ARTICLE
Auteur(s) :, Séverine
Ansart*, Xavier Nicolas, Yvon L Pennec, Michel
Garré
Service de maladies infectieuses, CHU de la Cavale Blanche,
Boulevard Tanguy Prigent, 29609 Brest Cedex
Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spectre, actifs
notamment sur les bacilles à Gram négatif (entérobactéries,
Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), les cocci à Gram
positif (staphylocoque et, depuis l’avènement des quinolones
antipneumococciques, streptocoque) et les bactéries liées aux
cellules. Ces molécules sont intéressantes en raison de leur
activité antimicrobienne intrinsèque, de leurs caractéristiques
pharmacodynamiques, de leur relative bonne tolérance et de leur
biodisponibilité orale. Elles sont largement prescrites dans les
infections urinaires, respiratoires, génitales, osseuses,
méningées, abdominales, etc., en particulier au cours d’infections
à bacilles à Gram négatif aérobies (BGN). Leur utilisation massive
a conduit à l’apparition d’une résistance acquise, par sélection de
mutants chromosomiques dans la plupart des espèces bactériennes
initialement sensibles.Le but de ce travail est de situer la place
des fluoroquinolones dans l’arsenal thérapeutique anti-infectieux.
Spectre anti-infectieux des fluoroquinolones
Les fluoroquinolones sont des molécules bactéricides sur les BGN de
type entérobactéries, Staphylococcus aureus sensible à la
méticilline, les bactéries intracellulaires, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis et Bordetella pertussis [1]. Le
spectre des nouvelles fluoroquinolones (lévofloxacine,
moxifloxacine, gatifloxacine) s’étend à Streptococcus pneumoniae,
Enterococcus sp, certains anaérobies (Bacteroides fragilis) [2].
L’ofloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine et la
moxifloxacine possèdent également une activité in vitro sur
Mycobacterium tuberculosis et les mycobactéries atypiques, les
concentrations minimales inhibitrices (CMI) les plus basses étant
observées pour les deux dernières [3].
Une récente étude multicentrique (24 CHU européens) a évalué la
sensibilité actuelle des bactéries isolées à partir de 9 613
hémocultures positives. Quatre-vingt-neuf pour cent des souches de
Staphylococcus aureus sensibles à la méticilline et 86 % des
staphylocoques à coagulase négative étaient sensibles à la
ciprofloxacine. Seules 75 % des souches de P. aeuginosa,
55 % de celles d’Acinetobacter sp et 10 % des S. aureus
résistants à la méticilline y étaient sensibles [4]. Une étude
canadienne, publiée en 1999 [5], a montré une augmentation de la
prévalence des souches de pneumocoque de sensibilité diminuée aux
fluoroquinolones sur une période de 10 ans (de 0 % en
1988 à 1,7 % en 1998, p < 0,001). À Hong Kong, en 1998, la
résistance de S. pneumoniae aux fluoroquinolones atteignait
12 % pour la ciprofloxacine et plus de 5 % pour la
lévofloxacine [6]. En France, trois études récentes,
multicentriques, ont rapporté une résistance inférieure à 2 %
de S. pneumoniae à la lévofloxacine et à la moxifloxacine
[7-9].
Résistance des antibiotiques aux fluoroquinolones
- • La résistance bactérienne aux fluoroquinolones fait
intervenir deux mécanismes distincts : l’altération des cibles
naturelles (les sous-unités par C et par E de la topoisomérase
IV et Gyr A et Gyr B de l’ADN gyrase) et l’hyperexpression des
mécanismes d’efflux. L’’impact de ces différents mécanismes de
résistance a été démontré à l’aide de mutants obtenus à partir de
la souche de référence [10]. Ainsi, toute mutation sur le gène par
C ou Gyr A fait augmenter les CMI proportionnellement au nombre
d’acides aminés substitués. L’association de mutations sur chacun
des deux gènes par C ou Gyr A multiplie les CMI par 8 à 32 en cas
de substitution d’un seul acide aminé par gène et par 32 à 512 en
cas de substitution de 3 à 4 acides aminés. La présence
concomitante d’un efflux augmente significativement les CMI (de 16
à 256 fois selon les molécules) [10-12]. Pour les BGN, la sélection
de mutants résistants s’opère par paliers avec un premier niveau de
résistance à l’acide nalidixique puis un second aux quinolones
systémiques. Chez S. aureus et P. aeruginosa, la survenue d’une
seule mutation suffit à conférer une résistance clinique [13].
- • Pression de sélection des fluoroquinolones : Chen
et al. ont étudié la sensibilité de 7 551 isolats de S. pneumoniae
collectés sur une période de dix ans au Canada. Entre 1988 et 1997,
les prescriptions de fluoroquinolones sont passées de 0,8 à 5,5/100
patients/an. La prévalence des souches de pneumocoque de
sensibilité diminuée aux quinolones a augmenté de 0 % à
1,7 % pendant la même période (p < 0,001) [5]. Par
ailleurs, l’échange de gènes de résistance aux fluoroquinolones a
été démontré in vitro entre S. viridans et S. pneumoniae [14].
Quelle est la place des fluoroquinolones dans l’arsenal
thérapeutique antibactérien ?
- 1) Infections respiratoires basses. Les fluoroquinolones
sont indiquées en cas de pneumopathie aiguë communautaire à
légionnelle ou à germe intracellulaire, en alternative des
macrolides [15] :
- • En France, la prescription d’une quinolone
antipneumococcique (QAP) n’est justifiée chez l’adulte ambulatoire
sans signe de gravité en première intention, qu’en cas d’allergie
vraie aux bêtalactamines ou de co-morbidité avec suspicion
d’infection à bactérie intracellulaire, et en seconde intention
qu’après échec à 72 heures [15]. Chez les malades hospitalisés
en médecine avec des critères de gravité et/ou des facteurs de
risque identifiés, la lévofloxacine à raison de 500 mg deux
fois par jour a fait la preuve de son efficacité dans une étude
[16] et est proposée en cas de suspicion de bactéries liées aux
cellules. Chez les patients séjournant en réanimation pour une
pneumopathie grave, une QAP n’est proposée qu’en association avec
une bêtalactamine, aucun travail n’ayant permis d’avaliser une
monothérapie.
- • Aux Etats-Unis, une QAP est proposée chez l’adulte
ambulatoire dans trois situations : en cas d’antibiothérapie
récente (autre qu’une quinolone) en l’absence de comorbidité, en
présence de comorbidité ou après une grippe [17]. Elle est
recommandée en monothérapie chez tout sujet hospitalisé en service
de médecine et en association à une bêtalactamine en
réanimation.
- • Les discordances entre ces recommandations
s’expliquent par l’épidémiologie locale et la part attribuée aux
germes intracellulaires.
- • Il convient cependant d’être extrêmement prudent dans
la prescription de QAP. L’étude de la littérature permet en effet
d’identifier plus de 20 échecs de pneumopathies aiguës
communautaires traitées par lévofloxacine [18]. Weiss et al. ont
rapporté 16 cas de pneumopathie à pneumocoque résistant à la
ciprofloxacine (sérotype 23F). Lors de la première épidémie
touchant 9 malades, la CMI de la ciprofloxacine était de 4 μg/mL
avec présence d’une mutation dans le gène par C ; les CMI de
la lévofloxacine, de la moxifloxacine et de la gatifloxacine
étaient respectivement de 1, 0,25, et 0,25 μg/mL. Lors de la
seconde vague épidémique touchant 7 nouveaux patients, on notait
l’apparition d’une mutation additionnelle dans le gène Gyr A avec
des CMI aux différentes quinolones respectivement de 16, 8, 2 et 2
μg/mL [19]. Enfin, dans une étude portant sur 27 souches de S.
pneumoniae résistantes à la lévofloxacine, une antibiothérapie par
fluoroquinolone dans les 12 mois précédents constituait un
facteur de risque indépendant de résistance à la lévofloxacine (OR
10,7, IC 95 % = 1,6-71,2) [6].
- • Les nouvelles quinolones antipneumococciques ont été
évaluées dans les exacerbations de bronchite chronique. Ainsi, la
lévofloxacine, dans un essai randomisé comparatif en double
aveugle, a démontré une efficacité comparable au céfuroxime-axétil
[20]. Le taux d’éradication du pneumocoque était de 88 % pour
la lévofloxacine. Des résultats similaires ont été rapportés pour
la moxifloxacine.
- • En France, une antibiothérapie par lévofloxacine ou
moxifloxacine est proposée aux exacerbations de bronchite chronique
avec insuffisance respiratoire. Ce n’est qu’en cas d’échec ou en
cas d’isolement de P. aeruginosa que d’autres molécules dont la
ciprofloxacine pourront être proposées seules ou en association
[15].
- 2) Infections urinaires. Les fluoroquinolones ont
démontré leur efficacité en traitement de courte durée
(3 jours) des cystites de la femme jeune, préférentiellement
dues à Escherichia coli [21]. Des données concernant l’utilisation
d’une monodose de ciprofloxacine, ofloxacine ou norfloxacine
montrent un taux d’éradication bactérienne de 75 à 96 %. Le
traitement des infections parenchymateuses repose sur une
céphalosporine de troisième génération ou une quinolone systémique,
seules ou en association à un aminoside. Une contribution récente a
étudié la sensibilité des souches d’ E. coli isolées à partir
d’urocultures. De 1995 à 2001, la résistance à la ciprofloxacine
est passée de 0,7 % en 1995 à 2,5 % en 2001 [21]. Dans un
autre travail, 5,4 % des souches urinaires d’ E. coli étaient
résistantes à l’acide nalidixique et moins de 3 % à la
ciprofloxacine [22]. Enfin, dans un programme de surveillance
européen Sentry, 58,6 % des souches de P. aeruginosa étaient
résistantes à la ciprofloxacine, 57,6 % à la lévofloxacine. P.
aeruginosa représentait dans ce travail 7 % des bactéries
isolées à partir d’urocultures [23].
- 3) Les infections prostatiques. Les fluoroquinolones
constituent le traitement de choix des prostatites en raison de
leur diffusion tissulaire [24]. L’efficacité clinique et la
stérilisation microbiologique à 28 jours chez des hommes
traités pour une prostatite chronique étaient identiques dans les
deux régimes thérapeutiques : lévofloxacine 500 mg/j versus
ciprofloxacine 1 000 mg/j pendant 4 semaines [25].
- 4) Les maladies sexuellement transmissibles. Depuis
1993, les fluoroquinolones constituaient le traitement de référence
des infections à Neisseria gonnorrhoeae (NG). Cependant, le profil
de sensibilité de NG aux antibiotiques a changé [26]. Dans une
étude, 18 % (4/22) des souches de NG isolées chez des patients
au retour de voyage présentaient une sensibilité diminuée à
fluoroquinolones (QRNG). Tous les sujets concernés revenaient
d’Asie. La prévalence des souches de QRNG en Asie en 2001
atteignait 86,9 % en Chine, 64 % au Japon, 54,3 %
aux Philippines [26]. À Hawaï, cette prévalence était de 1,4 %
en 1997 et de 19,7 % en 2001 [27]. Par conséquent, les FQ ne
doivent pas être prescrites en première intention chez les malades
avec NG [28].
- 5) Les infections ostéoarticulaires chroniques. La
concentration osseuse des fluoroquinolones atteint 30 à 60 %
de la concentration sérique. Cette classe antibiotique constitue
donc une excellente option thérapeutique en cas d’infection osseuse
et/ou articulaire avec ou sans matériel prothétique, en raison de
son spectre d’action sur les souches sauvages. Par ailleurs,
l’excellente biodisponibilité orale en fait un choix préférentiel
en cas de traitement prolongé. Leur activité a été démontrée dans
les infections à cocci à Gram positif en association (rifampicine,
acide fusidique, glycopeptides) et dans les infections à bacilles à
Gram négatif [29].
- 6) Autres indications. L’ofloxacine a démontré son
efficacité sur les salmonelloses et les shigelloses, tout comme la
ciprofloxacine dans les diarrhées bactériennes du voyageur [30,
31]. Elles constituent une alternative thérapeutique aux aminosides
dans les péritonites à germes sensibles. L’ofloxacine, associée à
un autre produit actif sur les streptocoques et les anaérobies
(amoxicilline – acide clavulanique par exemple), est recommandée
dans les infections gynécologiques hautes. Dans les sinusites
aiguës, les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque sont
réservées aux sinusites frontales et ethmoïdales (risque de
complications graves) et aux échecs d’une première antibiothérapie
dans les sinusites maxillaires.
Effets secondaires des fluoroquinolones
Les effets indésirables des fluoroquinolones sont liés à leur
structure moléculaire (troubles digestifs, phototoxicité, troubles
du système nerveux central à type de confusion). Des manifestations
graves de toxicité des QAP ont été clairement démontrées à grande
échelle pour la sparfloxacine (toxicité cutanée), la trovafloxacine
(toxicité hépatique) et la grépafloxacine (toxicité cardiaque).
Pour les nouvelles quinolones actuellement commercialisées, le
risque de développer une tendinopathie sous traitement est 3,2 fois
plus élevé chez les sujets de plus de 60 ans (IC 95 % =
2,5 - 5,3), ce risque étant majoré en cas de corticothérapie
associée (RR = 6,2, IC 95 % = 3 - 12,8). Enfin, des
allongements de l’espace QT ont été décrits avec la moxifloxacine
et la lévofloxacine et des torsades de pointes avec la
gatifloxacine (27/10 M) et la lévofloxacine (5,4/10 M) [32].
Conclusion
Le spectre antibactérien des fluoroquinolones en fait des molécules
précieuses dans la prise en charge d’infections spécifiques.
Cependant, le dommage écologique et la toxicité potentielle de ces
molécules les placent souvent en alternative thérapeutique. Il
convient donc d’améliorer les prescriptions de fluoroquinolones au
regard du bénéfice et du risque de cette classe antibiotique.
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