Données récentes sur la tuberculose

ARTICLE

Épidémiologie

D'après les estimations de l'OMS [1], près de 10 millions de personnes sont atteintes de tuberculose chaque année et 3 millions en meurent. On estime qu'entre 1997 et 2020, près d'un milliard de personnes seront nouvellement infectées par le bacille tuberculeux et que 70 millions en mourront [2]. Plus de 95 % des personnes atteintes vivent dans les pays en développement. Dans ces pays, l'incidence de la tuberculose est partout supérieure à 100 pour 100 000 habitants et peut atteindre 250 pour 100 000 habitants, avec un taux de mortalité encore supérieur à 40 % [3]. La pénurie en antibiotiques et l'insuffisance, voire l'absence complète, de moyens diagnostiques, sont les principaux responsables, avec l'indifférence des dirigeants politiques, de la situation. L'extension rapide de l'endémie d'infections au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) contribue également, par l'immunodépression que ce virus provoque, à la forte incidence de la tuberculose dans les pays en développement.

Dans les pays industrialisés, c'est aux États-Unis, et plus particulièrement dans la ville de New York, que l'on a constaté au début de l'année 1991 une augmentation de l'incidence de la tuberculose et une très forte prévalence de la résistance aux antibiotiques : le nombre de cas de tuberculose avait triplé en 15 ans et 46 % des tuberculeux hospitalisés avaient des bacilles résistant à 1 ou plusieurs antibiotiques ! Les tuberculeux séropositifs pour le VIH représentant 41 % des tuberculeux hospitalisés [4], l'aggravation de la situation a été expliquée par la co-infection avec le VIH et par la diminution des moyens de la lutte antituberculeuse [5]. Le risque de développer une tuberculose maladie après un contact infectant est en effet de 10 % par an lorsque l'on est co-infecté par le VIH et de seulement 10 % pendant toute la durée de vie lorsque l'on n'est pas infecté par le VIH [2]. La réactualisation et le financement massif du programme de lutte antituberculeuse et la généralisation de la stratégie DOTS (Directly observed therapy, short course) a permis une diminution des cas de tuberculose à bacilles sensibles et résistants [6]. En 1996, l'incidence de la tuberculose dans la ville de New York était de 25 pour 100 000 habitants et dans l'ensemble des États-Unis de 5 pour 100 000 habitants, soit 21 337 cas de tuberculose déclarés aux Centers for disease control (CDC), ce qui correspond au plus faible nombre de cas enregistrés depuis 1953 [2].

En Europe, l'incidence de la tuberculose est très différente d'un pays à l'autre, avec un taux de cas déclarés à l'OMS en 1996 allant de 5 à 195 pour 100 000 habitants [7], les taux les plus élevés étant en Europe de l'Est avec un taux maximum en Géorgie [7]. En France, le nombre annuel de cas est évalué par le système de déclaration obligatoire de la tuberculose par les médecins aux DDASS de leurs départements, puis les données sont envoyées à la Direction générale de la santé (DGS) qui en publie régulièrement les relevés dans le bulletin épidémiologique hebdomadaire. Pour le cas particulier de la tuberculose à bacilles multirésistants, les données proviennent du Centre national de référence (CNR) pour la surveillance des infections à mycobactéries et de leur résistance aux antituberculeux. En 1996, l'incidence des cas de tuberculose déclarés en France était de 13,2 cas pour 100 000 habitants [8]. Il était nettement inférieur, en moyenne de dix fois, à celui des pays en développement et plus de 2 fois supérieur aux taux américains. Il existait de plus d'importantes disparités régionales, avec une prédominance de la tuberculose dans les grandes villes, en particulier dans la ville de Paris. Par exemple il était en 1996 de 31,6 cas pour 100 000 habitants en Ile-de-France, et de 51 pour 100 000 habitants dans la ville de Paris [8]. C'est en effet dans les grandes zones urbaines que l'on trouve les taux les plus élevés de personnes infectées par le VIH, de personnes en situation socio-économique précaire et d'immigrés en provenance de pays à forte endémicité tuberculeuse. Néanmoins le taux d'incidence de la tuberculose déclarée en France est en diminution depuis 1993, et en 1996 le taux d'incidence était le plus bas enregistré depuis 1964, date où la tuberculose est devenue une maladie à déclaration obligatoire. Les données de la DGS (figure 1) gérée par l'Institut de veille sanitaire (IVS) confirment la diminution des cas de tuberculose déclarés, avec un nombre de 6 683 cas déclarés pour l'année 1997 [9].

Tuberculose à bacilles multirésistants

Un autre problème épidémiologique, de grande importance thérapeutique, a été l'augmentation au début des années 90, aux États-Unis, des cas de tuberculose à bacilles multirésistants, c'est-à-dire de bacilles résistants au moins à isoniazide et rifampicine. La multirésistance est la conséquence d'un traitement insuffisant, irrégulier ou inadapté, en fait de monothérapies successives [3]. Les principaux facteurs de risque de multirésistance sont les antécédents de tuberculose traitée, l'infection par le VIH et l'origine étrangère [2].

En France, la prévalence de la multirésistance est stable depuis 1992 et oscille entre 0,5 et 0,7 % des cas de tuberculose déclarés, ce qui est légèrement inférieur à la prévalence observée dans d'autres pays industrialisés, États-Unis (2 %), Portugal (3,7 %), Angleterre (1,9 %) et Espagne (2 %). Elle correspond en France à environ 45 cas par an déclarés au CNR [10, 11]. Mais une étude rétrospective, faite en 1997, du devenir des cas de tuberculose multirésistante diagnostiqués en France en 1994 a montré que le taux de mortalité était de 40 % [12]. De plus, 15 cas déclarés en 1994 ayant été à nouveau déclarés en 1995, on peut en conclure qu'ils n'avaient pas été guéris par le traitement reçu et qu'ils constituaient dans la population une source potentielle d'épidémie à bacilles tuberculeux multirésistants. Des efforts doivent donc encore être faits pour que la lutte antituberculeuse soit exemplaire en France.

Les nouveaux outils diagnostiques

De nouveaux outils diagnostiques ont été développés pour accélérer la détection et l'identification des mycobactéries dans les prélèvements biologiques, pour détecter la résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques et pour améliorer la surveillance épidémiologique de la tuberculose.

Les méthodes dérivées de la biologie moléculaire

La mise en place de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) de l'ADN a trouvé un champ d'application particulièrement intéressant dans la détection rapide de l'ADN de M. tuberculosis dans les prélèvements biologiques. Détecter en 24-48 heures des séquences spécifiques de l'ADN de M. tuberculosis dans un prélèvement négatif à l'examen microscopique permettrait en effet de ne pas attendre les résultats de la culture pour affirmer la présence de M. tuberculosis dans le prélèvement considéré. Malheureusement la sensibilité et la spécificité de la PCR, exceptionnelles lorsque celle-ci est utilisée dans un laboratoire de recherche disposant de bonnes conditions de stérilité, deviennent insuffisantes lorsque la PCR est appliquée à la détection d'ADN de M. tuberculosis dans un prélèvement biologique. Dans cette application, la valeur prédictive positive et négative des résultats de la PCR est insuffisante pour permettre d'initier ou d'arrêter un traitement antituberculeux sur les seuls résultats de la PCR [13]. La seule application recommandée de la PCR est l'identification de BAAR visibles à l'examen microscopique des prélèvements [13].

Dans trois autres domaines (l'identification rapide des souches de mycobactéries isolées, la comparaison des profils génomiques des souches de M. tuberculosis et la détection rapide de la résistance aux antibiotiques), la biologie moléculaire a trouvé des applications pratiques d'un très grand intérêt [14]. On peut maintenant, avec des sondes géniques disponibles commercialement (Accuprobe^®, Gen-probe), identifier en quelques heures les colonies des principales espèces mycobactériennes rencontrées en clinique : les mycobactéries du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum), celles du complexe aviaire (M. avium, M. intracellulare), M. kansasii, ainsi que le contaminant le plus fréquent, M. gordonae. Le coût des sondes n'est pas supérieur à celui de l'identification biochimique traditionnelle mais les sondes ne permettent pas de séparer les trois mycobactéries du complexe tuberculosis les unes des autres [15].

On peut maintenant prendre les empreintes digitales (génomiques) des différentes souches de bacilles tuberculeux et déterminer si ces souches sont les mêmes ou si elles sont différentes. Dans le premier cas, il y a eu transmission de la même souche d'un malade à l'autre ou contamination d'un prélèvement par les bacilles contenus dans un autre prélèvement. Dans le second cas, les souches sont indépendantes. La technique à utiliser pour prendre les empreintes digitales génomiques est la technique RFLP d'étude du polymorphisme de longueur des fragments d'ADN résultant de la digestion par une endonucléase ou enzyme de restriction de l'ADN étudié. Internationalement standardisée, la technique RFLP est cependant relativement sophistiquée et ne peut être exécutée en routine par un laboratoire de biologie clinique.

On peut enfin, du moins en théorie, remplacer le lent antibiogramme par une méthode moléculaire sûre et rapide qui détecte la présence ou l'absence des mutations caractéristiques de la résistance aux antibiotiques. En fait, les mutations ponctuelles responsables de la résistance peuvent être localisées à différents endroits du génome, mais en général sur une séquence relativement courte, et toutes n'ont pas été identifiées. Seule la détection de la résistance à la rifampicine considérée comme marqueur de la multirésistance a donné lieu à une application commerciale, l'INNO LiPA RifTB (murex).

Des bandelettes prêtes à l'emploi sur lesquelles des sondes spécifiques de séquences génomiques sauvages ou mutées de la sous-unité beta de l'ARN polymérase (rpobeta), qui est la cible de la rifampicine, sont disponibles [14]. Après amplification par PCR de la séquence du gène rpobeta de la souche de M. tuberculosis à étudier, la bandelette réactive est mise en contact avec le produit d'amplification. La majorité des mutations du gène rpobeta peuvent ainsi être dépistées à un coût de l'ordre de 500 F par test.

Les nouveaux milieux de culture

En dépit des possibilités de détection rapide par biologie moléculaire des mycobactéries du complexe tuberculosis, la culture reste indispensable pour le diagnostic d'espèce et pour les tests de sensibilité aux antibiotiques. La culture se fait habituellement sur milieu solide (en Europe le milieu de Löwenstein-Jensen), et peut prendre de 3 à 6 semaines pour devenir positive. Pour réduire ce délai, de nouvelles techniques de culture en milieu liquide sont actuellement proposées. La première du genre, apparue sur le marché il y a 15 ans, est le système radiométrique Bactec^® (Becton-Dickinson). Il repose sur la mesure de CO₂ marqué au carbone 14, qui résulte de la métabolisation par la mycobactérie de l'acide palmitique marqué au carbone 14, qui est la seule source de carbone contenue dans le milieu de culture [2, 15]. Il peut aussi être utilisé pour la réalisation des antibiogrammes standard mais n'a toujours pas été validé pour tester la sensibilité du bacille tuberculeux aux antibiotiques de seconde ligne. Avec ce système, le temps de détection d'une culture positive est raccourci à moins de trois semaines. Mais l'élimination des produits radioactifs utilisés pose un véritable problème, et le coût de l'ensemble du système n'est pas négligeable car il nécessite l'acquisition d'un matériel spécial [16]. Pour pallier ces inconvénients, d'autres milieux liquides ont été mis au point, comme le Mycobacterial growth indicator tube ou MGIT (Becton-Dickinson) dans lequel la croissance bactérienne est mise en évidence non plus par libération de carbone marqué mais par l'apparition d'une fluorescence. Lorsque l'on compare le rendement du système Bactec à celui du MGIT et de la culture standard sur milieu solide, le système Bactec se montre supérieur aux deux autres pour la détection des mycobactéries. Le système Bactec étant condamné à terme pour des raisons de radioactivité, une bonne alternative est de coupler l'utilisation du milieu solide de Löwenstein-Jensen et du MGIT, ce qui permet une diminution du temps de diagnostic et un bon taux de détection des bacilles mais augmente la charge de travail [17, 18]. Le dernier-né des milieux liquides est le MB-Redox (Biotest) dans lequel la croissance bactérienne est mise en évidence par une coloration pourpre. Son utilisation couplée avec celle des milieux solides pourrait remplacer celle du MGIT ou du Bactec [18], mais entraîne une importante charge de travail [19]. À l'heure actuelle, aucun système n'est idéal et il faut continuer à utiliser des milieux de culture solides, complétés ou non par des milieux de culture liquides. En ce qui concerne les méthodes immunologiques, aucune à ce jour n'a montré de supériorité ni du point de vue sensibilité ni surtout au point de vue spécificité par rapport à l'examen microscopique des expectorations pour le diagnostic de tuberculose pulmonaire, et aucune ne peut donc être recommandée en routine [15].

Le traitement curatif et le traitement préventif

Le traitement curatif de la tuberculose est standardisé (tableau 1) et comporte une quadrithérapie par rifampicine, isoniazide, éthambutol et pyrazinamide pendant 2 mois, relayée par une bithérapie par rifampicine et isoniazide pendant 4 mois supplémentaires [20, 21]. Ce traitement correspond au régime thérapeutique le plus efficace. Des schémas thérapeutiques adaptés doivent être prescrits en cas de tuberculose résistant à un ou plusieurs antibiotiques [22]. Le traitement standard de la tuberculose à bacilles sensibles a permis d'obtenir la guérison de près de 100 % des cas et de prévenir la sélection de mutants résistants. Une mauvaise observance du traitement peut aboutir à la sélection de mutants résistants, à l'échec du traitement et à la permanence de la transmission des bacilles. Pour assurer l'observance thérapeutique dont le déficit était à l'origine de la recrudescence de l'infection tuberculeuse aux États-Unis au début des années 90, une nouvelle organisation de la prise en charge thérapeutique a vu le jour, la DOT (Directly observed therapy), qui a ensuite été reprise par l'OMS sous le nom de stratégie DOTS, le S terminal correspondant au traitement de courte durée (Short course) [2, 22]. Elle consiste en la prise des antibiotiques sous le contrôle direct du personnel soignant. En échange, les malades reçoivent un soutien financier ou une aide sociale. La supervision totale du traitement est recommandée par l'OMS pour tous les tuberculeux et dans tous les pays [22]. Bien qu'appliquée dans 96 pays, la stratégie DOTS ne touche actuellement que 32 % des malades [23]. L'amélioration de la prise en charge est incontestable dans les pays où la stratégie DOT est réellement appliquée puisque le taux de succès thérapeutique y est de 78 %, alors qu'il n'est que de 45 % dans les pays qui ne l'appliquent pas [23]. De plus l'organisation de la supervision de la prise des antibiotiques réduit le taux des rechutes à bacilles multirésistants et la prévalence de la résistance primaire [5].

Le traitement préventif de référence est l'isoniazide à la dose de 5 mg/kg, soit 300 mg/j pour l'adulte. Il doit être administré pendant une durée minimum de 6 mois aux sujets contacts de malades atteints de tuberculose active, dont la réaction cutanée à la tuberculine a au moins 10 mm de diamètre et qui n'ont pas de signes radiologiques de maladie. Le traitement préventif est une obligation formelle chez l'enfant de moins de 5 ans et est vivement recommandé chez l'adolescent [24].

CONCLUSION

REFERENCES

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