Traitement des vascularites cryoglobulinémiques liées au virus de l’hépatite C

ARTICLE

Auteur(s) : Aurélien Delluc¹, Damien Sene², Benjamin Terrier², David Saadoun², Patrice Cacoub²

¹Département de médecine interne et pneumologie, EA3878 (GETBO), CHU de la Cavale Blanche, Bd Tanguy Prigent, 29609 Brest Cedex
²Service de médecine interne ; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, CNRS, UMR 7087 ; AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 83 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) est la principale cause de maladie hépatique chronique dans les pays industrialisés et peut être responsable de cirrhose et d’hépatocarcinome. En France, on estime que près de 400 000 personnes sont porteuses d’anticorps contre le VHC avec une incidence de 5 000 nouveaux cas par an [1]. L’infection chronique par le VHC est associée à de nombreuses manifestations extrahépatiques, la plupart auto-immunes [2]. C’est la principale cause de cryoglobulinémie mixte. Environ 50 % des patients infectés par le VHC produisent une cryoglobuline [3-7], mais seuls 13 à 30 % d’entre eux auront des symptômes en rapport avec une vascularite [5, 6, 8-12]. Les cryoglobulines sont des immuns complexes qui précipitent au froid et se resolubilisent lors du réchauffement. En cas d’infection par le VHC, deux types de cryoglobuline peuvent être produits. Le type II composé de deux types d’immunoglobuline, l’une monoclonale (IgM à activité rhumatoïde le plus souvent) et les autres polyclonales (IgG ou IgA). Les cryoglobulinémies de type III sont caractérisées par des complexes d’IgG et d’IgM polyclonales. Ces complexes se déposent dans les vaisseaux de petit et moyen calibre de la peau, des articulations, des nerfs périphériques et des reins [3, 13]. Ainsi, les manifestations cliniques seront le plus souvent cutanées (purpura, ulcères) et articulaires, et plus rarement il s’agira de multinévrites et/ou de glomérulonéphrites membranoprolifératives, manifestations beaucoup plus sévères. Par ailleurs, il a été montré que les cryoglobulinémies mixtes de type II étaient associées à une prolifération cellulaire B dans la moelle osseuse, le foie et le sang périphérique [14-17]. L’infection par le VHC est aussi associée à une production d’autres anticorps tels les anticorps antinucléaires et anticardiolipines, ce qui reflète une prolifération B chronique non spécifique, [4-6, 18-20]. La stimulation du lymphocyte B par le VHC est probablement l’amorce de la production de cryoglobuline.

Deux cibles thérapeutiques sont ainsi clairement identifiées dans la vascularite cryoglobulinémique liée au VHC : le VHC qu’il convient d’éradiquer et le lymphocyte B.

Traitement antiviral

En effet, plusieurs études ouvertes ont montré l’efficacité de cette bithérapie chez des patients ayant une vascularite cryoglobulinémique secondaire à une infection par le VHC. Une première étude italienne [24] a porté sur 18 cas consécutifs de patients traités pendant 12 mois par IFNα-2b 1,0 μg/kg/semaine sous-cutané et ribavirine 1 000 mg/jour. Quinze patients (83 %) avaient une charge virale indétectable à la fin du traitement et la plupart avaient une amélioration des symptômes de la vascularite. Cependant, à la fin de la période de suivi (au moins 6 mois après l’arrêt du traitement antiviral), seuls 8 patients avaient toujours une réponse virologique et clinique soutenue. Une seconde étude monocentrique de 72 patients consécutifs [25] a comparé l’efficacité d’un traitement d’au moins 6 mois par IFNα-2b 3 millions d’unités 3 fois par semaine (32 patients) à une injection hebdomadaire de Peg-IFNα-2b 1,5 μg/kg (40 patients). Dans les deux bras de l’étude, les patients recevaient de la ribavirine par voie orale (600 à 1 200 mg/jour). À l’arrêt du traitement antiviral, le purpura, les arthralgies, la neuropathie périphérique et l’atteinte rénale avait disparu dans respectivement, 86 %, 80 %, 68 % et 41 % des cas. Une diminution significative de la protéinurie était obtenue chez les patients avec une réponse virologique soutenue. L’association Peg-IFNα-2b plus ribavirine permettait d’obtenir de meilleurs taux de réponse complète clinique (67,2 % vs 56.2 %, p = 0,009), virologique (62,5 % vs 53.1 %) et immunologique (57,5 vs 31,2 %, p = 0,009) que l’IFN standard. Parmi les 40 patients ayant reçu du Peg-IFNα-2b, 21/27 (87,5 %) ont eu une disparition complète de l’atteinte cutanée, 18/22 (81,8 %) des arthralgies, 20/27 (74 %) de la neuropathie périphérique et 5/10 (50 %) de l’atteinte rénale. En comparaison aux patients qui avaient reçu de l’IFN standard, les patients sous Peg-IFNα-2b étaient traités moins longtemps (13,2 vs 18,3 mois) et avaient nécessité une corticothérapie moins fréquemment (35 % vs 47 %). Le taux de décès était moins important chez les patients traités par Peg-IFNα-2b (5 % vs 18,7 %). En analyse multivariée, une réponse virologique précoce était indépendamment associée à une réponse clinique complète de la vascularite (OR 3,53, IC 95 % (1,18-10,59)). Un débit de filtration glomérulaire inférieur à 70 ml/min était négativement associé à une réponse clinique complète (OR 0,18, IC 95 % (0,05-0,67)). Bien que les patients porteurs d’un virus de génotype 1 et/ou ayant eu un échec d’un premier traitement antiviral ont eu un taux de réponse clinique moindre, ces facteurs n’étaient pas indépendamment associés à une faible réponse clinique en analyse multivariée. La charge virale du VHC, le taux de transaminases ou la sévérité de l’atteinte hépatique initiale n’avaient pas d’influence sur les résultats cliniques. Une rechute virale était observée chez 8 patients (11,1 %) avec un délai médian de 2 mois (1 à 3 mois) après l’arrêt du traitement. Six de ces patients ont également présenté une rechute de la vascularite. Huit décès sont survenus pendant l’étude : 3 d’origine cardiovasculaire, 2 secondaires à un carcinome hépatocellulaire, 2 consécutives à une insuffisance hépatocellulaire et un sepsis. Cinquante-six pour-cent des patients ont eu des effets secondaires du traitement : asthénie (47,2 %), fièvre (37,5 %), anémie (33,3 %), myalgies (25 %), neutropénie (20 %), dépression (15,2 %), thrombopénie (5 %), prurit (4,1 %), et alopécie (2,7 %). La fréquence des effets secondaires était comparable entre les patients qui avaient reçu de l’interféron standard (53,1 %) et de l’interféron pégylé (55 %). Aucun traitement n’a été arrêté mais une réduction de dose du traitement antiviral a été nécessaire chez 11 patients.

Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin (IgG-1κ) spécifique de l’antigène CD20 qui se trouve à la surface des lymphocytes B [26, 28]. Cet anticorps est formé des régions variables d’un anticorps murin anti-CD20 fusionné avec des fragments constants d’une chaîne lourde humaine IgG-1 associé à une chaîne légère kappa. La portion Fc de l’IgG humaine a été sélectionnée pour sa capacité à fixer le complément et entraîner une cytotoxicité.

Quarante-trois cas de patients présentant une vascularite cryoglobulinémique secondaire à une infection par le VHC et traités par rituximab ont été publiés [25]. Les manifestations cliniques de vascularite étaient un purpura (84,2 % des cas), des arthralgies (61,4 %), une neuropathie périphérique (54,4 %) et une glomérulonéphrite (31,6 %). L’indication principale du traitement par anti-CD20 était une non-réponse ou une intolérance aux traitements antérieurs. Tous les patients ont reçu quatre injections hebdomadaires de 375 kg/m² de rituximab, suivies pour 6 d’entre eux de doses d’entretien (2 injections de 375 mg/m² à un mois d’intervalle pour 5 patients [29] et 1 g à quatre mois et quatre mois et demi pour un patient [30]). Une réponse partielle ou complète de l’atteinte cutanée, neurologique périphérique, rénale ou articulaire a été obtenue dans respectivement 82, 92, 85 et 80 % des cas. Le suivi moyen était de 9 mois [25] et une rechute de la vascularite était observée chez treize patients. Un délai de quelques jours à 19 mois était constaté entre l’arrêt du rituximab et la survenue de la rechute (6,7 mois en moyenne). Une rémission complète a été obtenue chez 8 patients après une nouvelle perfusion de rituximab [25]. Ces résultats sont encourageants ; cependant il nous paraît nécessaire de ne pas utiliser initialement le rituximab en monothérapie mais en association avec un traitement antiviral.

Une étude pilote de 16 patients [31] ayant une vascularite sévère résistante (n = 11) ou récidivante (n = 5) après un traitement par IFN standard (n = 10) ou Peg-IFNα-2b (n = 6) associé à de la ribavirine a montré que l’association Peg-IFNα-2b ribavirine rituximab était une stratégie thérapeutique efficace dans les vascularites cryoglobulinémiques secondaires à une infection par le VHC. En effet, 15 des 16 patients inclus dans cette étude ont eu une amélioration clinique, 10 d’entre eux avaient une réponse clinique complète. Ces 10 patients avaient également une charge virale VHC et une cryoglobulinémie indétectables à l’issue du traitement. Les patients qui ne répondaient pas ou partiellement au traitement avaient une vascularite d’évolution plus ancienne que les patients avec réponse complète et une réponse virologique précoce moins fréquente. La déplétion lymphocytaire B était obtenue chez tous les patients et la reconstitution B débutait à l’arrêt du traitement antiviral. Après un suivi moyen de 19,4 ± 3,6 mois, un patient était décédé d’insuffisance hépatique et deux patients ont eu une récidive de la vascularite. Cette récidive était associée à la réapparition sérique de l’ARN viral du VHC, de la cryoglobuline et du taux de lymphocytes B [31].

Corticoïdes et immunosuppresseurs

De même, la réalisation de plasmaphérèses peut être utile dans les situations critiques avec atteinte polyviscérale et menace vitale notamment en cas d’atteinte rénale. Ces plasmaphérèses ont pour objectif théorique d’épurer rapidement la cryoglobuline pathologique du plasma [32].

Conclusion

Références

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