Syndrome polyuro-polydipsique : diabète insipide

ARTICLE

Rappels physiologiques

L'osmolalité plasmatique (Posm) et son principal déterminant, la natrémie, sont maintenues constantes (275 à 290 mmol/kg et 136 à 143 mmol/l respectivement) par l'axe soif-ADH-rein. Il permet le contrôle des entrées et des sorties rénales d'eau libre (sans solutés). La soif et la synthèse de l'ADH sont principalement stimulées par l'augmentation de l'osmolalité mais aussi par la baisse de la volémie [3]. La sensibilité des osmorécepteurs est telle qu'une augmentation de 1 % de l'osmolalité est suffisante pour stimuler la libération de l'ADH. Une baisse du volume sanguin peut également stimuler la synthèse et la libération de l'ADH mais cette variation doit atteindre 10 % de la volémie pour être efficace. En revanche, son effet est plus puissant sur la sécrétion d'ADH.

Toute élévation de Posm active les osmorécepteurs situés dans l'hypothalamus. Un signal électrique est transmis le long des axones des neurones stimulés jusqu'aux neurones des noyaux supraoptiques et paraventriculaires hypothalamiques susceptibles de sécréter l'ADH [4] (figure 1). Celle-ci est libérée, liée à sa protéine de transport, par exocytose de vésicules stockées dans l'extrémité distale du neurone, dans l'hypophyse postérieure. L'ADH passe ainsi dans la circulation générale et dans le liquide céphalo-rachidien en traversant la paroi fenêtrée des vaisseaux situés au contact de ces neurones hypophysaires.

Toute hypovolémie efficace ou baisse significative de la pression artérielle stimule également la libération d'ADH. La sensation de soif dans ce contexte serait médiée par le système rénine-angiotensine [5].

L'ADH, dissociée de sa protéine de transport, se fixe ensuite sur son récepteur de type V2, sur la membrane basolatérale des cellules principales rénales dans le tube distal [6]. Ce récepteur est couplé à la protéine G et son activation induit par production d'AMPc et stimulation de la protéine kinase A [7] l'insertion, dans la membrane apicale, des canaux à eau (aquaporine 2) [8] et l'augmentation de la perméabilité tubulaire à l'eau [9].

Le rein est l'organe clé dans le contrôle de l'équilibre hydrosodé et dans la réabsorption des solutés. La filtration glomérulaire est de 180 l par jour pour une diurèse habituellement comprise entre 1 et 2 l/j. Quatre-vingts pour cent du filtrat est réabsorbé de façon iso-osmotique dans le tube contourné proximal et 20 % seulement arrive au niveau du tubule contourné distal et du tube collecteur. Le tube contourné proximal est responsable de la réabsorption active du sodium, associée à la réabsorption passive de l'eau. À ce niveau, le glucose, les acides aminés, le chlore, le calcium, le phosphate, le magnésium, l'acide urique, l'urée et les bicarbonates sont activement ou passivement réabsorbés. Dans le tube distal, la réabsorption de sodium (moins de 5 % du sodium filtré) s'effectue sous le contrôle du système rénine-angiotensine-aldostérone et du facteur atrial natriurétique. Les cellules principales du tube collecteur sont responsables des transferts d'eau, sous l'effet de l'ADH.

Dans l'anse de Henlé ont lieu les phénomènes qui rendent possible l'élimination d'une urine hyper ou hypo-osmotique au plasma [10] (figure 2). En effet, les fluides qui quittent le tube proximal sont iso-osmotiques au plasma. Les apports hydriques et osmolaires étant très variables, l'élimination d'une urine iso-osmotique est rarement adéquate. La réabsorption de NaCl sans eau dans la portion médullaire ascendante large de l'anse de Henlé permet d'induire une hyperosmolarité dans l'interstitium médullaire. Grâce à ce gradient, au cours de son passage dans le tube collecteur médullaire, l'urine se concentre en s'équilibrant osmotiquement avec l'interstitium. L'ADH permettra la modification finale de la concentration des urines dans le tube collecteur.

Toute polyurie, lorsqu'elle est prolongée, peut en elle-même induire un phénomène de wash out médullaire qui lave partiellement ce gradient, et induit la faillite de la concentration des urines selon un mécanisme secondaire.

Définition

Un syndrome polyuro-polydipsique est défini par un volume des urines émises sur vingt-quatre heures, supérieur à 3 litres (ou 30 ml/kg de poids corporel) associé à une soif abondante. Le volume des boissons et des urines peut varier de 3 à 20 litres par jour, situation toujours pénible pour le patient car elle le gêne dans son activité quotidienne et perturbe son sommeil. De plus, elle peut conduire à des complications mettant en jeu le pronostic vital.

La polyurie doit être distinguée d'une augmentation de la fréquence des mictions (pollakiurie) avec un volume quotidien urinaire normal.

Physiopathologie

Que la polyurie soit la cause ou la conséquence d'une polypdipsie, elle peut résulter principalement :

­ d'une augmentation primitive des apports osmotiques. Il s'agit d'une polyurie osmotique et l'osmolalité des urines est élevée (figure 3) ;

­ d'une diminution de la réabsorption de l'eau au niveau des tubes collecteurs sous l'effet d'une diminution de la synthèse de l'ADH par les neurones de l'hypothalamus médian, ou de la résistance des cellules tubulaires à l'action de l'ADH. Il s'agit dans le premier cas d'un diabète insipide central encore appelé neurogénique et, dans le deuxième cas, d'un diabète insipide périphérique encore appelé néphrogénique. Le diabète insipide congénital, variété de diabète insipide néphrogénique, est lié à l'existence d'une mutation sur le gène du récepteur V2 de l'ADH ou, plus rarement, sur le gène de l'aquaporine 2 [11] ;

­ de la suppression de la sécrétion d'ADH par des apports liquidiens excessifs ou inappropriés, quelle qu'en soit la cause (eau ou alcool), ou l'inactivation, même partielle, de l'ADH (par exemple par la production placentaire de vasopressinase au cours de la grossesse) [12] ;

­ d'une diminution du seuil osmotique de la soif qui entraîne un excès d'apports hydriques ;

­ d'une anomalie du gradient cortico-médullaire qui altère les conditions de réabsorption tubulaire. Il s'agit principalement des situations de polyurie chronique et des grandes dénutritions à urée basse.

L'analyse d'une telle situation nécessite l'étude de la composition de l'urine qui, selon sa richesse en eau et en solutés, oriente le clinicien vers le diagnostic de polyurie osmotique ou de diabète insipide (figure 3).

Diagnostic clinique

La polyurie s'associe à une soif conservée et à l'augmentation des apports hydriques proportionnelle à l'augmentation de la diurèse. La nycturie est fréquente et invalidante (énurésie chez l'enfant). L'examen clinique est habituellement normal.

Si les apports hydriques sont insuffisants (troubles moteurs ou de la vigilance), un tableau de déshydratation globale à prédominance intracellulaire peut se constituer (céphalées, nausées, vomissements, fièvre, perte de poids, confusion, hypernatrémie). Il peut engager le pronostic vital du patient. Dans les situations de diabète insipide chronique, on peut observer une augmentation du volume de la vessie et une dilatation des voies urinaires.

Le tableau clinique correspondant aux diabètes insipides congénitaux est particulier. Le diagnostic est porté chez des enfants présentant des épisodes de déshydratation et d'hyperthermie à répétition dès les premières semaines de vie. Lorsque le diagnostic n'est pas fait rapidement, un retard mental et physique peut s'observer, secondaire à l'hypoperfusion artérielle cérébrale et des autres organes qui s'associe aux épisodes de déshydratation sévères non traités.

Diagnostic du mécanisme physiopathologique du syndrome polyuro-dipsique
(encadré 1 et figure 3)

Première étape : affirmer la polyurie

Avant toute chose, le volume des urines de 24 heures doit être contrôlé pour affirmer la polyurie.

Deuxième étape : vérifier si la polyurie est ou non osmotique

Les osmolalités du plasma (Posm) et des urines (Uosm) seront évaluées. Lorsque Uosm est supérieure à 300 mosm/l et que la clairance de l'eau libre est négative, il s'agit d'une polyurie osmotique [13].

Troisième étape : affirmer qu'il s'agit d'une polyurie hypotonique (diabète insipide)

Lorsque la densité urinaire est < 1 010, Uosm est inférieure à 300 mosm/l, Posm est voisine de 300 mosm/l, la natrémie est normale ou élevée et la clairance de l'eau libre est positive : il s'agit d'une polyurie hypotonique ou diabète insipide (DI).

Quatrième étape : distinguer les DI par troubles primitifs de la soif (potomanie et DI dipsogénique) des DI par défaut de synthèse (DI neurogénique ou central ou hypothalamo-hypophysaire) ou d'action (DI néphrogénique) de l'ADH

Principe : La confirmation du diagnostic repose sur la réalisation d'une épreuve de restriction hydrique
(figure 4 et encadré 3)

­ Si le patient est déjà en situation de déshydratation intracellulaire à l'état basal, le test est bien évidemment inutile et dangereux.

­ Le but de la restriction hydrique est d'augmenter l'osmolalité plasmatique.

­ Si le patient est capable de concentrer ses urines en situation d'hypertonie plasmatique, on s'oriente vers les diagnostics de potomanie ou de diabète insipide dipsogénique.

­ Si les urines restent hypotoniques malgré l'augmentation de l'osmolalité plasmatique, il s'agit d'un diabète insipide neurogénique ou néphrogénique.

Le diagnostic entre les différentes formes de diabète insipide est aisé si le tableau clinique et biologique est complet

­ Si l'osmolalité plasmatique maximale obtenue lors de la restriction hydrique est > 295 mosm/l, le diagnostic est facilement fait chez la majorité des patients, même en cas de diabète insipide partiel. L'administration de dDAVP analogue synthétique de l'ADH à la fin du test de restriction hydrique permet alors de faire la différence entre diabète insipide neurogénique (l'osmolarité urinaire augmente) et diabète insipide néphrogénique (l'osmolarité urinaire n'augmente pas par résistance à l'effet de l'ADH).

­ En revanche, si l'osmolalité plasmatique maximale obtenue lors de la restriction hydrique reste inférieure à 295 mosm/l, il est utile de perfuser du sérum salé à 3 % jusqu'à ce que l'osmolalité plasmatique soit supérieure à 295 mosm/l. Si la restriction hydrique induit une concentration modérée des urines, le diabète insipide peut être neurogénique, néphrogénique partiel ou dipsogénique, et l'injection de dDAVP n'est d'aucune valeur diagnostique. Il est donc nécessaire d'effectuer le dosage de l'ADH avant et durant l'épreuve de restriction hydrique et d'interpréter le résultat en fonction de l'osmolalité plasmatique et urinaire concomitante. Néanmoins, le dosage d'ADH, en particulier dans les valeurs basses, manque de sensibilité et, en pratique, il est rare qu'il permette réellement de faire la différence entre un DI central partiel et un DI dipsogénique.

Mais il faut garder à l'esprit dans l'interprétation des données que n'importe quel état de polyurie diminue le pouvoir de concentration des urines et perturbe de façon majeure la réponse à la restriction hydrique

Certains diabètes insipides partiels ont une sécrétion d'ADH faible mais non nulle. L'épreuve de restriction hydrique ne permet pas alors de faire, de façon formelle, la différence avec une polydipsie primaire. En effet, le sujet porteur d'un diabète insipide partiel est capable de concentrer ses urines, même s'il ne parvient pas à une concentration supérieure à 750 mosm/l). Or, en cas de polydipsie primaire, on peut observer le même type de réponse incomplète. En effet, en cas de syndrome polyuro-polydipsique chronique, quelle qu'en soit l'origine, la reconstitution d'un gradient de concentration dans la médullaire rénale n'est pas immédiate. Même en présence de concentrations plasmatiques satisfaisantes d'ADH comme on les obtient en fin de restriction hydrique, voire après injection de dDAVP, l'osmolarité urinaire n'augmente pas autant qu'on l'aurait attendu car le rein est incapable de concentrer les urines.

Diagnostic étiologique des polyuries osmotiques

L'osmolalité urinaire, lorsqu'elle est supérieure à 300 mosm/l, oriente vers une polyurie osmotique. L'excrétion urinaire de solutés varie considérablement (entre 500 et 1 000 mosm/j.) chez l'adulte en fonction des habitudes alimentaires. Habituellement, un adulte excrète, dans ses urines de 24 heures, environ : 150 mmol de sodium, 75 mmol de potassium, 400 mmol d'urée et 50 mmol d'autres substances non électrolytiques. Dans un volume quotidien de 1 500 ml, cela représente une osmolalité urinaire proche de 600 mosm/l. Lorsque l'osmolalité urinaire est supérieure à 800 mosm/l, la diurèse est certainement induite par les électrolytes (chlore, sodium, bicarbonate). Les étiologies des polyuries osmotiques sont données sur la figure 5.

Diagnostic étiologique des diabètes insipides
(encadré 2)

Diabète insipide central ou neurogénique ou hypothalamo-hypophysaire

Les causes des DI centraux acquis

Les déficits primaires de production de l'ADH résultent, dans la majorité des cas, d'une atteinte des neurones de l'hypothalamus. Les atteintes organiques, généralement tumorales (métastases, crâniopharyngiomes, méningiomes, germinomes) ou infiltratives (sarcoïdose, abcès) sont la première cause. Leur recherche justifie toujours, en première intention, devant tout diabète insipide acquis, la réalisation d'une imagerie hypothalamo-hypophysaire et ce avant même toute épreuve de restriction hydrique. Lorsque les causes évidentes tumorales, infiltratives, traumatiques, postchirurgicales, sont éliminées par le contexte ou l'imagerie, on retient le diagnostic de DI central idiopathique [14] dont le mécanisme est inconnu, peut-être auto-immun.

L'atteinte peut également siéger au niveau de l'hypophyse antérieure avec un déficit concomitant en ACTH. Ce déficit peut paradoxalement masquer le diabète insipide, qui ne se révélera qu'à la mise en route de la corticothérapie substitutive.

Un tableau clinique de sévérité variable

­ Lorsque le déficit est débutant, il induit une augmentation modérée de l'osmolalité plasmatique. Celle-ci, en retour, stimule l'activité des neurones hypophysaires fonctionnels avec augmentation de la synthèse de l'ADH. La sensibilité des récepteurs peut également s'adapter et contribuer à la compensation du déficit débutant.

­ Lorsque l'altération des neurones hypophysaires se majore, le mécanisme de compensation est dépassé et l'atteinte clinique apparaît. L'augmentation (modérée) de l'osmolalité plasmatique stimule la soif et met le patient à l'abri d'une déshydratation. La neurohypophyse garde une capacité de synthèse de l'ADH (de l'ordre de 10 à 20 %) en cas de stimulation intense et brutale comme l'épreuve de restriction hydrique. Il persiste également une variation nycthémérale de la diurèse avec la nuit, diminution de la soif, des apports hydriques et de la diurèse et tendance à la déshydratation et à la concentration des urines. Les premières urines du matin ne doivent donc pas être utilisées pour les examens biologiques. Le diabète insipide neurogénique est le plus souvent partiel.

Le diabète insipide central familial

Le diabète insipide familial [15] est plus rare et de transmission habituellement autosomique dominante. L'anomalie génétique responsable est le plus souvent une mutation ponctuelle portant sur le gène impliqué dans la synthèse d'un précurseur de l'ADH. Il peut être de révélation clinique tardive.

Le diabète insipide néphrogénique par « résistance » à l'ADH

Le diabète insipide néphrogénique [16] résulte de l'atteinte du tube collecteur ou de la médullaire rénale. Aucune autre anomalie du fonctionnement rénal n'est associée. Il peut être acquis, héréditaire ou idiopathique.

DI néphrogéniques acquis

La forme la plus fréquente est secondaire à l'effet d'un traitement par le lithium [17] ou à un désordre hydroélectrolytique : hypercalcémie ou hypokaliémie).

­ Le traitement chronique par sels de lithium peut conduire à une résistance à l'effet de l'ADH chez plus de 20 % des patients traités. Le lithium s'accumule dans la cellule du tube collecteur rénal et interfère avec l'action de l'ADH suivant un mécanisme incomplètement élucidé (probablement par interférence avec le métabolisme et/ou la mobilisation des aquaporines. Néanmoins, chez un patient traité par lithium, il ne faut pas oublier que le diabète insipide peut être lié à une potomanie (maladie psychiatrique) ou à une polydipsie (sécheresse buccale induite par de nombreux traitements psychotropes).

­ Une hypercalcémie persistante supérieure à 2,75 mmol/l peut induire un trouble de la concentration des urines.

­ Le diabète insipide est réversible si le médicament en cause peut être interrompu et l'anomalie biologique corrigée. La sévérité de l'atteinte est variable en fonction du temps et du patient considéré.

DI néphrogéniques congénitaux

­ La forme génétique de diabète insipide la plus fréquente est récessive liée à l'X [2]. Elle s'associe à une mutation du gène qui code pour le récepteur V2 de l'AVP. La résistance à l'ADH peut être totale ou partielle, ce qui sous-entend l'existence de différentes formes d'atteinte du récepteur.

­ L'autre forme génétique est autosomique récessive et secondaire à une mutation sur le gène de l'aquaporine 2. Différentes mutations ont été mises en évidence, dont certaines aboutissent à la synthèse d'une protéine incapable de s'insérer dans la membrane cellulaire pour former le canal à eau. Les formes homozygotes s'associent à une résistance complète à l'ADH alors que les hétérozygotes n'ont pas d'anomalie de la concentration des urines.

Les formes idiopathiques de diabète insipide néphrogénique

Elles sont rares. Comme dans la situation précédente, la synthèse d'ADH est augmentée en réponse à l'augmentation de l'osmolalité jusqu'à un seuil où apparaît le syndrome polyuro-polydipsique par stimulation de la soif. Dans les situations chroniques, le rein est donc susceptible de concentrer les urines si la synthèse d'ADH augmente brutalement. Ceci différencie le DI néphrogénique partiel du DI sévère où le pouvoir de concentration des urines n'augmente pas, même si la synthèse d'ADH est multiplié par 100. Les deux situations peuvent s'observer dans les formes acquises, génétique ou idiopathique de la maladie.

La polydipsie primaire

La polydipsie primaire ou potomanie est observée la plupart du temps au cours de la schizophrénie (10 à 40 %) [18, 19]. Ces formes psychiatriques de polydipsie primaire sont compulsives (les patients pensent bénéfique d'augmenter leur apports hydriques) ou secondaires à une sensation de soif augmentée. Le traitement psychiatrique médicamenteux n'améliore pas ce trouble du comportement. Dans l'évolution des psychoses maniaco-dépressives, la polydipsie primaire est souvent transitoire. Un traitement par le lithium peut rendre le diagnostic difficile.

L'apport excessif de boissons abaisse légèrement l'osmolalité plasmatique et induit une diurèse aqueuse (par freinage de la synthèse d'ADH) qui empêche l'intoxication par l'eau. L'apport d'ADH, si le patient maintient son apport hydrique, conduit à un tableau d'hyperhydratation intracellulaire (confusion, coma, hyponatrémie, décès).

Autres diabètes insipides

Le diabète insipide dipsogénique

Il correspond à une diminution du seuil de stimulation de la soif [20]. Pour diminuer la sensation de soif, il faudrait pouvoir abaisser l'osmolalité et la natrémie en dessous du seuil de synthèse de l'ADH, ce qui est impossible. L'ADH plasmatique est souvent à la limite inférieure de la normale. Il s'agit souvent d'une atteinte du système nerveux central (neurosarcoïdose, méningite tuberculeuse, traumatisme cérébral, traitement par le lithium ou le tégretol, sclérose en plaques). Chez certains patients (neurosarcoïdose, par exemple), l'altération de la régulation de la soif s'associe à un déficit de la synthèse de l'ADH. Dans la majorité des cas néanmoins, aucune cause n'est mise en évidence.

Le diabète insipide gestationnel

Le diabète insipide gestationnel [10] se définit comme l'apparition d'un syndrome polyuro-polydipsique durant la grossesse. L'augmentation de la clairance métabolique de l'ADH pendant la grossesse est secondaire à la synthèse placentaire d'une aminopeptidase qui dégrade l'ocytocine et l'ADH in vivo et in vitro. Un déficit de la synthèse de l'ADH est probablement associé dans les formes symptomatiques. Le diabète insipide gestationnel est résolutif dans les trois semaines qui suivent l'accouchement.

REFERENCES

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