ARTICLE
Auteur(s) : Karine Lacut, Aurélien
Deluc, Emmanuelle Le Moigne, Dominique Mottier
Université de Bretagne occidentale, GETBO EA 3878 ; CHU
Cavale Blanche, Département de médecine interne et pneumologie,
Brest, F-29609 France
La maladie artérielle athéromateuse et la maladie veineuse
thromboembolique (MVTE) sont fréquentes et multifactorielles. Bien
que toutes deux maladies « vasculaires », elles sont
considérées comme des entités bien distinctes essentiellement en
raison de présentations cliniques et de mécanismes
physiopathologiques différents. Les syndromes coronariens aigus,
l’accident vasculaire cérébral ischémique ou l’ischémie aiguë des
membres inférieurs sont les événements aigus de la maladie
athéromateuse. Leur survenue est liée à des altérations de la paroi
artérielle responsables de la formation d’un thrombus
« blanc », riche en plaquettes. Les manifestations
cliniques de la MVTE, thrombose veineuse profonde et embolie
pulmonaire, sont liées à une rupture de l’équilibre entre
coagulation et anticoagulation physiologique au profit de la
coagulation responsable de la formation dans les veines de thrombi
« rouges », riche en globules rouges et en fibrine. Sur
le plan thérapeutique, cette dualité se retrouve également :
les accidents thrombotiques veineux sont traités par des
anticoagulants, alors que les antiagrégants plaquettaires sont
privilégiés dans le traitement des accidents artériels.
Pourtant, cette dualité systématique est probablement une façon
simplifiée de présenter ces deux maladies vasculaires les plus
fréquentes. Depuis quelques années, de nombreuses publications
suggèrent un lien entre maladie athéromateuse et MVTE. Certaines
maladies susceptibles de se compliquer à la fois d’événements
veineux et artériels, comme le syndrome des anticorps
antiphospholipides ou les syndromes myéloprolifératifs,
supportaient déjà l’idée d’une association entre les deux
pathologies. Quelques études récentes renforcent cette idée en
suggérant d’une part que la survenue d’un événement veineux
semblerait prédictive de celle d’un événement artériel, et d’autre
part que les facteurs de risque classiques de la maladie
athéromateuse seraient aussi des facteurs de risque de la MVTE.
Quelles sont aujourd’hui les données de la littérature qui
permettent d’argumenter une association entre la maladie
athéromateuse et la MTEV ?
Les patients qui présentent une maladie veineuse
thromboembolique sont-ils plus à risque de présenter aussi une
maladie athéromateuse ?
Intrigués par les résultats d’une cohorte prospective s’intéressant
au risque de récidive de MVTE et retrouvant une fréquence
importante de décès par infarctus du myocarde (IDM) ou accident
vasculaire cérébral (AVC) [1], Prandoni et al. ont mené une étude
cas-témoin spécialement conçue pour évaluer l’association entre la
survenue d’un événement thrombotique veineux et la présence
d’athérome carotidien [2]. Une exploration ultrasonographique des
axes carotidiens a été réalisée de façon systématique chez 299
patients qui avaient présenté une thrombose veineuse profonde (TVP)
et exempts d’athérosclérose symptomatique, ainsi que chez 150
sujets contrôles. Au moins une plaque carotidienne a été détectée
chez 72 des 153 patients ayant présenté une TVP
« idiopathique » (47,1 %), chez 40 des 146 patients
ayant présenté une TVP « secondaire », liée à un facteur
de risque transitoire (27,4 %) et chez 48 des 150 sujets
contrôles (32 %). Le risque de présenter un athérome
carotidien asymptomatique pour les patients ayant présenté une TVP
« idiopathique » était multiplié par 2,3 (IC 95 %
1,4-3,7) par rapport aux patients ayant présenté une TVP
« secondaire » et par 1,8 (IC 95 % 1,1-2,9) par
rapport aux sujets contrôles. Cette association n’était pas
modifiée par l’analyse multivariée prenant en compte les facteurs
de risque classiques d’athérosclérose. La possibilité d’une
association entre MVTE non provoquée et athérosclérose était ainsi
évoquée, et les auteurs encourageaient à poursuivre les
explorations pour confirmer leurs données, préciser la nature de
l’association et évaluer les potentielles implications pratiques.
Par la suite, d’autres études ont évalué le risque de survenue
d’événements artériels symptomatiques, et non plus seulement
d’athérosclérose asymptomatique, chez des patients ayant présenté
un épisode thrombotique veineux.
Becattini et al. ont suivi une cohorte de 209 patients ayant
présenté une embolie pulmonaire (EP) « idiopathique » et
151 patients ayant présenté une EP liée à un facteur de risque
transitoire [3]. Après une médiane de suivi de 38 mois, un
événement artériel était survenu chez 20 des patients avec EP
idiopathique (3,2 % patient-année) et chez 2 des patients avec
EP secondaire (0,4 % patient-année) (RR 7,2, IC 95 %
1,7-30,5). L’EP idiopathique restait un facteur prédictif
d’événement cardiovasculaire après ajustement sur l’âge. Des
résultats similaires étaient retrouvés dans une nouvelle étude de
Prandoni ayant inclus 1 919 patients avec un premier épisode
thrombotique veineux [4]. Les patients qui avaient présenté un
événement veineux sans facteur favorisant retrouvé avaient un
risque multiplié par 1,6 de développer une maladie
athérothrombotique symptomatique par rapport à ceux ayant présenté
un événement veineux lié à un facteur de risque transitoire après
environ 4 ans de suivi.
Vis-à-vis du risque de maladie athéromateuse, ces études
soulignent une différence importante entre la MVTE provoquée, liée
à des facteurs de risque majeurs ou transitoires, et la MVTE non
provoquée pour laquelle aucun facteur favorisant n’est
identifié.
Récemment, une large étude de cohorte danoise a évalué le risque
d’hospitalisation pour un IDM ou un AVC dans les suites d’un
épisode thrombotique veineux [5]. Après avoir exclu les patients
aux antécédents de maladie cardiovasculaire, 25 199 patients ayant
présenté une TVP, 16 925 patients ayant présenté une EP et 163 566
sujets contrôles ont été suivis. Pour les patients avec TVP, le
risque de présenter un IDM ou un AVC dans l’année qui suivait la
TVP était multiplié par 1,6 (IC 95 % 1,35-1,81) et 2,19 (IC
95 % 1,85-2,60) respectivement. Pour les patients avec EP ces
risques étaient eux multipliés par 2,6 (IC 95 % 2,14-3,14) et
2,93 (IC 95 % 2,34-3,66). Chez les patients de plus de
70 ans, le risque de présenter un IDM ou un AVC dans la
première année atteignait 3,96 % contre 1,59 % dans la
population contrôle du même âge. Au-delà de la première année de
suivi, un risque plus élevé de présenter un accident artériel
lorsqu’on avait présenté un événement veineux persistait mais à un
niveau moins élevé. Dans cette étude, contrairement aux études
précédentes, le risque d’événements cardiovasculaires était
identique que l’épisode veineux ait été provoqué ou non.
Les patients avec une MVTE sont manifestement plus à risque de
présenter dans les suites un accident artériel. La survenue d’un
événement thrombotique veineux est ainsi peut-être l’occasion de
faire le point sur l’ensemble des facteurs de risque
d’athérothrombose et de mettre en place ou de maintenir les
traitements préventifs cardiovasculaires s’ils sont justifiés. Les
raisons de ce sur-risque artériel ne sont pas claires, d’autant que
les patients reçoivent une anticoagulation à dose curative pour
leur MVTE. Une explication pourrait être la non-reprise d’un
traitement antiagrégant plaquettaire qui avait été arrêté lors de
l’initiation du traitement anticoagulant. Si l’association
antiagrégant et anticoagulant à dose curative ne se discute pas
chez un malade porteur d’un stent coronarien et qui présente une
MVTE, cette association est par contre discutée et discutable chez
les patients qui ont dans leurs antécédents un IDM ou un AVC
ischémique cérébral et qui présentent une MVTE.
Les patients qui présentent une maladie artérielle
athéromateuse sont-ils plus à risque de présenter une maladie
veineuse thromboembolique ?
Deux études de cohorte américaines relativement similaires ont
évalué l’association entre la présence d’un athérome asymptomatique
et la survenue ultérieure d’un événement thrombotique veineux [6,
7]. Dans la Cardiovascular Health Study, 4 108 patients de
65 ans et plus, sans maladie athéromateuse symptomatique, sans
traitement anticoagulant et sans antécédent de MVTE ont eu à
l’entrée dans l’étude une évaluation systématique des axes
carotidiens par ultrasonographie permettant de mesurer l’épaisseur
intima-media et de détecter des plaques carotidiennes [6]. Au terme
d’un suivi médian de près de 12 ans, la présence d’un athérome
carotidien était inversement associée à la survenue d’un événement
thrombotique veineux (HR = 0,60, IC95 % : 0,39-0,91).
L’étude ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) a suivi 13 081
patients âgés de 45 à 64 ans pendant plus de 12 ans [7].
Aucune association significative n’a été retrouvée entre la
présence d’un athérome carotidien asymptomatique et la survenue
ultérieure d’un événement thrombotique veineux. Par contre, chez
les patients qui ont présenté au cours du suivi un événement
artériel (syndrome coronarien aigu ou AVC) le risque ultérieur de
survenue d’un épisode veineux était multiplié par 1,5 (IC 95 %
1,01-2,25).
Les résultats de ces deux études contrastent avec les
précédents, et il apparaît donc que l’athérome asymptomatique ne
serait pas prédictif d’événements thrombotiques veineux. Des
différences méthodologiques et des différences concernant les
populations étudiées ont été évoquées pour expliquer ces
divergences. Au-delà, peut-on imaginer que la survenue d’un
événement artériel thrombotique soit responsable de l’activation
d’un processus thrombotique général et induise par voie de
conséquence des événements veineux, l’athérome asymptomatique ne
suffisant pas à déclencher ce processus d’activation ? On peut
également imaginer que la survenue d’un événement thrombotique
veineux induise une majoration des mécanismes thrombotiques à
l’origine d’accidents artériels sur des artères athéromateuses.
(L’accident artériel aigu « starter » de l’accident
thrombotique veineux, l’accident veineux « starter » de
l’accident artériel ?)
La maladie artérielle athéromateuse et la maladie veineuse
thromboembolique partagent-elles des facteurs de risque
communs ?
Si la maladie athéromateuse et la MVTE partageaient les mêmes
facteurs de risque, cela renforcerait l’idée d’un lien entre les
deux maladies et permettrait de penser que les événements veineux
et les événements artériels sont des manifestations cliniques
différentes d’une même pathologie.
L’âge est un facteur de risque majeur d’athérosclérose, et est
également un facteur de risque indépendant de MVTE, mais c’est un
facteur peu discriminant, de nombreuses autres pathologies étant
également liées à l’âge.
Certains facteurs ou certaines conditions semblent à la fois
associés à une augmentation des événements veineux et à une
augmentation des événements artériels de façon synchrone. Ce sont
par exemple le syndrome des anticorps antiphospholipides ou les
syndromes myéloprolifératifs. Cependant, ces syndromes étant rares,
ils ne semblent pas pouvoir expliquer une association entre MVTE et
athérosclérose retrouvée sur des populations peu sélectionnées.
Les traitements hormonaux, pilule et traitement hormonal
substitutif de la ménopause, sont des facteurs de risque de MVTE
bien connus. Certains d’entre eux sont aussi des facteurs de risque
d’accidents artériels. Dans le contexte d’un possible lien entre
athérosclérose et MVTE, le parallélisme entre la survenue de MVTE
et la survenue d’AVC constatées sous traitement hormonal
substitutif est assez marquant [8].
L’hyperhomocystéinémie est aussi décrite comme un facteur de
risque à la fois de MVTE et d’athérosclérose. Néanmoins, les grands
essais évaluant la normalisation de l’homocystéinémie sur la
survenue des événements cliniques artériels ou veineux n’ayant pas
montré de bénéfice [9, 10], se pose alors la question de la
validité même de l’hyperhomocystéinémie comme facteur de
risque.
Les facteurs de risque classiques de la maladie athéromateuse,
obésité, tabagisme, dyslipidémie, hypertension et diabète, sont-ils
des facteurs de risque de MVTE ? Une méta-analyse publiée
récemment suggère que le diabète multiplierait par 1,42 le risque
de MVTE, l’obésité par 2,33, et l’hypertension par 1,5 [11]. Il n’y
aurait pas d’association significative entre le risque de MVTE et
le tabagisme ou le cholestérol total. Par contre, les patients avec
une MVTE auraient un taux de triglycérides plus élevé que les
sujets contrôles, ainsi qu’un taux d’HDL-cholestérol plus bas. Les
résultats de cette analyse sont toutefois à modérer. En effet, les
études incluses étaient assez hétérogènes ; chaque facteur de
risque a été analysé indépendamment des autres ; et enfin,
l’influence des thérapeutiques susceptibles de modifier ces
facteurs, comme par exemple les traitements hypolipémiants ou les
traitements antihypertenseurs, n’a pas été prise en compte.
Le syndrome métabolique, regroupant plusieurs facteurs liés à
l’athérosclérose, a été retrouvé associé à un risque de MVTE
multiplié par 2 [12, 13]. Parmi les divers composants du syndrome
métabolique, les triglycérides et le rapport taille sur hanche
apparaissaient comme étant les facteurs les plus associés au risque
de MVTE.
Aucun lien de causalité ne peut être affirmé, mais ces études
d’observation suggèrent que quelques grands facteurs de risque
d’athérosclérose pourraient être associés à un risque accru et non
négligeable de MVTE.
À l’inverse, les facteurs de risque classiques de MVTE sont-ils
des facteurs de risque d’athérosclérose ? Les facteurs de
risque majeurs de la MVTE comme la chirurgie, la grossesse, le
post-partum, ou l’immobilisation prolongée ne sont pas des facteurs
de risque d’athérosclérose. Les thrombophilies biologiques
génétiques identifiées (mutation du gène du Facteur V, mutation du
gène de la prothrombine, déficit en protéine S, protéine C et
antithrombine) ne sont pas non plus des facteurs de risque de la
maladie artérielle. Alors comment expliquer l’éventuelle
association entre pathologie veineuse et artérielle ?
Dans environ 50 % des cas de MVTE, les facteurs de risque
acquis ou constitutionnels ne sont pas retrouvés. Ces patients
présentent peut-être des facteurs de risque non encore identifiés
susceptibles à la fois d’expliquer l’événement veineux et aussi le
sur-risque d’événements artériels ultérieur. Ceci expliquerait
ainsi pourquoi, dans les études italiennes, le risque de survenue
d’un événement cardiovasculaire est plus important chez les
patients qui présentent une MVTE non provoquée par rapport à ceux
qui présentent une MVTE provoquée.
Quelles implications pratiques s’il existe un lien entre
maladie artérielle athéromateuse et maladie
veineuse thromboembolique ?
Malgré les nombreuses publications sur ce thème, le lien entre
l’athérosclérose et la MVTE ne peut être formellement affirmé, et
la nature de l’association, si elle existe, reste incertaine.
Néanmoins, s’il y a peu d’arguments pour suggérer que l’athérome
non compliqué soit prédictif de MVTE, l’inverse semble plus
probable, l’ensemble des études montrant avec une relative
constance que les patients qui présentent une MVTE ont
ultérieurement un risque accru de développer des complications
artérielles liées à l’athérome.
Si un lien existe entre athérosclérose et MVTE, trois mesures
pratiques pourraient être proposées :
- – La première concerne les études d’intervention
évaluant la prise en charge au long cours de la MVTE où des
critères de jugement composites (incluant à la fois la survenue
d’événements veineux et la survenue d’événements artériels)
devraient être utilisés. Des traitements susceptibles d’améliorer à
la fois l’évolution de la MVTE et de la maladie artérielle seraient
particulièrement séduisants.
- – La deuxième mesure concerne l’évaluation du profil de
risque cardiovasculaire dont pourraient bénéficier les patients qui
présentent une MVTE au moment de l’événement veineux ainsi qu’au
moment de l’interruption du traitement anticoagulant.
- – La troisième mesure concerne, dans le cadre de la
MVTE, l’évaluation des thérapeutiques susceptibles de modifier
favorablement le profil de risque cardiovasculaire et approuvées
dans la prévention des complications artérielles de
l’athérosclérose. Parmi ces mesures, l’aspirine et les statines
pourraient avoir une influence favorable sur la MVTE [14-17]. Deux
grandes études évaluant l’aspirine en prévention secondaire de la
MVTE sont d’ailleurs en cours [18]. L’une d’elle, Warfasa, intègre
la survenue d’AVC, d’IDM et de mort subite dans le critère de
jugement principal.
Conclusion
Le lien entre maladie athéromateuse et maladie thromboembolique
veineuse ne peut à l’heure actuelle être définitivement confirmé.
Des études épidémiologiques convaincantes suggèrent que la survenue
d’une MVTE est prédictive de complications artérielles ultérieures.
Compte tenu de la fréquence et de l’importance de ces deux
pathologies vasculaires en terme de morbi-mortalité, il paraît
légitime de poursuivre les explorations sur ce thème avec pour
objectifs 1) de préciser l’association entre les deux
pathologies, 2) de préciser la nature de l’association en explorant
d’une part les facteurs de risque communs potentiels et d’autre
part les mécanismes physiopathologiques sous-jacents, 3) d’évaluer
des thérapeutiques susceptibles d’influencer favorablement à la
fois la MTEV et la maladie athéromateuse, et 4) de parfaitement
définir les indications de l’association antiagrégants et
anticoagulants à dose curative ou préventive.
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