ARTICLE
Auteur(s) : Aurélien Delluc
Département de médecine interne et pneumologie, EA 3878, CHU de
La Cavale Blanche, 29609 Brest Cedex
La maladie des agglutinines froides est une anémie hémolytique
auto-immune. Il s’agit d’une affection rare et grave pour laquelle
peu de traitements sont efficaces. Sa prévalence est comprise entre
1/70 000 et 1/350 000, principalement chez des patients de plus de
50 ans avec un pic de fréquence à 70 ans [1, 2].
Physiopathologie
La classification des anémies hémolytiques auto-immunes est basée
sur la température à laquelle l’auto-anticorps déploie sa plus
grande activité [3]. Les auto-anticorps chauds sont caractérisés
par la présence d’IgG ou de complément à la surface des hématies à
37 °C. Les auto-anticorps froids réagissent à des températures
inférieures à 37 °C avec un effet maximal en dessous de
30 °C. Les anémies hémolytiques auto-immunes chroniques à
anticorps froids représentent 13 à 20 % des anémies
hémolytiques auto-immunes de l’adulte. Les auto-anticorps froids
sont de deux types : agglutinines froides et hémolysines
biphasiques. Les hémolysines biphasiques sont des auto-anticorps,
généralement des IgG, qui se lient aux hématies à basse température
dans la circulation périphérique et fixent le complément. Le
complément est activé et provoque une hémolyse lorsque les globules
rouges se retrouvent dans la circulation centrale à 37 °C.
Les agglutinines froides sont généralement des IgM dirigés
contre des antigènes de la membrane érythrocytaire. La plupart des
agglutinines froides sont dirigées contre les antigènes Ii et Pr
membranaires [4]. Lorsque la température s’abaisse,
l’auto-anticorps agglutine les hématies. L’anémie augmente pendant
l’hiver lorsque la température de la circulation périphérique est
davantage à même de s’abaisser. La maladie des agglutinines froides
est une maladie chronique qui s’aggrave progressivement [3].
Classification des agglutinines froides
Agglutinine froide primitive
Il s’agit de la maladie des agglutinines froides qui est apparentée
à un syndrome lymphoprolifératif. Il s’agit d’une prolifération
lymphocytaire clonale B exprimant presque toujours
l’immunophénotype CD20+ κ+ qui produit une IgM monoclonale κ à
activité agglutinine froide [5, 6].
Agglutinine froide secondaire
Une agglutinine froide aiguë et transitoire de faible titre peut
être associée à une infection virale (EBV, CMV, VIH, VZV,
adénovirus) ou bactérienne (pneumonie à mycoplasme, Listeria).
Généralement, il s’agit d’une IgM κ ou λ polyclonale.
Les syndromes lymphoprolifératifs B (leucémie lymphoïde
chronique, lymphomes, maladie de Waldenström) peuvent être associés
à une agglutine froide monoclonale IgM κ [7]. D’autres tumeurs ont
été décrites en association à une agglutinine froide (cancer
bronchique, adénocarcinome colique…).
Manifestations cliniques et biologiques de la maladie des
agglutinines froides
Cliniquement, la maladie des agglutinines froides se caractérise
par une acrocyanose (doigts, orteils, lobes des oreilles, extrémité
du nez) déclenchée par le froid qui peut être confondue avec un
phénomène de Raynaud [3]. La pâleur et l’ictère peuvent être
présents selon le degré d’hémolyse. Une splénomégalie est parfois
trouvée. Il existe également une hémoglobinurie déclenchée par le
froid [1].
La biologie montre des stigmates d’hémolyse : anémie
macrocytaire régénérative, baisse de l’haptoglobine, élévation de
la bilirubine et des LDH, hémoglobinurie. Une leucopénie est
souvent présente [2]. L’hémogramme est d’interprétation délicate en
raison d’agglutinats formés dans le tube de prélèvement. Le test de
Coombs direct est négatif. La mise en évidence d’agglutinines
froides à titre élevé dans le sérum fait le diagnostic.
Traitement
Traitements conventionnels
Le traitement de la maladie des agglutinines froides comprend
d’abord des mesures simples comme éviter l’exposition au froid et
garder les extrémités au chaud (port de gants…). Si une transfusion
est nécessaire, elle doit être réalisée avec du sang lavé [1], à
l’aide d’un appareil réchauffeur de sang, dans une pièce chauffée
[2]. La prescription de folates peut être utile. La chirurgie en
hypothermie est une situation à risque. La splénectomie est
inutile.
L’efficacité des traitements de fond n’a pas été démontrée et il
n’y a pas d’étude contrôlée disponible. Sur la base de cas
rapportés, l’effet des corticoïdes [8,9], des agents alkylants
[10], de l’interféron-α [11], n’a pas été convainquant. Cependant,
en cas d’anémie hémolytique auto-immune mixte ou d’agglutinine
froide atypique (IgG), la corticothérapie peut avoir un intérêt [1,
8]. Les analogues des purines ont également été testés : des
résultats positifs ont été obtenus avec la fludarabine [12] mais
l’utilisation de cladribine a été un échec [9]. Des rémissions ont
été obtenues après perfusion de cyclophosphamide [13, 14]. La
cyclosporine n’est pas constamment efficace [13, 15]. Un faible
taux de prolifération du clone lymphocytaire et une très haute
activité des auto-anticorps peuvent expliquer la mauvaise réponse
aux chimiothérapies [5, 6].
La plasmaphérèse a été utilisée avec succès pour prévenir
l’hémolyse chez des patients porteurs d’agglutinines froides devant
subir une chirurgie cardiaque nécessitant une hypothermie
[16,17].
Biothérapie
L’antigène CD20 est exprimé à la surface des lymphocytes B et
pré-B. Il n’est pas exprimé à la surface des cellules souches
hématopoïétiques, des plasmocytes, des lymphocytes T ou des autres
tissus [18]. Il constitue une cible des nouvelles biothérapies.
Initialement développé pour le traitement des lymphomes B [19],
le rituximab a été utilisé par plusieurs équipes pour traiter la
maladie des agglutinines froides en raison de l’implication du
lymphocyte B CD20+ dans la physiopathologie de cette affection.
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin
(IgG 1κ) spécifique de l’antigène CD20 qui se trouve à la surface
des lymphocytes B [18, 20]. Cet anticorps est formé des régions
variables d’un anticorps murin anti-CD20 fusionné avec des
fragments constants d’une chaîne lourde humaine IgG-1 associé à une
chaîne légère kappa. La portion Fc de l’IgG humaine a été
sélectionnée pour sa capacité à fixer le complément et entraîner
une cytotoxicité. Il agit selon trois voies métaboliques
[21] :
- 1) par cytotoxicité cellulaire
anticorps-dépendante : le rituximab active la cytotoxicité
cellulaire en reliant les cellules cytotoxiques (macrophages, NK)
qui portent des récepteurs avec portion Fc capable de fixer le Fc
du rituximab et les lymphocytes CD20 sur lesquels le rituximab est
fixé par son Fab.
- 2) par cytotoxicité cellulaire
complément-dépendante : le rituximab, qui est une IgG1, active
le complément par son fragment Fc.
- 3) en induisant l’apoptose des cellules sur lesquelles
il est fixé (voie mitochondriale).
De nombreuses rémissions de maladies des agglutinines froides
ont été obtenues après la perfusion d’anticorps anti-CD20 [1, 6,
22, 23]. Une quarantaine de cas a été rapportée [24, 25] dont deux
séries de 27 et 5 patients [1, 25]. Il existe un biais de
publication certain. En effet, fin 2002, vingt-trois observations
avaient été publiées, le taux de réponse était de 21/23 dont 14
rémissions complètes et il n’y a pas d’étude contrôlée. L’étude
ouverte prospective de Berentsen [25] publiée en 2004 avait inclus
27 patients traités par rituximab. Une réponse partielle ou
complète (élévation stable de l’hémoglobine d’au moins 2 g/dL
et diminution du taux d’IgM d’au moins 50 %) était obtenue
chez 14 patients. Néanmoins, un lymphome lymphoplasmocytaire, de la
zone marginale ou à petites cellules B, était associé chez 19 des
27 patients. La durée moyenne de réponse observée a été de
11 mois [25]. Camou et al. [1] ont rapporté des taux
d’hémoglobine supérieurs à 10 g/dL chez 4 patients à un an
d’un cycle de perfusions par rituximab.
La posologie retenue par l’ensemble des auteurs est de
375 mg/m2 en perfusion à vitesse progressive à J1,
J8, J15 et J22.
En cas de rechute de la maladie, une nouvelle série de
perfusions de rituximab a été proposée avec succès, soit sous la
forme d’une nouvelle série d’une injection par semaine à quatre
reprises [25], soit d’un traitement d’entretien avec des perfusions
espacées progressivement de deux fois par mois à une fois tous les
deux mois [26].
Les effets indésirables du traitement sont liés à un phénomène
de relargage cytokinique en cours de perfusion du médicament [1].
Ces événements surviennent dans plus de la moitié des cas dans les
deux premières heures de la première administration [21]. Il s’agit
de fièvre, frissons et tremblements, et plus rarement de
bronchospasme et d’hypotension. Le ralentissement ou l’arrêt de la
perfusion font régresser ces effets indésirables qui vont
s’atténuer lors des injections ultérieures.
Le rituximab ne semble pas entraîner d’immunosuppression
profonde et prolongée. Le risque d’infection et de néoplasie paraît
faible, malgré la déplétion en lymphocytes B [21]. En effet, une
déplétion lyphocytaire B sanguine, médullaire et lymphatique est
observée chez les patients traités par rituximab, alors qu’il
existe une faible diminution des immunoglobulines et de complément
[18].
Conclusion
Sur les bases d’observations publiées et d’une étude ouverte, le
rituximab apporte une thérapeutique efficace à la maladie des
agglutinines froides. La toxicité à long terme de ce médicament
reste cependant à évaluer, tout comme le risque infectieux. Même si
la maladie des agglutinines froides est une maladie rare, une étude
multicentrique randomisée contrôlée doit être organisée afin de
légitimer l’utilisation du rituximab dans cette affection.
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