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Médecine thérapeutique

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Thérapie génique des myopathies : exemple de la dystrophie musculaire de Duchenne Volume 8, numéro 2, Février 2002

Auteur
INSERM U. 129, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Complexe d'affections musculaires : La dystrophine, protéine dont l'altération est à l'origine des dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), a été découverte en 1987. Quelques années plus tard, tout un complexe de protéines sarcolemmiques (figure 1) liées directement ou indirectement à la dystrophine (DAG pour dystrophin-associated glycoproteins) était mis en évidence [1]. La plupart des membres de ce complexe est associée à différentes formes de dystrophie musculaire autosomique récessive des ceintures désormais regroupées sous le terme LGMP (limb girdle muscular dystrophies) (tableau 1). Toutes ces affections sont caractérisées par un processus de dégénérescence progressive du muscle squelettique qui se traduit cliniquement par une atrophie de toute la musculature. Dans le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne, cette atrophie inéluctable conduit les patients au fauteuil roulant avant l'âge de 12 ans et au décès de l'adulte jeune par insuffisance cardio-respiratoire. La dystrophie de Becker mime les signes cliniques de celle de Duchenne mais présente une gravité moindre, un pronostic moins sévère et une palette d'expressivité plus vaste. Les patients Becker conservant une quantité résiduelle de dystrophine entre 20 à 30 % présentent une symptomatologie clinique mineure, définissant ainsi l'objectif minimal à atteindre pour toute approche de thérapie génique. Aucun traitement n'a jusqu'à présent décisivement infléchi le pronostic de ces affections dans leur forme sévère. Il est pourtant probable que, si une stratégie de thérapie génique se montrait efficace pour l'une de ces affections, elle pourrait également s'appliquer à l'ensemble de la pathologie du complexe. En effet, lorsqu'une mutation d'un des gènes est responsable de l'absence de la protéine correspondante, c'est généralement tout le complexe protéique des sarcoglycanes qui est porté manquant, suggérant que la physiopathologie de toutes ces affections suit le même processus. Il existe un modèle de souris dépourvu de dystrophine (souris mdx) qui est beaucoup moins sévèrement atteint que son homologue humain mais qui révèle néanmoins des signes évidents de nécrose, se traduisant notamment par une élévation massive de la créatine kinase musculaire de type M toujours suivie de régénération. En étudiant d'une part la corrélation entre les délétions du gène et le phénotype clinique de certains patients Becker peu sévèrement atteints, et d'autre part la correction par thérapie germinale de la souris mdx à l'aide de différentes versions plus ou moins tronquées de dystrophine [2], la région minimale de la protéine capable de protéger le muscle contre la nécrose a pu être établie. Elle comprend les deux sites d'ancrage essentiels de la protéine, à l'actine du côté amino-terminal et aux dystroglycanes et syntrophines du côté carboxy-terminal ainsi qu'un nombre très restreint d'unités répétées de la longue région filamenteuse centrale. Du fait de la large taille du transcrit de dystrophine (14 kb), la plupart des études ayant porté sur l'efficacité d'approches de thérapie génique ont utilisé, cette mini-dystrophine ; il a également été montré par transgénèse qu'une surexpression d'une telle protéine ne semblait pas délétère pour les fibres musculaires.