Comparaison de l‘efficacité et de la tolérance des inhibiteurs de l‘enzyme de conversion et des antagonistes de l‘angiotensine II chez le sujet âgé

ARTICLE

Auteur(s) : Jean Doucet, Arnaud Verdonck

Service de Médecine Interne gériatrique, CHU de Rouen, 76031 Rouen cedex

Contexte gériatrique de prescription des IEC et des AAII

Notre propos est d'emblée limité aux pathologies cardio-vasculaires (HTA, insuffisance cardiaque) parce qu'elles seules ont été l'objet d'études gériatriques spécifiques, ce qui exclut d'autres domaines comme la néphro-protection. L'augmentation des pathologies cardio-vasculaires après 65 ans est un phénomène bien connu avec l'association fréquente d'une comorbidité importante, notamment rénale et neurologique [3]. L'HTA et l'insuffisance cardiaque ont quelques particularités chez le sujet âgé.

Hypertension artérielle

La prévalence de l'HTA augmente au cours du vieillissement avec notamment une augmentation de la prévalence de l'HTA systolique (et donc de la pression pulsée) atteignant 35 % après 75 ans [4]. L'HTA du sujet âgé se caractérise globalement par une rénine basse et un caractère sodium-dépendant, une diminution de l'activité des baro-récepteurs et une augmentation de la sécrétion d'aldostérone en réponse à l'angiotensine II, avec une diminution de la compliance pariétale artérielle, une hypertrophie ventriculaire gauche plus précoce et plus fréquente et une augmentation des complications cardio-vasculaires et de la mortalité.

Insuffisance cardiaque

La prévalence de l'insuffisance cardiaque augmente elle aussi avec l'âge et atteint 9,1 % des patients après 80 ans [5]. Différents processus pathologiques spécifiques aux sujets âgés altèrent la fonction cardiaque. Il s'agit du remodelage concentrique ventriculaire, de la fibrose myocardique, de la réduction myocytaire (apoptose), de la dysfonction endothéliale et de l'augmentation de la rigidité artérielle augmentant ainsi la post-charge [6]. Deux causes principales se surajoutent et sont souvent liées à ces processus : l'insuffisance coronarienne, incriminée dans 25 à 50 % des cas, et l'HTA incriminée isolément dans un tiers des cas. L'insuffisance cardiaque entraîne l'activation de plusieurs système neuro-hormonaux dits « régulateurs » pour palier l'hypovolémie efficace. Parmi ceux-ci, il existe une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone qui est délétère puisqu'elle entraîne une rétention hydro-sodée.

Utilisation des IEC après 65 ans

L'utilisation des IEC après 65 ans résulte d'essais sur l'HTA, l'insuffisance cardiaque et sur les accidents cardio-vasculaires chez les sujets à haut risque.

Les mécanismes d'action des IEC sont multiples

Leur action anti-hypertensive n'est pas corrélée à la rénine plasmatique, mais elle est liée à l'augmentation de rénine de la paroi artérielle, à l'inhibition de la dégradation de kinine, à l'inhibition de l'hypertrophie vasculaire et à l'augmentation de production de NO. L'action cardiaque est dose-dépendante et porte sur la diminution de l'hypertrophie ventriculaire et la diminution de la pré- et post-charge. Par ailleurs, il est établi que les IEC maintiennent le flux sanguin cérébral et ont une action rénale spécifique avec notamment une vasodilatation de l'artériole glomérulaire efférente (à l'origine d'une diminution de la pression intraglomérulaire) et une augmentation du flux sanguin rénal (en dehors des situations de sténose artérielle rénale) [7].

Essais sur l'HTA

Certaines études non contrôlées effectuées spécifiquement chez l'hypertendu âgé ont mis en évidence une diminution à la fois de la pression artérielle systolique (PAS) et de la pression artérielle diastolique (PAD) [8, 9] (tableau 1). L'étude STOP Hypertension 2, incluant 6614 malades d'âge moyen 76 ans suivis pendant 4 à 6 ans, a montré que l'action antihypertensive des IEC (énalapril, lisinopril) était identique à celle des diurétiques, bêta-bloquants ou antagonistes calciques (félodipine, isradipine). Dans cette étude, les IEC ont entraîné une diminution moyenne de la PAS de 34,5 mg Hg et une diminution de la PAD de 16,5 mg Hg avec une prévalence identique d'événements cardio-vasculaires mortels et non mortels par rapport aux autres classes d'anti-hypertenseurs. En revanche, il a été noté une prévalence augmentée de la toux (30,4 % versus 5,7 % pour les antagonistes calciques et 3,7 % pour les bêta-bloquants ou diurétiques) [10].

Tableau 1. Etudes non contrôlées sur les IEC chez l'hypertendu âgé

Essais dans l'insuffisance cardiaque

En ce qui concerne l'insuffisance cardiaque systolique, l'étude CONSENSUS I a comparé l'énalapril (à la dose quotidienne de 2,5 à 40 mg) au placebo chez 253 malades d'âge moyen 70 ans ayant une insuffisance cardiaque NYHA IV : la mortalité a diminué de 40 % à 6 mois [11].

Essais chez les malades à haut risque cardio-vasculaire

L'étude HOPE a comparé l'action du ramipril, ou de la vitamine E, au placebo chez 9 297 malades d'âge moyen 66 ans à haut risque cardio-vasculaire sans dysfonction ventriculaire gauche avec HTA équilibrée ou normotendus [12]. Il a été noté une diminution significative de 22 % des événements cardio-vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès cardio-vasculaire) dans le groupe IEC à 5 ans.

Utilisation des AAII après 65 ans

Essais dans l'HTA

L'action antihypertensive des AAII chez le sujet âgé a été démontrée, notamment par trois études contrôlées concernant le candésartan et le losartan [13-15] (tableau 2). L'étude SCOPE, présentée à l'ESH en juin 2002, a porté sur des sujets âgés de 70 à 89 ans ayant une HTA modérée avec un faible risque cardio-vasculaire [16, 17]. Cette étude a comparé le candésartan à un groupe contrôle qui bénéficiait d'un ou de plusieurs autres anti-hypertenseurs. Il a été mis en évidence une diminution de 28 % du nombre d'AVC dans le groupe candésartan. Cette réduction du risque d'AVC avait déjà été constatée par l'étude LIFE comparant le losartan à l'aténolol chez une population plus jeune (âge moyen 66,9 ans) et à plus haut risque cardio-vasculaire [18].

Tableau 2. Etudes sur les AAII chez l'hypertendu âgé

Essais dans l'insuffisance cardiaque

On ne dispose pas actuellement d'étude contre placebo sur l'utilisation des AAII au cours de l'insuffisance cardiaque.

Comparaison entre IEC et AAII chez le sujet âgé : données des essais comparatifs

Dans l'HTA

Les IEC et les AAII ont une action équivalente sur l'HTA modérée. Karlberg a comparé l'efficacité du telmisartan (à la dose de 20 à 80 mg par jour) à celle de l'énalapril (à la dose de 5 à 20 mg par jour) associés ou non à l'hydrochlorothiazide chez 278 malades de 71 ± 4,9 ans (26 % de la population ayant 75 ans ou plus) pendant 26 semaines [19]. Les diminutions de la PAS (22,1 mm Hg pour le groupe telmisartan versus 20,1 mm Hg pour le groupe énalapril) et de la PAD (12,8 mm Hg versus 11,4 mm Hg) étaient identiques avec un pourcentage de PAD inférieur à 90 mm Hg comparable dans les deux groupes à l'issue de l'étude (63 % versus 62 %). En revanche, il a noté une prévalence significativement moins importante de la toux dans le groupe telmisartan (6,5 % versus 15,8 %). Une autre étude comparant l'éprosartan (400 à 600 mg par jour) et l'énalapril (5 à 20 mg par jour), associés ou non à l'hydrochlorothiazide, chez 403 hypertendus (dont 24 % avaient 65 ans ou plus) pendant 12 semaines, a mis en évidence elle aussi une diminution comparable de la PAS (15,5 mm Hg versus 14,7 mm Hg) et de la PAD (12,9 mm Hg versus 11,9 mm Hg) ainsi qu'un pourcentage non significativement différent de PAD inférieur à 90 mm Hg (87 % versus 77 %), ainsi qu'une prévalence plus faible de toux dans le groupe éprosartan (1,5 % versus 5,4 %) [20].

Dans l'insuffisance cardiaque

L'étude ELITE II a conclu à une action « équivalente » du losartan (à la dose de 12,5 à 50 mg par jour) et du captopril (à la dose de 37,5 à 150 mg par jour) chez 3 152 malades (d'âge moyen 71,5 ans) atteints d'insuffisance cardiaque NYHA II à IV suivis pendant deux ans, avec une mortalité totale non différente (11,7 % versus 10,4 %) [21]. En revanche, la fréquence d'effets indésirables était significativement inférieure dans le groupe losartan (9,7 % versus 14,7 %, p < 0,001), notamment en ce qui concernait la toux (0,3 % versus 2,7 %, p < 0,001). Cependant, la conclusion en faveur de l'équivalence des deux molécules a été remise en cause en raison d'un biais méthodologique [22]. L'étude OPTIMAAL a comparé 5 477 patients (d'âge moyen 67,4 ans) ayant une insuffisance cardiaque à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde et randomisés pour recevoir du losartan (à la dose de 50 mg par jour) ou du captopril (à la dose de 50 mg 3 fois par jour) avec un suivi moyen de 2,7 ans [23]. La mortalité totale a été légèrement supérieure dans le groupe losartan par rapport au groupe captopril (18 % versus 16 %) mais sans différence significative.
Ces résultats expliquent pourquoi les inhibiteurs de l'angiotensine II n'ont pas encore l'AMM en première intention dans l'insuffisance cardiaque et ne sont donc éventuellement utilisés qu'en seconde intention en cas d'intolérance aux IEC. Trois études actuellement en cours apporteront vraisemblablement plus d'information sur l'intérêt des AA II dans l'insuffisance cardiaque : il s'agit des études CHARM chez les patients insuffisants cardiaques ayant une intolérance ou une contre-indication aux IEC, et de l'étude VALIANT dans l'insuffisance cardiaque post-infarctus.

Une nouvelle voie de recherche : l'action sur les fonctions cognitives

Il est établi que l'HTA est un facteur de risque de démence (de type Alzheimer et/ou vasculaire) [24, 25]. L'étude SYST-EUR a montré que le traitement anti-hypertenseur diminuait de moitié l'incidence de la démence [26, 27]. Le traitement utilisé était principalement la nitrendipine mais ce produit était associé en deuxième intention à un IEC (énalapril), voire à un diurétique (hydrochlorothiazide). Bien que plus limitée, une autre étude comparant le losartan (50 mg par jour) à l'hydrochlorthiazide (25 mg par jour) chez 69 sujets de 30 à 73 ans a noté une amélioration significative des fonctions cognitives dans le groupe losartan indépendament des modifications tensionnelles [28]. On peut donc concevoir que l'existence ou la prévention de troubles cognitifs pourra prochainement constituer un autre argument à prendre en compte pour prescrire un IEC ou un AAII chez un sujet âgé.

Tolérance des IEC et des AAII

Tolérance vasculaire et rénale

Les IEC exposent plus spécifiquement à une hypotension artérielle, notamment lors de la première administration ou en cas d'hypovolémie [10, 29]. Ce phénomène n'est pas retrouvé avec les AAII, probablement du fait de leur action anti-hypertensive plus lente [11].
En revanche, l'augmentation de la créatininémie (isolément ou associée à une hyperkaliémie) a une prévalence estimée environ à 10 % au cours des traitements par IEC ou AAII avec pour facteurs favorisants classiques la sténose de l'artère rénale, la déplétion hydrosodée et l'association aux diurétiques épargnant le potassium [30, 31].
Une attention particulière doit être portée en cas de prescription associée d'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Les AINS inhibent la cyclooxygénase (« Cox »), l'une des deux enzymes de dégradation de l'acide arachidonique, entraînant une diminution de la synthèse des prostaglandines (PG). Au niveau glomérulaire, la PGE2 induit une vasodilatation de l'artériole afférente (pré-glomérulaire) afin de préserver le débit rénal en cas de situation à risque (déshydratation...). De même, l'angiotensine II induit une vasoconstriction de l'artériole efférente (post-glomérulaire) afin d'augmenter la pression intra-glomérulaire et d'augmenter le débit de filtration glomérulaire. Par conséquent l'association d'un AINS avec un IEC ou un AAII, qui diminuent respectivement la production de PGE2 et d'angiotensine II, représente une situation à risque avec diminution du débit de filtration glomérulaire. Cela explique le risque majoré d'insuffisance rénale avec ces associations lors de situations à risques, notamment chez le sujet âgé et/ou déhydraté. Ce risque persiste avec les inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase 2 (« coxibs ») car l'activité cox 2 est aussi présente au niveau rénal [32].
Les oedèmes angio-neurotiques sont plus fréquents au cours des traitements par IEC ; ils surviennent très rarement sous AAII [1].

La toux sous IEC : effet indésirable... partiellement  ?

La toux est plus fréquente avec les IEC, avec une prévalence entre 5 et 30 % selon les études [7, 10, 15]. Par ailleurs les pneumopathies d'inhalation représentent une comorbidité particulièrement fréquente en gériatrie, notamment à la suite d'accident vasculaire cérébral, avec un taux élevé de mortalité. Elles sont partiellement liées à une diminution de la bradykinine et de la substance P. Or, ces deux substances interviennent dans les mécanismes de la toux et de la déglutition, et elles sont inhibées par l'enzyme de conversion : c'est leur augmentation qui explique la toux sous IEC [33-35].
Quelques études, bien que portant sur des groupes restreints de malades, ont mis en évidence une diminution de la latence de la déglutition sous IEC chez des malades âgés ayant des antécédents de pneumopathie d'inhalation [36]. Les résultats semblent spécifiques aux IEC et ne sont pas notés avec les antagonistes des canaux calciques [37]. En revanche, cette action préventive sur les pneumopathies d'inhalation n'a pas été retrouvée avec les AAII (qui n'ont pas d'effet sur l'accumulation de bradykinine) au cours d'une étude rétrospective portant sur les pneumopathies d'inhalation à la suite d'accidents vasculaires cérébraux chez 404 malades [38, 39]. On pourrait donc envisager que les antécédents de pneumopathie d'inhalation constituent un argument en faveur de l'utilisation d'un IEC par rapport à un AAII.

En conclusion : quels critères de choix entre IEC et AAII ?

Les actions anti-hypertensives des IEC et des AAII ne diffèrent pas en termes de valeurs tensionnelles et de mortalité cardio-vasculaire. IEC et AAII sont toutes deux potentialisées par les diurétiques. Le choix repose alors avant tout sur le contexte pathologique et/ou médicamenteux associé. Ces deux classes médicamenteuses peuvent être utilisées en cas d'insuffisance rénale (à condition toutefois d'adapter les doses initiales et de préférer les produits ayant une élimination au moins partiellement hépatique).
Les IEC sont actuellement préférables en cas d'HTA associée à une insuffisance cardiaque et leur action a été plus nettement démontrée sur les troubles cognitifs de l'HTA. Des antécédents de toux sous IEC font préférer les AAII. En revanche, ces deux classes sont contre-indiquées en association avec un diurétique d'épargne potassique ou un AINS, ou encore en cas de sténose de l'artère rénale ou de déplétion hydrosodée.
Quoi qu'il en soit, la question du choix entre les deux produits sera très probablement remise en question en fonction des résultats d'études sur l'association des IEC et des AAII qui laissent entrevoir une potentialisation d'action dans certaines situations. Les études entreprises jusqu'à présent ne concernent pas le sujet âgé et leurs résultats sont parfois contradictoires.

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