Dermocorticoïdes en dermatologie : modes d’action, indications, contre-indications, modalités d’application

ARTICLE

Auteur(s) :, Anne-Marie Roguedas-Contios^1,2,*, Caridad Garcia-Le Gal²

¹Département de médecine interne et pneumologie (EA 3878), CHU La Cavale Blanche, 29609 Brest Cedex
²Service de dermatologie-vénérologie-allergologie, CHU Morvan, 29609 Brest Cedex

Mécanismes d’action des dermocorticoïdes, facteurs de variation

Mécanismes d’action

• • Activité anti-inflammatoire. L’efficacité des Dc tient principalement à leur activité anti-inflammatoire, inhibitrice sur les médiateurs de l’inflammation comme les cytokines. L’une de ses traductions cliniques est l’effet vasoconstricteur classé en quatre niveaux d’activité : faible, modéré, fort et très fort, selon leur action sur peau saine. Cette activité est chiffrée de I à IV. Il existait jusque-là une différence entre la classification internationale qui considérait la classe I comme la plus faible et la classe IV comme très forte, et la classification française qui était inverse. Dans un souci de cohérence, la conférence de consensus récente sur la prise en charge de la dermatite atopique (www.sfdermato.org) recommande l’adoption de la classification internationale, c’est-à-dire classe I faible, classe IV forte.
• • Activité immunosuppressive et anti-proliférative. Leur mécanisme d’action comporte également une action immunosuppressive et anti-proliférative qui limite la synthèse de collagène et qui peut entraîner au long cours des effets secondaires à type d’atrophie cutanée (vergetures irréversibles).
• • L’activité intrinsèque de ces molécules est en partie corrélée à leur degré d’affinité pour les récepteurs spécifiques situés dans les cellules cibles épidermiques (kératinocytes) et dermiques (fibroblastes) [1], mais également sur les mélanocytes dont la raréfaction entraîne un effet dépigmentant [2]. L’ensemble ligand-récepteur va se fixer sur une séquence spécifique de l’ADN et entraînera selon le gène une activation ou une inhibition transcriptionnelle et donc traductionnelle. Les protéines synthétisées sont responsables de l’activité anti-inflammatoire, anti-proliférative et immunosuppressive de ces molécules.

Facteurs de variation

• • L’état cutané peut faire varier les résultats : il existe une meilleure diffusion dans un épiderme hydraté, ainsi que lorsque la couche cornée est peu épaisse, comme au niveau du scrotum ou des paupières. En cas de dermatose inflammatoire, la pénétration semble augmentée. Ainsi Turpeinen [3] a étudié les modifications de concentration d’hydrocortisone plasmatique qui suivait l’application de Dc sur la peau d’adultes et d’enfants souffrant de dermatite atopique ( (figure 1) ). Après blocage de la sécrétion endogène par une injection de dexaméthasone, trois catégories de patients ont été étudiées (DA sévère, moyenne et en rémission) : l’application de Dc s’accompagnait d’un pic de cortisol plus important en cas de maladie active.
• • L’âge intervient également, puisque dans l’expérience précédente le pic de cortisol était de plus supérieur à sévérité identique chez un enfant que chez un adulte.
• • La galénique du produit est primordiale : il existe plusieurs excipients disponibles. Leur action est importante puisqu’elle peut permettre de modifier le résultat des tests de vasoconstriction. Ainsi le propylène glycol contenu dans le Diprolène^® permet de rendre plus puissant ce Dc alors qu’il s’agit du même principe actif que dans le Diprosone^®. En effet cet excipient favorise la solubilité. De la même façon, l’action de la pommade Diprosone^® est plus forte que la crème en raison de l’effet occlusif des pommades qui augmente l’hydratation cutanée et la durée de contact. Certains adjuvants peuvent également intervenir comme l’acide salicylique contenu dans le Diprosalic^® qui assure un effet kératolytique favorable à la diffusion.
• • La fréquence d’application est un facteur essentiel encore mal connu : ainsi le phénomène de tachyphylaxie peut être résumé en un épuisement de l’action au fur et à mesure de l’application du Dc, tandis que les effets secondaires ont plutôt tendance à s’accentuer. L’utilisation d’un Dc fort 2 fois par jour entraîne un arrêt de la vasoconstriction au bout de 2 jours, et cette saturation prend fin au bout de 3 jours si l’on arrête d’appliquer le Dc [4]. Qu’en est-il pour un rythme d’une seule application par jour ? Ces résultats sont-ils identiques sur peau inflammatoire ?
• • L’horaire d’application pourrait influencer l’efficacité : les données récentes de chronopharmacologie [5] ont ainsi pu mettre en évidence que l’efficacité maximale d’un Dc appliqué sur peau saine ou irritée était obtenue par application vespérale, en rapport avec une augmentation physiologique nocturne de la perméabilité cutanée.
• • L’efficacité ne semble pas proportionnelle à la quantité appliquée : Barry et Woodford [6] ont ainsi prouvé qu’il n’y avait pas de différence au test de vasoconstriction entre l’application d’un Dc à la concentration de 3 ou 8 mg/7 mm². Ce résultat est-il identique pour tous les Dc ? La quantité appliquée pour un effet optimum paraît néanmoins être 4 mg/cm², ce qui correspond à une fine couche.

Ainsi, malgré l’ancienneté d’utilisation des Dc, beaucoup de paramètres restent encore imprécis, ce qui en explique certainement l’absence de consensus d’utilisation.
Tableau 1 Dermocorticoïdes actuellement disponibles en France en dehors des associations à d’autres molécules

Indications

• • Les Dc, par leur principe d’action, sont un traitement symptomatique des inflammations cutanées dites primitives [7]. Ils sont actuellement considérés comme le meilleur traitement de l’eczéma (de contact ou/et atopique) ( (figure 1) )[8], du lichen et des lichénifications, du coup de soleil [9] et désormais de la pemphigoïde bulleuse [10]( (figure 2) ). Ils font également partie de l’arsenal thérapeutique du traitement de la dermite de stase (ou eczéma de stase), du lichen scléroatrophique, du granulome annulaire, du lupus érythémateux disséminé, du prurit du mycosis fongoïde et de la pelade. Dans toutes ces situations, l’activité anti-inflammatoire est la plus utile par le biais de l’effet des glucocorticoïdes sur les cytokines, médiateurs de l’inflammation, mais aussi par leur effet vasoconstricteur qui, en permettant de diminuer localement l’érythème et l’œdème, agit sur les manifestations cliniques de l’inflammation. L’action immunosuppressive est également importante puisque les Dc diminuent le nombre de cellules de Langerhans et leur capacité de présentation d’antigènes primordiale dans l’eczéma par exemple [8].
• • Ils représentent le traitement habituel du psoriasis, à l’exception des cas généralisés. En effet, les mécanismes d’action des corticoïdes entraînent une inhibition de la synthèse d’ADN des kératinocytes, ce qui limite l’hyperkératose typique de cette maladie, mais aussi la prolifération des fibroblastes et des lymphocytes T.
• • Une indication reste discutée dans la dermite séborrhéique ( (figure 3) ) : peu d’études randomisées ont objectivé leur efficacité et seul l’hydrocortisone crème a l’AMM aujourd’hui en France. Le problème principal reste la compréhension du mécanisme physiopathologique de cette dermatose. Certains la considèrent comme étant la conséquence d’une colonisation excessive par des levures de type malazezia, justifiant alors une attitude thérapeutique par kétoconazole et autres molécules spécifiques. D’autres la considèrent principalement comme une eczématisation, nécessitant alors essentiellement un traitement par Dc. En 1986, Faergemann et al. [11] réalisaient une étude randomisée en double aveugle comparant un traitement par miconazole 2 %, hydrocortisone 1 % et l’association des deux. Celle-ci se révélait plus efficace avec l’obtention d’une disparition complète des lésions après quatre semaines de traitement dans 90 % des cas (19/21) contre 68 % (15/22) avec le miconazole et 70 (17/24) avec l’hydrocortisone. En 1992 [12], Ortonne et al. dans une étude en simple aveugle comparait le kétoconazole gel moussant 2 % à une lotion de dipropionate de bêtaméthasone 0,05 %. Après 4 mois de traitement, le kétoconazole s’avérait significativement supérieur au Dc avec une meilleure tolérance. Ceci n’a pas été confirmé par tous les auteurs. Le risque principal reste l’auto-utilisation répétée et prolongée avec corticodépendance et les effets secondaires classiques de la corticothérapie sur le visage.

Contre-indications et effets secondaires

Effets secondaires

• • Nous utiliserons dans ce chapitre la classification française de l’activité des dermocorticoïdes, même si celle-ci doit bientôt être substituée par l’internationale. Il est difficile de retrouver des informations précises sur les doses toxiques. Il semblerait que la dose de Dc de classe II à ne pas dépasser pour un adulte par semaine serait de 50 g en moyenne afin d’éviter tout risque d’effet systémique [15] et pour une période ne dépassant pas 2 mois, il serait même possible de prescrire 100 g par semaine d’un Dc de classe 3 ou 2 sans danger [25].
• • Le risque de développer des effets secondaires locaux est infime pour des cures courtes de Dc de classe II ou III [25]. Dans une étude récente concernant 1 271 patients [13] suivis sur une période de 6 mois, les doses totales utilisées étaient de moins de 89,5 g pour les nourrissons, 135 g chez les enfants et 304 g chez les adultes. De façon générale, le type de Dc utilisé était une classe IV pour le visage et une classe II sur le corps. L’analyse des résultats met en évidence une augmentation de l’incidence des télangiectasies à partir d’une quantité de 20 g appliquée sur le visage pendant 6 mois. Ces effets restaient rares et ne concernaient que des grands enfants ou des adultes ayant une consommation chronique de Dc. L’atrophie cutanée mesurée au pli du coude est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes et son incidence est plus élevée au-delà d’une dose totale sur 6 mois de 500 g de Dc, soit 20 tubes de 30 g environ. L’eczéma de contact aux Dc est à suspecter en cas de résistance au traitement d’une dermatose classiquement « corticosensible ». L’action anti-inflammatoire de ces molécules peut égarer le diagnostic qui est confirmé par des patchs-tests aux différentes classes de Dc, lus à 7 jours (contre 2 à 3 jours pour toutes les autres molécules non anti-inflammatoires).

Protocoles d’applications des dermocorticoïdes

• • Les Dc modérés (classe II) paraissent les plus prescrits. Les Dc forts sont traditionnellement utilisés en cas de lésion ayant résisté aux Dc modérés ou d’emblée en cas d’atteinte lichénifiée [16]. Les pommades et les crèmes épaisses sont adaptées aux lésions sèches, fissuraires ou hyperkératosiques, en général sur la convexité des membres. Les crèmes conviennent de plus aux atteintes suintantes. Les solutions alcooliques sont réservées à l’emploi sur le cuir chevelu et évitées chez l’enfant.
• • La posologie d’application est le domaine le plus empirique. Nous allons nous intéresser à deux exemples courants l’eczéma atopique et la pemphigoïde bulleuse :
  • – Eczéma atopique : les prescriptions varient selon les auteurs : 1) certains recommandent l’application biquotidienne en couche épaisse pour une durée de 10 jours sur le corps, 2) d’autres favorisent une application par jour [16], 3) d’autres encore [17] recommandent l’application sur tout le corps, sauf le visage, tous les soirs après la douche, sur la peau encore humide, de 10 grammes (2 à 3 grammes chez le nourrisson) d’une préparation hydratante contenant le premier mois 50 % de corticoïdes locaux de classe adaptée, les trois mois suivants 20 % de corticoïdes locaux, les trois mois suivants 10 % de corticoïdes locaux et permet un contrôle complet de l’affection au long cours avec une utilisation mensuelle de dermocorticoïdes ne dépassant pas 15 g de corticoïde de classe 2. Ces quelques exemples illustrent bien la disparité de prescription des Dc : concernant le rythme d’application, l’application biquotidienne classiquement prescrite en phase aiguë est actuellement discutée [18]. Ceci repose sur l’étude de Bleehen [19] concernant un Dc de classe II : fluticasone (Flixovate^®). Cette molécule posséderait une affinité plus grande que les autres pour le récepteur aux stéroïdes et une absorption percutanée ralentie, ce qui faisait émettre l’hypothèse qu’une seule application par jour suffisait. Cet essai unique, à portée limitée, ne montre pas de différence significative entre une application par jour versus deux applications. Néanmoins l’impression clinique de nombreux cliniciens est que le traitement bijournalier apporterait un soulagement plus rapide au patient. Peut-on alors imaginer qu’en phase aiguë la spongiose tissulaire modifierait l’effet réservoir ? Peut-on d’autre part proposer un traitement biquotidien initial, relayé au bout de 5 jours par une application unique ?Un deuxième type d’imprécision reste la quantité à appliquer. Une étude réalisée en 1996 en Australie [20] avait en effet mis en évidence que 40 % des parents pensaient que les Dc étaient dangereux et 20 % les trouvaient même inutilisables chez leurs enfants. Il est clair que des données précises auraient le mérite de dédramatiser leur prescription. La question du mois proposée dans les Annales de dermatologie [21] permettait d’ailleurs de se rendre compte que tout le monde s’accordait sur la nécessité de précisions et la difficulté de les obtenir.Il semble courant de réaliser une première période de prescription libre avec une évaluation du nombre de tubes utilisés à 1 mois avec bien-sûr une évaluation concomitante de leur efficacité. Un outil a néanmoins été proposé en 1998 qui peut permettre de préciser les prescriptions. Il s’agit de « l’unité phalangette » qui est définie par la quantité de crème ou de pommade sortie d’un tube dont le diamètre de l’orifice est de 5 mm déposée sur toute la longueur de la phalange distale de l’index : 0,5 g [22]. On sait que chez l’enfant, une UP (unité phalangette) permet de recouvrir une main entière (face palmaire et plantaire), que 2,5 UP suffisent pour la tête et le cou et que 6 UP permettent de traiter tout un membre inférieur ( (figure 7) ).La durée du traitement reste variable et certains auteurs proposent même un traitement d’entretien par Dc dans le cadre de l’eczéma [23]. Le protocole de ce traitement d’entretien consiste, après obtention de la guérison, à poursuivre une application hebdomadaire du fluticasone durant 2 jours consécutifs aux endroits habituels des poussées. Le temps moyen de rechute est alors de 6 semaines dans le groupe de patients utilisant un émollient seul contre 4 mois dans le groupe traité.
  • – Pemphigoïde bulleuse (PB), traditionnellement traitée par corticoïdes oraux, il a pu être mis en évidence que le traitement par Dc était plus efficace et notamment en termes de survie [10]. Ainsi 341 patients ayant une pemphigoïde bulleuse ont été inclus dans un essai randomisé, avec distinction préliminaire en pemphigoïde bulleuse diffuse ou localisée. Le nombre moyen de nouvelles bulles à apparaître sur 3 jours était pris en compte : une atteinte modérée était définie par un chiffre inférieur ou égal à 10 nouvelles bulles. Dans les autres cas il s’agissait d’une atteinte sévère. Les patients recevaient soit du propionate de clobétasol en crème (Dermoval^® crème à 0,05 %) (40 g/j) soit de la prednisone orale (Cortancyl^®) à la dose de 0,5 mg/kg/j en cas de forme modérée, 1 mg/kg/j en cas de forme sévère poursuivie 15 jours après la guérison, puis progressivement diminué sur une période de 12 mois, à raison d’une diminution de 15 % toutes les 3 semaines.Le traitement par Dc ne tenait pas compte de la gravité, le patient recevait 20 g (2 tubes de Dermoval^®) deux fois par jour sur tout le corps qui était poursuivi 15 jours après la guérison, les doses étaient alors progressivement diminuées à 20 g par jour pendant 1 mois, 10 g par jour pendant 2 mois jusqu’à obtenir 10 g deux fois par semaine pendant 4 mois. Il a pu être montré que le traitement par Dc était efficace à la fois pour la PB localisée ou disséminée, et dans le cas de la forme disséminée, la corticothérapie locale était même supérieure. Des effets secondaires graves étaient observés dans 51 des 95 patients avec atteinte étendue traitée par corticoïde oral (soit 54 %) et chez 27 des 93 patients traités par Dc (29 %, p = 0,006). En termes de survie, les résultats étaient également en faveur des Dc, puisque la survie à 1 an était de 76 % dans le groupe Dc versus 58 % dans le groupe traité par corticothérapie orale. De plus, la moyenne cumulée de jours d’hospitalisation (comprenant le délai d’obtention de la rémission et les hospitalisations éventuelles pour effets secondaires ou rechutes) était de 11 jours dans le groupe traité par Dc contre 17 jours dans le groupe traité par corticothérapie orale.

Conclusion

Références

2 Lebrun-Vignes B, Chosidow O. Les dermocorticoïdes. Décision thérapeutique en médecine générale 2004 ; 14 : 10-3.

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4 DuVivier A, Stoughton RB. Tachyphylaxis to the action of topically applied steroids. Arch Dermatol 1982 ; 111 : 581-3.

5 Yosipovitch G, Sackett-Lundeen L, Goon A, et al. Circadian and ultradian (12) variations of skin blood flow and barrier function in non irritated and irritated skin-effect of topical corticosteroid. JID 2004 ; 122 : 824-9.

6 Barry BW, Woodford R. Comparative bioavailability of proprietary topical corticosteroid preparations; vasoconstrictor assays on thirty creams and gels. Br J Dermatol 1974 ; 91 : 323-38.

7 Lebrun-vignes B, Bourgault Villada I, Chosidow O. Corticothérapie locale. In : Dubertret L, ed. Thérapeutique pratique. Paris : Flammarion, 2000.

8 Cambazard F. Traitement de la DA. In : B Crickx, M Lamirand, JF Nicolas (eds). La dermatite atopique.

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11 Faergemann J. Seborrhoeic dermatitis and Pityrosporum orbiculare: treament of seborrhoeic dermatitis of the scalp with miconazole-hydrocortisone (Daktatacort), miconazole and hydrocortisone. Br J Dermatol 1986 ; 11 : 695-700.

12 Ortonne JP, Lacour JP, Vitetta A, Le Fichoux Y. Comparative study of ketoconazole 2 0.000000oaming gel and betamethasone dipropionate 0,050tion in the treatment of seborrhoeic dermatitis in adults. Derrmatology 1992 ; 184 : 275-80.

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14 Barzegar c, Pradalier A. Therapeutic approach to AD. Rev Fr Allergo Immunol Clin 2002 ; 42 : 410-24.

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16 Cambazard F. Les traitements actuels de la dermatite atopique chez l’enfant. Ann Dermatol Venereol 2003 ; 130 : 261-5.

17 Dubertret L. Eczéma atopique de l’adulte. In : Dubertret L, ed. Thérapeutique dermatologique. Paris : Flammarion, 2000 : 169-71.

18 Descamps V. Les traitements actuels de la DA chez l’adulte. Ann Dermatol Venereol 2003 ; 130 : 266-74.

19 Bleenen SS, Chu AC, et al. Fluticazone propionate 0,05 creams in the treatment of Atopic Eczema: a multicentre study comparing once daily treatment and once daily vehicle cream application versus twice daily treatment. Br J Dermatol 1995 ; 133 : 592-7.

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