombo-embolique. Le rapport de
son coût/efficacité sera le déterminant d’une large
utilisation.
Antivitamine K par voie orale et interférence alimentaire
La grande variabilité interindividuelle de sensibilité aux
antivitamines K est imprévisible et nécessite une adaptation de la
dose guidée par la surveillance biologique qui sera poursuivie
pendant toute la durée du traitement. Cette sensibilité peut être
modifiée par un régime alimentaire trop riche en vitamine K.
Jusqu’à récemment il était difficile de mesurer précisément la
concentration en vitamine K des aliments. Des techniques modernes
permettent aujourd’hui d’en fixer les taux. La vitamine K comprend
la vitamine K1 ou phytoménadione, essentiellement présente dans les
aliments et la vitamine K2 produite par les bactéries du tube
digestif. Les aliments riches en vitamine K1 susceptibles
d’interférer avec le traitement anticoagulant par AVK sont par
ordre décroissant, les blettes, les épinards, le chou frisé, puis
viennent la laitue, le cresson, le fenouil, les brocolis, les choux
de Bruxelles et les huiles végétales de soja, de colza et de pépins
de raisin. On trouve de la vitamine K2 dans les foies de ruminants
et dans les fromages. À l’inverse, les aliments pauvres en vitamine
K1 sont les tomates, les carottes, les céréales, les abats, le thon
et les œufs. En la matière, plutôt que d’imposer à son patient un
régime alimentaire drastique, il faut lui conseiller de manger
varié, sans modifier notablement son alimentation et cependant lui
indiquer les aliments riches en vitamine K qui peuvent
déséquilibrer son anticoagulation.
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