ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Benoît Arlet, Jacques Pouchot
Service de médecine interne, Hôpital européen Georges Pompidou,
20, rue Leblanc, 75015 Paris
Historique, nosologie et définition
C’est en 1971 que Bywaters [1] décrivit chez 14 adultes jeunes un
tableau clinique semblable à celui de la forme systémique des
arthrites juvéniles, individualisée pour la première fois par GF
Still en 1897. La maladie de Still de l’adulte (MSA) se définit
typiquement, chez un patient de plus de 16 ans, par une triade
clinique et une triade biologique :
- – une fièvre élevée et intermittente, des arthralgies ou
arthrites, une éruption cutanée fugace ;
- – une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles,
une hyperferritinémie et une cytolyse hépatique.
Ces signes cliniques se retrouvent typiquement dans le syndrome
de Wissler-Fanconi ou subsepsis hypergica, décrit pour la première
fois en 1943. Il est donc possible, comme le suggèrent plusieurs
auteurs, que ce syndrome et la MSA ne forment en fait qu’une seule
et unique entité [2].
La diversité des signes cliniques et biologiques et l’absence de
marqueur pathognomonique de cette maladie expliquent le diagnostic
souvent tardif, qui doit demeurer un diagnostic d’élimination,
retenu en l’absence d’une autre maladie systémique, d’une
hémopathie ou d’une affection néoplasique.
L’évolution de la MSA est très variable : poussée unique,
poussées itératives ou rhumatisme articulaire chronique parfois
destructeur [3, 4]. Le pronostic de la maladie est généralement
bon, mais des décès sont parfois observés, particulièrement quand
une hémophagocytose ou une CIVD complique la maladie [5, 6].
Épidémiologie
La maladie de Still est beaucoup plus rare chez l’adulte que chez
l’enfant, chez qui elle est maintenant appelée « forme
systémique des arthrites juvéniles idiopathiques (FSAJI) ».
Son incidence estimée varie entre 1 cas pour 100 000 et 1 cas pour
1 million d’habitants, au Japon, aux Pays-Bas et en France [7-9].
La répartition géographique de la maladie est ubiquitaire, mais on
peut noter une prépondérance des cas japonais rapportés dans la
littérature.
La MSA apparaît entre 16 et 35 ans chez environ 70 %
des patients. Elle peut néanmoins se voir à tous les âges, y
compris chez des sujets âgés [4]. Elle peut réellement débuter à
l’âge adulte (après 16 ans) ou être la résurgence chez
l’adulte d’une maladie de Still de l’enfant. Ces cas
représenteraient environ 13 % des MSA et leur intégration dans
la forme de l’adulte nécessite un intervalle libre entre la forme
pédiatrique et celle de l’adulte [4]. Plusieurs études ont mis en
évidence une prédominance féminine de la MSA avec un sex-ratio
homme/femme d’environ 0,5 [1, 9].
Physiopathologie
La physiopathologie de la MSA n’est pas connue. Plusieurs
hypothèses sont néanmoins avancées [10].
Causes environnementales ou infectieuses
- – L’hypothèse d’une infection qui serait à l’origine de
la maladie a souvent été évoquée, mais les preuves sont faibles.
Dans certaines observations, le début de la MSA coïncide avec une
infection virale ou, plus rarement, bactérienne ou parasitaire [4,
10]. Les agents infectieux rapportés sont très nombreux et divers,
ce qui doit peut-être amener à considérer l’infection non comme
élément causal de la maladie mais comme un facteur déclenchant
d’une poussée sur un terrain immunologique particulier [10].
Cependant, Sampalis et al. [12], dans une étude cas-témoins
canadienne, n’identifiaient pas de facteur de risque infectieux
dans le déclenchement de la MSA. Ces auteurs notaient seulement une
fréquence plus importante d’événements stressants et d’épisodes
d’allergie dans l’année précédant le diagnostic.
- – Pour une majorité des auteurs, le diagnostic initial
de MSA ne peut être considéré que lorsque toute cause infectieuse a
été éliminée.
Causes génétiques
Bien qu’aucun cas familial de MSA n’ait été rapporté jusqu’à
présent, un terrain génétique particulier pourrait être nécessaire
pour développer une MSA. Le HLA DR2 semble fréquent chez les
patients ayant une MSA [3, 10]. D’autres associations ont été
rapportées avec les antigènes HLA B14, Cw4, DR4, DR6, DR7, Bw35
[4]. Un polymorphisme génétique particulier du gène de certaines
cytokines comme l’IL-18 pourrait aussi jouer un rôle [12].
Les lymphocytes T activés et l’activation macrophagique
- – L’élévation des taux d’interféron (INF)-γ et du
récepteur soluble de l’IL2 (sIL-2R) au cours de la MSA est le
témoin d’une activation lymphocytaire T CD4, préférentiellement de
type Th1 [10].
- – L’INF-γ est un puissant activateur des
monocytes-macrophages. Ces cellules sont très fortement activées au
cours des poussées de MSA comme le montre la production massive de
produits synthétisés essentiellement par ces cellules :
ferritine, TNFα, interleukine (IL)-6, IL-8, IL-18 [10]. Cette
hyperactivation peut parfois aboutir à un véritable syndrome
hémophagocytaire, complication parfois mortelle de la MSA [6].
- – Parmi les cytokines produites par les macrophages
activés, l’IL-18 semble jouer un rôle central. Son taux est corrélé
à l’activité de la maladie [13]. L’IL-18 stimule la prolifération
des lymphocytes T CD4 et induit une production, par ces lymphocytes
T, d’INF-γ, activateur, comme on l’a vu, des macrophages. La boucle
d’activation des macrophages est alors auto-entretenue et
amplifiée.
- – La cause précise de l’activation des macrophages dans
la MSA est plus obscure : cause infectieuse, médicamenteuse,
environnementale, terrain génétique prédisposant, pathologie de
l’immunité innée ? Un déficit d’activité des lymphocytes
cytotoxiques (T CD8 ou natural killer) pourrait être une piste
étiologique intéressante, comme cela a été montré dans les FSAJI
[14]. Des antigènes viraux ou bactériens pourraient être
surexprimés, du fait d’une réponse cytotoxique déficiente, et
expliquer alors l’emballement du système de défense
anti-infectieuse, inné et acquis [10].
Signes cliniques (Tableau 1)
La fièvre
Elle est constante. Il s’agit d’une fièvre typiquement élevée,
hectique, supérieure à 39 °C. La fièvre survient volontiers en
fin de journée et il existe le plus souvent un retour à l’apyrexie
entre les pics fébriles. Plus rarement la fièvre peut être
rémittente ou désarticulée. Elle commence brutalement et peut
persister de nombreuses semaines, entraînant alors une altération
de l’état général avec une perte de poids [1, 4].
Tableau 1 Répartition des manifestations cliniques au
cours de la maladie de Still de l’adulte [4]
|
Pourcentage
|
|
Sexe féminin
|
67,2
|
|
Âge ≤ 35 ans
|
69,6
|
|
Épisode dans l’enfance
|
13
|
|
Arthralgies
|
99,4
|
|
Arthrites
|
86,7
|
|
Polyarthrite
|
77
|
|
Oligoarthrite
|
23
|
|
Fièvre ≥ 39 °C
|
94,8
|
|
Perte de poids ≥ 10 %
|
47,8
|
|
Eruption cutanée
|
82,6
|
|
Mal de gorge
|
65,9
|
|
Myalgies
|
62,7
|
|
Adénopathies
|
62,0
|
|
Splénomégalie
|
42,9
|
|
Hépatomégalie
|
38,5
|
|
Pleurésie
|
23,5
|
|
Péricardite
|
22,2
|
|
Douleurs abdominales
|
20,4
|
|
Pneumopathie
|
13,8
|
|
Atteinte rénale
|
8,7
|
|
Atteinte neurologique
|
6,9
|
|
Atteinte oculaire
|
5,3
|
Les manifestations articulaires
Elles sont pratiquement constantes mais peuvent apparaître de
manière retardée [3, 15]. Il s’agit d’arthralgies inflammatoires
avec le plus souvent des arthrites associées. Elles sont
généralement migratrices au début, fréquemment rythmées par la
fièvre puis prennent la forme d’une polyarthrite bilatérale et
symétrique [3]. Toutes les articulations peuvent être touchées,
mais les grosses articulations (genoux, chevilles, coudes), les
interphalangiennes distales et surtout les poignets sont atteints
de manière préférentielle [3, 4, 16]. Le liquide articulaire est en
général très inflammatoire (> 10 000 éléments/mm3, à
prédominance de polynucléaires neutrophiles) et la biopsie
synoviale non spécifique.
Ces manifestations articulaires peuvent disparaître sans
séquelles, récidiver lors des poussées de la maladie, ou passer à
la chronicité dans moins d’un tiers des cas [3, 4, 17].
Les radiographies sont le plus souvent normales au début, mais
des destructions articulaires peuvent apparaître durant l’évolution
[4, 17]. Un aspect radiologique particulier concerne les poignets
qui peuvent être le siège d’une carpite fusionnante non érosive,
responsable d’une ankylose du poignet, globalement peu douloureuse
et bien supportée sur le plan fonctionnel [1, 18].
L’éruption cutanée est rencontrée chez environ 80 % des
patients [15, 16, 19, 20]. Elle se présente typiquement sous la
forme de petites macules ou maculopapules, rose saumon, non
prurigineuses, de quelques millimètres de diamètre avec une bordure
légèrement irrégulière. Les plus grandes macules peuvent avoir un
centre un peu plus clair. L’éruption siège avec prédilection à la
racine des membres, du tronc et dans les zones d’appui, mais toutes
les parties du corps peuvent être touchées [20]. La caractéristique
principale de l’éruption est d’être évanescente, apparaissant aux
pics fébriles, typiquement le soir, et disparaissant à l’apyrexie
[20]. Une prise d’antibiotique préalable peut faire confondre
l’éruption avec une réaction allergique [3].
D’autres types d’atteinte cutanée, moins typiques, ont été
rapportés : dermographisme, urticaire [3, 16, 17, 19],
éruptions prurigineuses et alopécie [16].
La biopsie cutanée est non spécifique et n’est d’aucune aide
diagnostique.
Les autres manifestations cliniques
Douleurs pharyngées
La douleur pharyngée est un signe clinique important, présent chez
environ deux tiers des patients, qui, ajouté à la triade fièvre,
arthralgies, éruption évanescente, a une très bonne valeur
diagnostique [19]. Elle est souvent inaugurale et peut récidiver
lors des poussées de la maladie. L’examen clinique ORL est normal
ou ne montre qu’une banale pharyngite [21].
Myalgies
Des myalgies, parfois très invalidantes, touchent environ 60 %
des patients. Elles prédominent à la racine des membres, lors des
pics fébriles et ne s’accompagnent généralement pas d’élévation des
enzymes musculaires, ni d’anomalies électriques ou histologiques
[3].
Organomégalie
Une organomégalie (adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie)
survient chez plus de 60 % des patients.
- – Les adénopathies, généralement superficielles, sont
présentes chez près de 60 % des patients. Le plus souvent de
taille modérée, elles peuvent être sensibles. Elles se retrouvent
plus fréquemment en région cervicale, mais peuvent se voir dans
tous les territoires [3, 17, 20]. L’aspect histologique est le plus
souvent celui d’une hyperplasie réactionnelle non spécifique avec
histiocytose. Des lymphadénites nécrosantes de Kikuchi ont parfois
été rapportées [3, 15, 20].
- – Une splénomégalie, de découverte le plus souvent
échographique, est mise en évidence dans environ 40 % des cas.
L’histologie, lorsqu’elle est pratiquée, est normale ou montre une
hyperplasie sinusale avec histiocytose [20].
- – Une hépatomégalie est détectée chez environ un tiers
des patients, le plus souvent grâce à l’échographie. Elle est le
plus souvent asymptomatique [22].
Douleurs abdominales
Des douleurs abdominales diffuses sont observées chez un patient
sur cinq. Elles sont en général au second plan du tableau clinique
[4]. Elles peuvent s’accompagner de nausées ou vomissements. Elles
sont parfois en rapport avec une péritonite aseptique [4, 20] ou un
tableau subocclusif à type de pseudo-obstruction intestinale
chronique, sans lésion objective lorsqu’une laparotomie est
pratiquée [20, 23].
Manifestations cardiaques
Elles sont rares (environ 20 % de cas) et peuvent passer
inaperçues. Il s’agit le plus souvent d’une péricardite exsudative
de faible abondance, le plus souvent associée à une pleurésie,
habituellement asymptomatique, de découverte échographique ou
électrocardiographique [3, 4]. Quelques cas de tamponnades sont
rapportés [24]. La péricardite peut être inaugurale et récidivante
[4]. Des atteintes du myocarde et de l’endocarde (insuffisances
valvulaires parfois chirurgicales) ont aussi été rarement
rapportées. Elles se traduisent par une tachycardie persistante,
des troubles du rythme et parfois une insuffisance cardiaque.
L’évolution peut parfois se faire vers une cardiomyopathie dilatée.
Les atteintes vasculaires ne sont pas habituelles dans la MSA [4].
Manifestations pleuropulmonaires
- – Elles sont plus rares et se traduisent essentiellement
par un épanchement pleural exsudatif, généralement de faible
abondance, parfois dans un contexte de polysérite [25, 26]. Il peut
autrement s’agir d’infiltrats pulmonaires labiles prenant un aspect
de pneumonie aiguë sans germe. Ces anomalies sont le plus souvent
asymptomatiques, de découverte fortuite sur une radiographie
thoracique systématique et les biopsies sont sans grande utilité
car non spécifiques [4, 20, 25].
- – Les tests fonctionnels respiratoires peuvent montrer
un syndrome restrictif et une baisse de la capacité de diffusion
alvéolocapillaire [4, 25].
- – L’atteinte pulmonaire la plus grave, bien que rare,
est le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Il survient
souvent dans un contexte de défaillance multiviscérale avec CIVD
[26, 27], parfois associée à un syndrome hémophagocytaire [6]. Le
SDRA nécessite parfois une ventilation assistée, mais évolue le
plus souvent favorablement sous corticothérapie à forte dose ou
immunosuppresseurs [20, 25, 27]. Il peut parfois récidiver et peut
être parfois fatal [4, 6, 20, 26].
Autres manifestations cliniques
- – Les atteintes neurologiques concernent 7 à 12 %
des patients [3, 17]. Les manifestations neurologiques
périphériques sont les plus fréquentes [28]. Il peut s’agir d’une
neuropathie périphérique, d’une paralysie de nerfs crâniens (VII,
VIII et oculomoteurs) et d’un syndrome de Miller Fisher [28]. Les
manifestations neurologiques centrales sont variées :
méningo-encéphalite, syndrome pyramidal transitoire, état de mal,
confusion et délire, hématome intracérébral [4, 28]. Elles
s’accompagnent souvent d’une cytolyse hépatique importante [28].
Enfin, des méningites aseptiques sont décrites [4].
- – Les manifestations ophtalmologiques sont rares et
polymorphes. Ainsi, ont été décrits au cours de la MSA des
syndromes secs, des uvéites, des épisclérites, des conjonctivites,
des cataractes sous-capsulaires et des diplopies transitoires [4,
20].
- – Le rein est exceptionnellement atteint au cours de la
MSA. Une insuffisance rénale est inhabituelle, sauf dans des formes
sévères avec insuffisance hépatocellulaire, CIVD, purpura
thrombotique thrombocytopénique [3, 29]. Une protéinurie modérée
peut, par contre, accompagner les pics fébriles [20]. Un syndrome
néphrotique après plusieurs années d’évolution de la maladie
traduit généralement l’apparition d’une amylose AA [30]. Une
hématurie témoin d’une atteinte glomérulaire proliférative ou d’une
atteinte tubulo-interstitielle est exceptionnelle [4, 16, 20].
Signes biologiques (Tableau 2)
L’hyperleucocytose
Une hyperleucocytose ≥ 10 000/mm3 avec
polynucléose (≥ 80%) est évocatrice du diagnostic lorsque les
causes infectieuses et hématologiques ont été éliminées. Elle
constitue un critère diagnostique majeur pour Yamaguchi et al. [31]
alors que Fautrel et al. [19] ne retiennent qu’une polynucléose ≥
80% comme critère majeur (Tableau 3 et
Tableau 4). L’hyperleucocytose, parfois
majeure (> 50 000/mm3), est présente chez près
de 90 % des patients et la polynucléose ≥ 80 % chez
environ 70 % des patients [4, 19, 31]. Une myélémie peut
exister. Le myélogramme et la biopsie médullaire, lorsqu’ils sont
réalisés, montrent le plus souvent une moëlle riche, hyperplasique
et granuleuse [10, 11, 17]. Dans une étude analysant les biopsies
médullaires de 12 patients ayant une MSA, Min et al. [32] ont
décrit également des images d’activation histiocytaire (n = 4) et
d’hémophagocytose (n = 2).
Tableau 2 Principales données biologiques observées
dans la maladie de Still de l’adulte [4]
|
Pourcentage
|
|
Vitesse de sédimentation élevée
|
96,9
|
|
Leucocytose ≥ 10 000/mm3
|
91,5
|
|
Leucocytose ≥ 15 000/mm3
|
60,5
|
|
Polynucléaires neutrophiles ≥ 80%
|
73,4
|
|
Anémie ≤ 10 g/100 mL
|
65,1
|
|
Plaquettes ≥ 400 000
|
57,2
|
|
Hypoalbuminémie < 35
|
78,3
|
|
Biologie hépatique perturbée (transaminases)
|
66,5
|
|
Anticorps antinucléaires positifs
|
6,1
|
|
Facteur rhumatoïde positif
|
4,3
|
|
Augmentation des immunoglobulines
|
69,4
|
Tableau 3 Critères diagnostiques de la MSA par
Yamaguchi [3]. Au moins 5 critères sont nécessaires dont au moins 2
majeurs, en l’absence de tout critère d’exclusion (tous les
critères ne peuvent être pris en compte qu’en l’absence d’autres
explications)
- Critères majeurs
- 1. Fièvre ≥ 39 °C, pendant au moins 1 semaine
- 2. Arthralgies évoluant depuis au moins 2 semaines
- 3. Éruption cutanée typiquea
- 4. Leucocytose (≥ 10 000/mm3) avec au moins
80 % de PNN
|
- Critères mineurs
- 1. Douleurs pharyngées
- 2. Adénopathiesb et/ou
splénomégaliec
- 3. Perturbations du bilan biologique hépatiqued
- 4. Absence d’anticorps antinucléaires et de facteur
rhumatoïdee
|
- Critères d’exclusion
- I. Infections (tout particulièrement sepsis et l’infection par
EBV)
- II. Néoplasies (tout particulièrement des lymphomes)
- III. Maladies systémiques (tout particulièrement la PAN et la
PR avec signes extra-articulaires)
|
aEruption maculeuse ou maculopapuleuse non prurigineuse,
rose-saumon, habituellement fugace, contemporaine des poussées
fébriles.
bAdénopathies d’apparition récente et de volume
significatif.
cSplénomégalie confirmée par la palpation ou
l’échographie.
dElévation des transaminases et/ou des LDH en rapport
avec la maladie, en excluant une toxicité médicamenteuse ou une
autre cause.
eNégativité sur les test usuels permettant de
dépister les facteurs rhumatoïdes IgM et les anticorps
antinucléaires par immunofluorescence.
Tableau 4 Critères diagnostiques de Fautrel[19].
Au moins 4 critères majeurs ou 3 critères majeurs + 2 critères
mineurs
|
Critères majeurs
|
Critères mineurs
|
- Fièvre hectique ≥ 39 °C
- Arthralgies
- Érythème transitoire
- Douleur pharyngée
- PNN ≥ 80 %
- Ferritine glycosylée ≤ 20 %
|
- Éruption maculo-papuleuse
- Leucocytose ≥ 10 000/mm3
|
L’hyperferritinémie et l’effondrement de sa fraction
glycosylée
- – Depuis la fin des années 1980, de nombreux auteurs ont
suggéré que l’hyperferritinémie pouvait être un marqueur biologique
de la MSA [17, 33]. Les taux de ferritinémie lors des poussées de
la maladie sont en général plus élevés que ce que l’on peut
observer au cours de maladies systémiques, d’hépatopathies, de
l’insuffisance rénale, des infections et des néoplasies [33]. Une
ferritinémie supérieure à 1 000 μg/L lors des poussées de la
maladie serait suggestive du diagnostic [17], mais quel que soit le
seuil utilisé, l’hyperferritinémie n’a qu’une faible valeur
prédictive en faveur du diagnostic de MSA en l’absence de contexte
clinique évocateur [50]. La ferritinémie a probablement un intérêt
dans la surveillance de l’évolution de la MSA, augmentant lors des
poussées et diminuant dans les périodes de rémission [34].
- – La ferritine glycosylée (FG) a été proposée plus
récemment comme un marqueur spécifique de la MSA [33]. Cette
isoforme de la ferritine représente normalement 50 à 80 % de
la ferritine totale sérique. Au cours de la MSA, un taux de FG ≤
20% est souvent retrouvé lors des poussées et peut même persister
au décours de la poussée malgré la normalisation de la ferritinémie
[33, 35]. Ce taux bas de FG constitue, pour certains auteurs, le
marqueur biologique le plus spécifique de la MSA, surtout s’il est
associé à une ferritinémie élevée [33]. Pour Fautrel et al., la FG
constitue ainsi un des critères majeurs pour le diagnostic de MSA
[19]. Cependant, des taux de FG < 20 % ont aussi été mis en
évidence au cours de diverses maladies systémiques, d’infections
graves, de néoplasies, d’hépatopathies [33] ou au cours de
syndromes hémophagocytaires [36]. Contrairement à la ferritinémie,
la FG n’est pas un marqueur d’activité de la MSA car le pourcentage
de ferritine glycosylée est peu influencé par l’activité de la MSA
[35].
La cytolyse hépatique
- – Une augmentation modérée des transaminases est
retrouvée chez près de 70 % des malades [4, 19, 22, 31]. La
cytolyse hépatique est parfois associée à une hépatomégalie, qui
est le plus souvent de découverte échographique. Elle est
généralement modérée, autour de deux fois la normale, et régresse
avec le contrôle de la maladie [4, 22]. Une cholestase est moins
fréquente. La biopsie hépatique montre un infiltrat inflammatoire
non spécifique des espaces portes avec, très souvent, une
hyperplasie des cellules de Küpffer [4].
- – Il faut signaler le risque de survenue d’une hépatite
cytolytique majeure avec insuffisance hépatocellulaire et parfois
CIVD qui peut être mortelle [3, 16, 17, 37]. Un facteur déclenchant
est souvent rapporté : la prise d’aspirine, AINS [3, 4, 16],
et plus rarement de sels d’or [4, 16].
Les autres examens biologiques
- – Un syndrome inflammatoire est constant, souvent majeur
lors des poussées. Toutes les protéines de l’inflammation sont
élevées. Une hypoalbuminémie, parfois profonde, et une
hypergammaglobulinémie polyclonale sont souvent présentes [4].
- – Sur l’hémogramme, en dehors de l’hyperleucocytose, une
anémie microcytaire est fréquemment notée, parfois associée à une
thrombocytose, en rapport avec le syndrome inflammatoire [4]. Des
cas de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été
exceptionnellement rapportés [29, 38], dont une fois lié à un
déficit d’activité de la protéine de clivage (ADAMTS-13) du facteur
Von Willebrand [38]. Au cours d’une poussée fébrile, l’absence
d’hyperleucocytose et à plus forte raison une leucopénie,
lymphopénie, syndrome mononucléosique, ou thrombopénie doivent
faire évoquer un syndrome hémophagocytaire. C’est une complication
sous-estimée, parfois fatale qui pourrait toucher jusqu’à 12 %
des patients [6]. Une hyperferritinémie majeure (> 10 000
μg/L) et une hypertriglycéridémie complètent souvent le tableau
biologique. Il est recommandé de réaliser alors un myélogramme
[6].
- – Des perturbations modérées de l’hémostase ont été
rapportées régulièrement au cours de poussées de la maladie [3, 4].
Plusieurs observations décrivent des CIVD, très souvent associées à
une hépatite cytolytique grave et/ou un SDRA [3, 16, 17, 20, 26,
27, 39]. La CIVD peut être également associée à un syndrome
hémophagocytaire [6].
- – Il n’existe généralement pas d’auto-anticorps au cours
de la MSA [4, 19, 31]. Cependant, dans quelques observations de
MSA, ces anticorps peuvent être présents le plus souvent à un taux
faible et transitoire [3, 17]. Une baisse du complément est
exceptionnellement signalée [3].
- – Les explorations bactériologiques sont habituellement
négatives (hémocultures, prélèvements pharyngés, ponction
articulaire, myéloculture…).
Diagnostic et diagnostics différentiels
Diagnostic
- – Une fièvre au long cours, isolée, peut parfois
inaugurer la MSA [4]. La triade clinique évocatrice : fièvre,
arthralgies, éruption cutanée, à laquelle on peut ajouter la
douleur pharyngée, n’est pas toujours présente au début de la MSA
[4].
- – Du fait de cette hétérogénéité clinique et de
l’absence de signes pathognomoniques, des critères de
classification ont été élaborés (Tableau
3 et Tableau 4). Les plus
anciens et les plus utilisés sont ceux de Yamaguchi [31]
(sensibilité 79,2 %, spécificité 93,8 %) et les plus
récents ceux de Fautrel [19] qui semblent plus spécifiques
(sensibilité 80,6 %, spécificité 98,5 %), mais doivent
être validés. L’intérêt des critères de Yamaguchi réside
probablement dans l’existence de critères d’exclusion, qui
permettent de considérer le diagnostic de MSA comme un diagnostic
d’élimination.
Diagnostics différentiels
Ils sont très nombreux et peuvent être regroupés en 3 grandes
catégories : les maladies infectieuses, les néoplasies et
hémopathies malignes, et les maladies inflammatoires.
Les infections
En pratique, ce sont elles qui posent les problèmes diagnostiques
les plus délicats, notamment les endocardites infectieuses
subaiguës et les foyers infectieux profonds [4]. Le bilan minimal
semble devoir comprendre hémocultures et examen cytobactériologique
des urines. D’autres prélèvements bactériologiques sont parfois
indispensables et orientés par les points d’appels cliniques. Des
sérologies bactériennes, parasitaires ou virales peuvent également
être utiles sans que la liste en soit consensuelle :
sérologies pour Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterolitica,
Borrelia burgdorferi, virus de la rubéole, des oreillons, de
l’hépatite B, virus Coxsackie (surtout B4), cytomégalovirus, virus
d’Epstein-Barr, virus Influenzae et Para-influenzae, adénovirus,
VIH et HTLV1, parvovirus B19 [4].
Les hémopathies malignes et les néoplasies
La recherche d’un lymphome malin doit être systématiquement évoquée
en cas d’adénopathie fixe, indurée, asymétrique ou
volumineuse ; dans ces situations, la biopsie doit être
proposée.
Plusieurs observations de tumeur solide avec un syndrome
paranéoplasique mimant une MSA ont été publiées [4, 40].
Les maladies inflammatoires
Les vascularites, notamment la périartérite noueuse, et les
polymyosites sont parfois difficiles à éliminer. Il faut aussi
citer les fièvres autosomiques dominantes, notamment le syndrome
hyper-IgD et le TRAPS [4].
Évolution et pronostic
Évolution
Trois formes évolutives de la MSA peuvent être
individualisées :
- – La forme monocyclique se résume à une seule poussée
articulaire et systémique qui peut se prolonger plusieurs semaines
ou mois en l’absence de traitement. Suivant les séries, 19 à
34 % des patients présentent cette évolution [3, 4, 16,
17].
- – La forme intermittente consiste en des successions de
crises articulaires et/ou systémiques avec un intervalle de
rémission libre entre les crises. La fréquence de ces crises est
très variable pouvant aller de plusieurs par an à des crises
espacées de plusieurs années. Les manifestations cliniques au
moment des rechutes ne sont pas toujours identiques à celles de la
crise précédente. Les facteurs déclenchant les rechutes ne sont pas
bien identifiés, même si des causes infectieuses ou médicamenteuses
ont pu être incriminées [4, 10]. La rechute est parfois annoncée
par un mal de gorge fébrile, faisant parfois porter à tort le
diagnostic d’infection des voies aériennes supérieures [3]. Cette
évolution est retrouvée chez 10 à 41 % des patients [3, 13,
16, 17].
- – Dans la forme articulaire chronique, la polyarthrite
évolue pour son propre compte et les autres signes systémiques se
greffent occasionnellement. Dans cette forme, des destructions
articulaires peuvent survenir et nécessiter le recours au
remplacement prothétique [3, 4, 20]. Cette forme intéresse 35 à
67 % des patients selon les séries.
La grossesse ne paraît pas être un facteur aggravant la maladie.
Il est cependant préférable de débuter une grossesse lorsque la
maladie est en rémission [4].
Enfin, une amylose AA avec atteinte essentiellement rénale et
digestive peut parfois compliquer les formes chroniques et très
inflammatoires de la maladie [30].
Pronostic
- – Il est avant tout fonctionnel, essentiellement
articulaire. Celui-ci semble moins bon dans les formes articulaires
chroniques où des destructions articulaires peuvent survenir, mais
il est en général meilleur que celui de maladies auto-immunes
telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde [3, 5, 16].
Toutefois, environ la moitié des patients reçoit encore un
traitement 10 ans après le diagnostic (la moitié un traitement
dit « de fond » et un tiers une corticothérapie à faible
dose) [5].
- – Le pronostic vital peut parfois être engagé. Fin 2006,
une quarantaine de cas fatals étaient ainsi rapportés dans la
littérature. La MSA peut être directement responsable du décès du
patient, particulièrement dans les formes compliquées de cytolyse
hépatique majeure, de SDRA, de CIVD et/ou d’hémophagocytose [4, 6,
20, 26]. Les autres causes de décès sont des infections liées à un
traitement immunosuppresseur prolongé [20], une toxicité
médicamenteuse aiguë [41, 42] ou une amylose [4].
Traitement
Le traitement de la MSA reste encore largement empirique, fondé sur
les résultats obtenus dans les séries publiées ou dans quelques
essais ouverts récents. En raison de la rareté de cette affection
et de sa grande hétérogénéité, les essais thérapeutiques classiques
sont difficilement envisageables et le traitement s’inspire de
celui de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les résultats
spectaculaires obtenus avec les biothérapies au cours de ces
dernières années dans la PR ont ouvert un nouvel horizon
thérapeutique dans la MSA.
Les AINS
Le traitement de première intention de la MSA repose sur les AINS
et l’aspirine. L’aspirine est prescrite à des doses comprises entre
90 et 130 mg/kg/24 h, réparties en 4 à 6 prises sur le
nycthémère et progressivement augmentées. Bien qu’aucun AINS ne
semble avoir montré de supériorité, l’indométacine est le plus
souvent utilisée, à des doses variant entre 150 et 250 mg/24 h
[4]. La toxicité hépatique des AINS et de l’aspirine devra être
surveillée de près chez ces patients. L’existence initiale d’une
perturbation sévère de la biologie hépatique, même si elle reste
rare, est une contre-indication à la prescription d’un AINS. En
effet, plusieurs observations de CIVD et/ou d’hépatite cytolytique
grave d’évolution parfois fatale ont été rapportées, le plus
souvent avec l’aspirine [3, 4, 20]. Ce traitement ne permet de
contrôler les signes généraux et articulaires que dans environ
20 % des cas [3, 16, 20].
Les corticoïdes
Dans la plupart des séries, 60 à 80 % des patients ont recours
à une corticothérapie afin d’obtenir une rémission [4]. Les doses
utilisées sont empiriques. Le plus souvent de fortes doses de
prednisone, comprises entre 0,5 et 1 mg/kg/jour en fonction de
la sévérité du tableau clinique et biologique, sont nécessaires [3,
16]. Il est souvent bénéfique de fractionner les doses au cours du
nycthémère (prise à 8 heures et 16 heures) [4]. De plus
fortes doses (2 à 3 mg/kg/jour) ou des assauts de 1 g de
méthylprenisolone sont parfois utiles dans des formes sévères ou
résistantes [3, 6, 16, 20]. L’efficacité des corticoïdes est le
plus souvent spectaculaire et conforte le diagnostic de MSA surtout
lorsqu’il y avait hésitation avec une étiologie infectieuse. La
décroissance des corticoïdes n’est pas codifiée, mais est
habituellement basée sur l’obtention d’une rémission clinique et
biologique (notamment la correction de la ferritinémie). La durée
du traitement n’est pas codifiée, mais est souvent prolongée.
Ainsi, la moitié des patients reçoivent encore une faible dose de
corticoïdes 10 ans après le diagnostic dans la série de
Sampalis et al. [5].
Les traitements de fond
La présence (rare) d’une corticorésistance ou l’apparition
(fréquente) d’une corticodépendance conduit souvent à proposer un
traitement de fond ayant pour but de mieux contrôler la maladie et
de permettre une épargne cortisonique.
Le méthotrexate (MTX)
C’est le traitement de fond le plus utilisé dans la MSA. Pourtant,
peu d’études ont évalué son efficacité. La réponse complète ou
partielle au MTX, évaluée sur un petit nombre de patients ayant une
forme essentiellement rhumatologique de la maladie, est proche de
70 % dans des études ouvertes [4, 43]. Le MTX est
habituellement prescrit à des doses hebdomadaires comprises entre
7,5 et 15 mg par semaine. En cas d’échec, il ne faut pas
hésiter à majorer les doses. Des doses de 40 mg/semaine ont
ainsi parfois été utilisées [4]. Il est en général bien toléré,
notamment sur le plan hépatique [43]. Dans la MSA, une
hypoalbuminémie sévère liée au syndrome inflammatoire est possible
et doit alors rendre prudente l’utilisation de fortes doses de MTX,
du fait du risque de surdosage [43]. Dans la plupart des cas, le
MTX agit en 4 à 6 semaines. Toutefois, il semble qu’un effet
favorable puisse survenir plus tardivement et il faut savoir
poursuivre le traitement plusieurs mois avant de conclure à son
inefficacité [4].
Autres immunosuppresseurs
Devant des formes très sévères, plusieurs autres immunosuppresseurs
ont été occasionnellement utilisés : le cyclophosphamide,
l’azathioprine et le chlorambucil [3, 4, 17, 43]. Leur efficacité
n’est pas prouvée car ils n’ont fait l’objet d’aucune étude. La
ciclosporine A est un traitement largement utilisé dans les formes
systémiques de l’arthrite juvénile idiopathique. Chez l’adulte, un
seul essai ouvert concernant 6 patients rapporte l’efficacité de ce
traitement (3 mg/kg/j), permettant la rémission complète chez
quatre patients et partielle chez deux, en échec d’un traitement de
première intention par corticoïdes ou AINS [44]. Une dizaine de
patients traités par la ciclosporine ont été rapportés dans la
littérature avec des résultats contradictoires [4]. Les effets
secondaires semblent très fréquents (HTA, insuffisance rénale,
hyperplasie gingivale) et n’incitent donc pas à proposer ce
traitement en première intention chez l’adulte.
Autres traitements immunomodulateurs
Des observations isolées rapportent une plus ou moins bonne
efficacité de divers médicaments : hydroxychloroquine,
pénicillamine, dapsone, lévamisole [4]. Certains auteurs associent
la colchicine à la dose de 1 mg/j à visée anti-inflammatoire
et en prévention de l’amylose [17, 44, 45].
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
Les IgIV sont utilisées dans le traitement de rattrapage de
nombreuses maladies systémiques et ont parfois été utilisées comme
alternative à la corticothérapie ou en association dans la MSA
[45]. Une étude ouverte, non randomisée, concernant 7 patients
traités par IgIV (2 g/kg sur 2 à 5 jours toutes les
4 semaines pendant 4 à 6 cycles) a montré son efficacité chez
5 d’entre eux en échec d’une première ligne thérapeutique par AINS
[45]. Parmi les répondeurs, 3 sur 5 étaient en rémission plusieurs
années après l’arrêt des IgIV. Ce traitement semble être rapidement
efficace quand il est utilisé tôt, peu toxique, ce qui peut avoir
un intérêt en cas de contre-indication à la corticothérapie ou dans
les formes graves de la maladie résistantes aux bolus de
méthyprednisolone et/ou dans les cas compliqués d’hémophagocytose
[6].
Les biothérapies
Un orage cytokinique marque, comme nous l’avons écrit, les poussées
de la MSA. De ce fait, les biothérapies capables de neutraliser
spécifiquement certaines de ces cytokines ont aussi été essayées
dans la MSA. Il n’existe pas d’études contrôlées et le faible
nombre de patients traités à ce jour ne permet pas de conclure à
une efficacité certaine de ces traitements. Elles peuvent toutefois
être un recours en cas de forme grave et résistante au MTX.
- Les anti-TNFL’infliximab (Rémicade®) a été utilisé à
des doses de 3 à 5 mg/kg par voie intraveineuse en calquant le
rythme des perfusions sur celui proposé dans la PR. Les patients
traités avaient une maladie très corticodépendante ou un échec des
traitements immunosuppresseurs conventionnels [46]. L’étude de
Fautrel et al. [39] tempère l’enthousiasme suscité par l’efficacité
spectaculaire de cette thérapeutique chez les premiers cas
rapportés [46]. En effet, sur 15 patients atteints de MSA à forme
essentiellement articulaire, traités par infliximab, seul 4
obtenaient une réponse complète, 9 une réponse partielle et 2
patients étaient en échec. Un tiers des patients avaient arrêté ce
traitement à la fin du suivi pour manque d’efficacité
[39].L’étanercept (Enbrel®), à la dose classique de
25 mg 2 fois par semaine par voie sous-cutanée, a fait l’objet
d’une étude prospective ouverte sur 6 mois chez 12 patients
ayant une MSA ancienne évoluant en moyenne depuis plus de
10 ans, souffrant d’une atteinte articulaire évolutive, et en
échec d’au moins un traitement de fond (10/12 recevant ou ayant
reçu du MTX). Sept des 12 patients ont atteint un ACR 20 % et
parmi ceux-ci, respectivement 4 et 2 patients ont obtenu un ACR
50 % et un ACR 70 % [47]. Dans l’étude rétrospective de
Fautrel et al., 10 patients atteints de MSA réfractaire ont été
traités par étanercept [39]. Un seul a été mis en rémission
complète, 7 ont eu une réponse partielle et 2 patients ont présenté
un échec au traitement. La régression spectaculaire d’un syndrome
néphrotique secondaire à une amylose AA au cours de la MSA après
traitement par étanercept a enfin été rapportée chez une patiente
[30].L’utilisation du troisième anti-TNFα actuellement disponible,
l’adalimumab (Humira®) n’a été rapportée, à notre
connaissance, que chez un patient déjà traité par les 2 autres
anti-TNFα et n’a pas été efficace [48].La thalidomide (100 et
200 mg/j), en raison de ses propriétés anti-TNFα, a été
essayée avec des résultats contradictoires [4].
- L’anti-interleukine 1 (IL-1)L’anakinra (inhibiteur recombinant
du récepteur de l’IL-1) (Kineret®) a été utilisé dans
une étude ouverte chez 4 patients à la posologie de 100 mg/j
par voie sous-cutanée [49]. Chez ces 4 patients, réfractaires à la
corticothérapie, au MTX et pour deux d’entre eux également à
l’étanercept, l’anakinra a permis un contrôle spectaculaire des
manifestations systémiques et articulaires dans tous les cas avec
un recul de 6 à au moins 14 mois [49]. Quelques observations
complémentaires rapportent une efficacité survenant au bout de
quelques jours de cette thérapeutique [50].
Les médicaments à éviter
Les sels d’or
Ils ont parfois été essayés par voie intramusculaire ou per os dans
la MSA avec une efficacité modeste de l’ordre de 40 % [4]. Les
réactions aux sels d’or au cours de la MSA peuvent être graves et
imprévisibles (aplasie médullaire, CIVD, SDRA, cytolyse hépatique,
syndrome hémophagocytaire) [4, 6]. La maladie de Still (sans
préciser enfant ou adulte) est d’ailleurs, dans le
Vidal® 2007, une contre-indication formelle à
l’utilisation des sels d’or.
La sulfasalazine
Elle a aussi été parfois utilisée [4, 41]. Sa toxicité paraît plus
importante dans la MSA comparée rétrospectivement à une population
témoin de polyarthrite rhumatoïde prenant ce même traitement.
Environ 50 % des MSA prenant la sulfasalazine ont ainsi des
effets secondaires parfois graves [41].
Les traitements locaux
Des infiltrations intra-articulaires de corticoïdes sont parfois
utiles pour contrôler certaines arthrites rebelles. En cas de
destruction articulaire, des prothèses articulaires sont parfois
indiquées. Les patients ont plus souvent bénéficié de prothèses de
hanche que de genou, sans complication très particulière [4].
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