ARTICLE
Rappels sur les quinolones
Il existe deux classes de quinolones (tableau
1). Les fluoro-quinolones se distinguent chimiquement des quinolones
de première génération par l'adjonction d'un atome
de fluor et d'un hétérocycle azoté sur l'un des cycles
(figure 1), ce qui permet
un élargissement considérable du champ des indications thérapeutiques.
L'arrivée récente sur le marché de nouvelles fluoro-quinolones
telles que la sparfloxacine, une aminodifluoro-quinolone, laisse augurer
d'une nouvelle génération de molécules encore plus
performantes que les précédentes.
Activité antibactérienne
Les fluoro-quinolones ont un spectre d'activité très étendu
(tableau 2) incluant les
bactéries à Gram positif, à l'exception des streptocoques
et des pneumocoques, et la plupart des bacilles à Gram négatif
notamment les entérobactéries. À l'inverse, elles
sont peu actives sur les germes anaérobies. La sparfloxacine se
caractérise par son efficacité sur la majorité des
germes responsables des infections respiratoires communautaires.
L'efficacité thérapeutique des fluoro-quinolones est aussi
liée à leurs propriétés pharmacocinétiques,
en particulier une excellente absorption digestive et une large diffusion
tissulaire avec, dans la plupart des tissus, des concentrations de une
à trois fois les taux sériques correspondants.
Indications thérapeutiques
La conjonction de ces paramètres pharmacocinétiques et
d'un large spectre fait des fluoro-quinolones une thérapeutique
de choix de certaines infections systémiques. Une de leurs indications
majeures est le traitement des infections urinaires, leur spectre couvrant
plus de 96 % des germes impliqués et les concentrations urinaires
étant toujours supérieures aux concentrations minimales
inhibitrices. Elles ont une large place en pathologie broncho-pulmonaire,
oto-rhino-laryngologique, digestive et dans le traitement de relais des
infections ostéo-articulaires.
Les formes injectables, réservées à l'usage hospitalier,
sont indiquées dans les infections sévères à
bactéries à Gram négatif et à staphylocoques.
Effets indésirables en rhumatologie
La bonne tolérance clinique des fluoro-quinolones a contribué
au développement de cette classe d'antibiotique. Les complications
rhumatologiques font partie des effets indésirables classiques
mais peu fréquents, survenant chez 0,2 à 0,9 % des patients
dans de larges séries [1].
Divers travaux expérimentaux ont confirmé la toxicité
des quinolones sur le cartilage articulaire [1, 2]. Cette toxicité
concerne tous les composés de la classe. Elle ne s'observe que
chez l'animal jeune, avec une sensibilité très variable
en fonction des espèces. Les lésions cartilagineuses à
type d'érosion et de vésicules de surface sont localisées
sur les grosses articulations portantes et existent même en l'absence
de tout retentissement clinique. Elles affectent la zone intermédiaire
du cartilage : fissuration, œdème, raréfaction et hypertrophie
des chondrocytes qui s'agglutinent. L'os et le cartilage de conjugaison
ne sont pas exposés, les membranes synoviales sont intactes. Ces
manifestations sont d'autant plus fréquentes et graves que la dose
est élevée et l'animal jeune. Toutes les lésions
sont réversibles à l'arrêt du traitement, probablement
du fait du respect de la couche germinative. La pathogénie reste
mal expliquée, faisant intervenir une probable toxicité
vis-à-vis des chondrocytes, directe ou par l'intermédiaire
de cytokines.
Si le lien de cause à effet entre quinolones et arthropathies
n'est démontré que chez l'animal, il existe d'authentiques
observations d'arthropathies au cours des traitements par quinolones,
en particulier chez l'enfant [3]. Il s'agit, le plus souvent, d'arthralgies
ou de myalgies, plus rarement d'oligo-arthrite non érosive des
grosses articulations. Dans la plupart des cas, la symptomatologie disparaît
malgré la poursuite du traitement. Chez l'enfant, les complications
semblent indépendantes de la dose reçue, à l'inverse
de l'adulte chez qui le risque d'induction d'une arthropathie est corrélé
à la durée du traitement. Chez l'enfant, pour qui la contre-indication
de principe demeure, ces traitements sont justifiés uniquement
dans des affections sévères pour lesquelles les bénéfices
attendus dépassent les risques théoriques.
À l'inverse des arthropathies décelées dès
l'expérimentation animale, le « phénomène tendinopathies
» n'a pas été mis en évidence au cours du développement
clinique et dans les premières années de commercialisation.
Le premier cas de tendinite sous fluoro-quinolone a été
rapporté en 1983 avec la norfloxacine [4]. En 1991, le premier
cas de rupture du tendon d'Achille sous péfloxacine a été
décrit [5]. Cet effet indésirable a, par la suite, été
rapporté principalement dans les publications françaises
car il n'a été reconnu que récemment aux États-Unis
[6, 7].
À la suite de ces observations, une enquête nationale de
pharmacovigilance a été menée, qui portait sur l'ensemble
des cas recensés entre 1985 et juillet 1992 [8]. Les résultats
rapportent cent cas de tendinite sous fluoro-quinolones, dont trente et
un ont abouti à la rupture du tendon.
En mars 1993, la Direction de la pharmacie et du médicament (DPHM)
a publié une mise en garde sur les effets indésirables provoqués
par les fluoro-quinolones (encadré).
Caractéristiques des tendinopathies
sous fluoro-quinolones
Nous rapportons les résultats d'un travail [9] dont l'objectif
est de préciser les caractéristiques des tendinopathies
sous fluoro-quinolones et de définir d'éventuels facteurs
pronostiques ou facteurs de risque en rassemblant les connaissances actuelles
concernant cet effet indésirable.
Pour cela ont été confrontés les résultats
de l'enquête nationale de pharmacovigilance [8], une revue de la
littérature portant sur trente-trois cas [1, 4-6, 10-25] et, enfin,
l'analyse de dix nouveaux cas rapportés par le Centre régional
de pharmacovigilance de Grenoble (CRPG). Ces données sont rassemblées
dans le tableau 3.
Fréquence
L'ensemble des données actuelles ne permet pas d'apprécier
la fréquence réelle des manifestations tendineuses imputables
aux fluoro-quinolones. Elles sont en effet de description récente
et toutes n'ont sans doute pas été reconnues et rapportées.
Cet effet indésirable de classe reste rare : inférieur à
20/100 000 d'après Zabraniecki [26]. On constate une recrudescence
des cas publiés depuis quatre ans, peut-être en raison de
la prescription plus large de ces produits. En date du 28 septembre 1995,
quatre cent quatre-vingt-treize cas de tendinopathie sous fluoro-quinolones
ont été relevés par le Centre national de pharmacovigilance
[9].
Facteurs de risque associés
Le risque semble plus important chez les hommes (sex ratio 3/1)
et chez les patients de plus de 60 ans. Dans l'enquête nationale
de pharmacovigilance et la revue des publications, respectivement 17 et
18 % des patients ont reçu une corticothérapie. On connaît
le rôle délétère des corticoïdes sur les
fibres tendineuses et on conçoit que leur association au traitement
antibiotique majore les risques de tendinopathie. Une insuffisance rénale
doit aussi être prise en compte. On la retrouve chez 15 % des patients
(dans les publications). Les ruptures tendineuses spontanées sont
des complications connues de l'insuffisance rénale chronique avancée
(rôle de l'hyperparathyroïdie secondaire). Une étude
[27] rapporte une incidence de rupture du tendon d'Achille après
transplantation rénale de 15,6 % dans le groupe traité par
quinolones contre 0,6 % chez les non-traités.
Risque en fonction de la spécialité
Tous les dérivés sont mis en cause, avec la sparfloxacine
récemment commercialisée qui s'ajoute à la liste.
La péfloxacine est la plus fréquemment en cause mais c'est
sans doute aussi la plus utilisée. Des cas de tendinopathie sont
décrits après traitement minute par ce produit. Il ne semble
pas exister de « hiérarchie » des dérivés
dans le degré de gravité des atteintes tendineuses.
Rôle de la posologie
Le traitement est prescrit à des posologies standard. Cependant,
chez les personnes les plus âgées (qui se comportent souvent
comme des insuffisants rénaux légers par diminution de la
filtration glomérulaire) ou souffrant d'insuffisance rénale,
les taux de fluoro-quinolones ont pu dépasser les marges thérapeutiques
en raison d'une prescription sans adaptation posologique. Dans un cas
[4], l'adaptation posologique suivant la survenue de douleurs tendineuses
a permis la régression des symptômes. Ce cas isolé
ne permet cependant pas de conclure que l'apparition des manifestations
soit corrélée à la dose utilisée.
Rôle des pathologies traitées
D'après l'analyse des publications, on constate que ce sont les
affections uro-génitales qui sont de préférence traitées
par fluoro-quinolones (tableau
4). Néanmoins, la diversité des pathologies traitées
semble exclure la responsabilité d'une affection particulière
ayant pu favoriser la survenue de l'atteinte tendineuse.
Données cliniques
Le délai d'apparition des symptômes est variable, en moyenne
une dizaine de jours après l'instauration du traitement. Mais le
tableau clinique peut également se constituer quelques heures après
la première prise. Parfois, l'atteinte ne se déclare qu'après
arrêt de l'antibiotique. On ne retrouve pas de corrélation
entre la durée du traitement et la gravité de l'atteinte.
Le tendon d'Achille est la cible privilégiée avec atteinte
bilatérale dans 50 % des cas. Cette localisation préférentielle
suggère la participation de facteurs mécaniques, en sachant
néanmoins que certaines tendinopathies achilléennes surviennent
sous fluoro-quinolones alors que le patient est alité [17]. Plus
rarement, d'autres tendons peuvent être touchés (coiffe des
rotateurs, tendon du long biceps, fléchisseurs ou extenseurs des
doigts...).
Le diagnostic est clinique dans la plupart des cas. Le tableau habituel
est celui d'une tendinite aiguë, avec une douleur de survenue brutale
sans traumatisme déclenchant. Fréquemment on retrouve un
œdème pouvant diffuser au voisinage et simuler une phlébite
[24]. La tendinite du tendon d'Achille peut être associée
à une arthropathie de la cheville avec un liquide synovial de type
mécanique.
Données de l'imagerie
Dans les cas difficiles, l'échographie ou l'imagerie par résonance
magnétique (IRM) a permis de confirmer le diagnostic. Plusieurs
études [16, 28, 29] ont récemment souligné l'intérêt
de l'IRM pour la détection précoce et le suivi évolutif
des anomalies tendineuses induites par les quinolones, que Gillet [28]
classe en cinq stades évolutifs (tableau
5).
Évolution
L'évolution est favorable dans la majorité des cas, avec
guérison en un à deux mois en moyenne. Cependant, les signes
peuvent persister, alors même que l'antibiothérapie est arrêtée,
pendant plus de deux mois dans environ 15 % des cas avec nécessité
d'un recours à la chirurgie pour 7 à 10 % des patients.
Le tableau évolue fréquemment vers la rupture, souvent précédée
d'une tendinite mais parfois sans symptômes précurseurs (six
cas dans la revue des publications).
Sur les dix-sept cas de rupture du tendon décrits dans les publications
scientifiques, douze surviennent alors que le traitement antibiotique
a été stoppé. Un cas de rupture simultanée
des deux tendons d'Achille a été rapporté [25].
Par conséquent, la survenue d'une tendinopathie d'Achille sous
quinolones impose, outre l'arrêt immédiat de l'antibiotique,
la mise au repos stricte et toujours bilatérale des tendons.
Discussion
En l'absence de données expérimentales, le mécanisme
de la toxicité des quinolones sur les tendons reste mal connu.
Certains auteurs émettent l'hypothèse d'une toxicité
directe des fluoro-quinolones à l'encontre des fibres de collagène
[17]. D'autres évoquent une participation vasculaire dans la genèse
de cette complication sur la base de descriptions histologiques d'ischémie
chronique avec nécrose des tendons et néovascularisation
[20].
Des observations cliniques et histologiques concernant d'autres tendons
suggèrent que la toxicité des fluoro-quinolones pourrait
être diffuse. Dans l'enquête du Centre régional de
pharmacovigilance de Grenoble, un cas concernait une rupture du tendon
bicipital alors que la tendinite intéressait le tendon tricipital.
Une étude IRM [29], réalisée de façon systématique
chez dix patients sous fluoro-quinolones et asymptomatiques, a mis en
évidence des anomalies de signal dans quatre cas dont un cas avec
atteinte bifocale achilléenne et du tendon sus-épineux.
Enfin, dans un cas de rupture achilléenne ayant nécessité
une plastie chirurgicale, des lésions histologiques dégénératives
et ischémiques identiques à celles du tendon d'Achille ont
été trouvées sur le tendon du court péronier
latéral utilisé pour la plastie [20]. Ainsi, au-delà
d'une simple tendinopathie, les fluoro-quinolones seraient responsables
d'une polyenthésopathie ischémique chronique [20].
La précocité de l'atteinte dans certains cas pourrait
s'expliquer par la préexistence de lésions microscopiques
infracliniques.
CONCLUSION
La description récente de complications tendineuses ne doit pas
remettre en cause le bénéfice apporté par les fluoro-quinolones
en thérapeutique anti-infectieuse. Cependant, il est important
de connaître et de savoir reconnaître ces tendinopathies en
raison de leur gravité potentielle et de ne pas les négliger.
Il est justifié d'interrompre le traitement dès la moindre
manifestation rhumatologique. Une surveillance accrue s'impose sur certains
terrains : homme de plus de 60 ans, insuffisance rénale ou corticothérapie
associée.
Des études complémentaires devraient permettre de mieux
cerner la fréquence réelle de ces lésions et leur
pathogénie.
REFERENCES
1. Ribard P., Kahn M.F. 1991. Rheumatological side-effects of
quinolones. Bailliere's Clinical Rheumatology. 5 : 175-191.
2. Doco-Lecompte T. 1991. Quinolones et cartilage articulaire
: de l'expérimentation aux arthralgies en clinique. Rhumatologie
14 : 265-268.
3. Pertuiset E., Lenoir G., Jehanne M., Douchain F., Guillot
M., Menkès C.J. 1989. Tolérance articulaire de la péfloxacine
et de l'ofloxacine chez les enfants et adolescents atteints de mucoviscidose.
Rev Rhum Mal Osteoartic 56 : 735-740.
4. Bailey R.R., Kirk J.A., Peddie B.A. 1983. Norfloxacin induced
rheumatic disease. NZ Med J 96 : 590.
5. Perrot S., Ziza J.M., De Bourran-Cauet G., Lachand A.T., Desplaces
N., Kaplan G. 1991. Nouvelle complication liée aux quinolones :
la rupture du tendon d'Achille. Presse Med 20 : 1234.
6. Huston K.A. 1994. Achilles tendinitis and tendon rupture due
to fluoroquinolone antibiotics. N Eng J Med 331 : 748.
7. Szarfman A., Chen M., Blum M.D. 1995. More on fluoroquinolone
antibiotics and tendon rupture. N Engl J Med 332 : 193.
8. Royer R.J., Pierfitte C., Netter P. 1994. Features of tendon
disorders with fluoroquinolones. Therapie 49 : 75-76.
9. Raffard B. 1995. Tendinopathies et fluoroquinolones.
Thèse pharmacie Université de Grenoble, n° 62.
10. Anonyme. 1994. Une tendinite achilléenne chez un homme
de 62 ans. Le quotidien du médecin 5416 : 34.
11. Blanche P., Sereni D., Sicard D., Christoforov B. 1992. Tendinopathies
achilléennes induites par la péfloxacine. À propos
de deux cas. Ann Intern Med 143 : 348.
12. Borderie P., Marcelli C., Herisson C., Simon L. 1993. Spontaneous
rotator cuff tear during fluoroquinolone antibiotics treatment. A report
of 2 cases. Arthritis Rheum 36 (suppl. 9) : 163 (B127).
13. Boulay I., Farge D., Daddad A., Bourrier P., Chanu B., Rouffy
J. 1993. Tendinopathie à la ciprofloxacine avec possibilité
de rupture partielle du tendon d'Achille. Ann Intern Med 144 :
493-494.
14. Chaslerie A., Bannwarth B., Landreau J.M., Yver L., Begaud
B. 1992. Ruptures tendineuses et fluoro-quinolones : un effet indésirable
de classe. Rev Rhum Mal Osteoartic 59 : 297-298.
15. Cohen de Lara A., Rosenberg F., Struz P. 1992. Trois nouveaux
cas de tendinopathie achilléenne après traitement par fluoro-quinolones.
Rev Rhum Mal Osteoartic 59 : 652 (I23).
16. Dupont A.M., Perrot S., Dang N., Menkes C.J., Chevrot A.
1993. Intérêt de l'imagerie par résonance magnétique
dans les tendinopathies d'Achille induites par péfloxacine. À
propos de 2 cas. Rev Rhum Mal Osteoartic 60 : 752 (L08).
17. Franck J.L., Bouteiller G., Chagnaud P., Sapene M., Gautier
D. 1991. Rupture des tendons d'Achille chez deux adultes traités
par péfloxacine dont un cas bilatéral. Rev Rhum Mal Osteoartic
58 : 904.
18. Guerin B., Grateau G., Dejager S., Dyonissopoulos A., Deharbe
S., Durand H. 1994. Rupture du tendon du long biceps secondaire à
la prise de fluoro-quinolone. Rev Med Intern 15 : 423S.
19. Hayem G. 1994. Une tendinopathie iatrogène. La
gazette médicale 101 : 15-16.
20. Jorgensen C., et al. 1991. Arthropathies et tendinopathie
achilléenne induites par la péfloxacine. Rev Rhum Mal
Osteoartic 58 : 623-625.
21. Level C., et al. 1994. Tendinopathie bilatérale
d'Achille avec rupture partielle chez un transplanté rénal
traité par ciprofloxacine. Sem Hop Paris 70 : 535.
22. McEwan S.R., Davey P.G. 1988. Ciprofloxacin and tenosynovitis.
Lancet ii : 900.
23. Perrot S., De Bourran-Cauet G., Lachand A.T., Desplaces N.,
Kaplan G., Ziza J.M. 1991. Nouvelle complication liée aux quinolones
: la rupture du tendon d'Achille. Rev Rhum Mal Osteoartic 58 :
727 (I25).
24. Ribard P., et al. 1992. Seven Achilles tendinitis
including three complicated by rupture during fluoroquinolone therapy.
J Rheumatol 19 : 1479-1481.
25. Tin Lee W., Collins J.F. 1992. Ciprofloxacin associated bilateral
Achilles tendon rupture. Aust NZ J Med 22 : 500.
26. Zabraniecki L., et al. 1993. Tendinopathies aux fluoro-quinolones
: étude de 5 cas. Rev Rhum Mal Osteoartic 60 : 752 (L06).
27. Leray H., Mourad G., Chong G., Marcelli C., Borderie P.,
Mion C. 1993. Ruptures spontanées du tendon d'Achille après
transplantation rénale : rôle des fluoro-quinolones. Presse
Med 22 : 1834.
28. Gillet P., et al. 1995. Magnetic resonance imaging
may be an asset to diagnose and classify fluoroquinolone associated Achilles
tendinitis. Fundam Clin Pharmacol 9 : 52-56.
29. Koeger A.C., et al. 1993. Apport de l'IRM dans les
complications tendineuses des fluoro-quinolones. Rev Rhum Mal Osteoartic
60 : 752 (L09).
|
Version imprimable
