La maladie de Berger

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La maladie de Berger, ou néphropathie à immunoglobuline A (IgA), est la plus fréquente des maladies glomérulaires dans de nombreux pays. Elle a été initialement définie par Berger et Hinglais, en 1968 [1], comme une « glomérulonéphrite caractérisée par la présence, en immunofluorescence, de dépôts mésangiaux d'IgA prédominants ou exclusifs et par l'absence de signes extrarénaux ». Elle est la cause principale (environ 25 % des cas) des glomérulonéphrites humaines primitives, fréquence qui est à peu près identique dans tous les pays du monde [2, 3]. Elle est cependant influencée par des facteurs ethniques ou géographiques, puisqu'elle est exceptionnelle chez les Noirs des États-Unis et d'Afrique du Sud, par exemple. Elle touche essentiellement des enfants et de jeunes adultes, et deux fois plus souvent l'homme que la femme. Sa gravité est grande puisque, dans 25 % des cas, elle évolue vers l'insuffisance rénale terminale, ce qui représente environ 10 % de la totalité des cas d'insuffisance rénale, soit 200 à 300 nouveaux malades hémodialysés ou transplantés annuellement en France [4, 5].

L'origine des IgA mésangiales et le mécanisme de leur dépôt restent en grande partie inconnus et ont été discutés récemment [6]. Cette méconnaissance ne permet pas d'envisager de traitement spécifique. Les possibilités thérapeutiques actuelles se limitent aux mesures visant à ralentir la progression des lésions de fibrose rénale, notamment par le contrôle strict de la pression artérielle.

Expression clinique et anatomopathologique

Compte tenu de sa définition, le diagnostic de maladie de Berger repose entièrement sur l'examen histologique du tissu rénal. La maladie est en effet définie par la présence, établie par l'examen en immunofluorescence, d'immunoglobulines principalement (ou exclusivement) de classe A, dans le mésangium de tous les glomérules (figure 1). Les espaces intercellulaires mésangiaux sont dans une situation très particulière puisqu'une substance ou une particule peut y pénétrer directement à travers les fenestrations endothéliales, sans avoir à franchir la membrane basale capillaire. Dans la maladie de Berger, les dépôts d'IgA restent extracellulaires et ne sont pas phagocytés par les cellules mésangiales (figure 2). Ils sont très souvent associés à des dépôts de C3, alors que les protéines de la voie classique du complément (C1 et C4) sont absentes. Dans un tiers des cas environ, les dépôts contiennent aussi des IgG et, plus rarement, des IgM. En microscopie optique, les aspects lésionnels sont très variables. Lorsque des lésions glomérulaires existent, elles sont constituées par une hypertrophie de la matrice et, parfois, par une augmentation de la cellularité mésangiale. Très fréquemment s'y ajoutent des lésions dites segmentaires et focales, qui associent une thrombose capillaire puis une nécrose et une prolifération segmentaire des cellules épithéliales. Elles évoluent finalement vers une lésion irréversible de sclérose de l'anse capillaire glomérulaire. Leur diffusion marque les formes graves. L'apparition d'une insuffisance rénale dépend non seulement de leur étendue mais également de celle des lésions tubulaires et interstitielles rénales associées [7].

La maladie peut survenir à tous les âges de la vie mais elle touche essentiellement l'adulte jeune et l'enfant. Elle est marquée par une hématurie souvent associée à une protéinurie, sans autres anomalies. Deux tableaux révélateurs sont habituels :

­ hématurie microscopique et protéinurie ;

­ hématurie macroscopique fréquemment récidivante, orientant en première analyse vers une cause urologique, d'autant que la protéinurie est minime dans ces formes. Ce tableau est plus fréquent chez l'enfant que chez le jeune adulte. Les épisodes apparaissent souvent au cours d'une infection banale des voies aériennes supérieures. L'intervalle entre infection d'allure virale et épisode d'hématurie est trop court (de 24 à 48 h) pour pouvoir évoquer la seule responsabilité de la réponse anticorps de classe IgA, qui est plus tardive.

Plus rarement, la maladie peut se révéler par un syndrome néphrotique et, exceptionnellement, elle se présente sous forme d'une insuffisance rénale aiguë due soit à des lésions de nécrose capillaire glomérulaire avec croissants, soit à des lésions tubulaires aiguës.

Quel que soit le tableau révélateur, l'absence de signes extrarénaux permet de distinguer la maladie de Berger de la glomérulonéphrite du purpura rhumatoïde, également caractérisée par des dépôts mésangiaux d'IgA mais qui comporte en plus des signes de vascularite cutanée, digestive et articulaire, et dont l'évolution est aiguë (de quelques semaines à quelques mois). Les rapports entre les deux maladies sont certains puisqu'il existe des formes de passage de l'une à l'autre lors de l'évolution chez un même malade et des cas où elles touchent deux membres d'une même famille.

L'hypertension artérielle complique la maladie selon une fréquence croissante avec l'âge du patient et la durée d'évolution de la maladie. La sévérité de la sclérose et de la fibrose des artérioles rénales est assez bien corrélée à la présence de l'hypertension artérielle et à l'importance de la sclérose glomérulaire. Les dépôts d'IgA étant limités au mésangium glomérulaire, il est probable qu'un mécanisme indirect, non immunologique et éventuellement hémodynamique, soit à l'origine de ces lésions vasculaires qui jouent certainement un rôle dans l'apparition et la progression de l'insuffisance rénale. L'évolution à long terme se fait vers une insuffisance rénale chronique lente et progressive dans environ un quart des cas. Ce risque de progression est plus grand chez l'homme que chez la femme, augmente avec l'âge et avec la présence d'une hypertension, d'une protéinurie franche et d'une sclérose glomérulaire ou interstitielle. La forme « hématurie macroscopique récidivante » est de meilleur pronostic. Globalement, 70 % des malades ont une fonction rénale normale après 20 ans d'évolution [2, 3, 7, 8]. Dans quelques cas, une disparition prolongée de tous les signes est observée, mais la persistance des dépôts d'IgA a presque été constante chaque fois qu'une seconde biopsie a été faite.

Il n'existe pas de traitement curatif de la maladie de Berger. En particulier, les résultats des traitements corticoïdes, associés ou non à des immunosuppresseurs, sont contradictoires. L'étude la plus récente, effectuée auprès de patients ayant une protéinurie supérieure à 1 g/j et traités par corticoïdes, montre une diminution de la protéinurie et un ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale net mais modeste [9]. Dans les rares formes avec lésions actives de vascularite et/ou croissants épithéliaux, des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs sont proposés bien que leur efficacité n'ait pas été établie avec certitude.

Ainsi, la plupart des traitements se limitent à ralentir la progression de la maladie chez les patients présentant des facteurs de risque de progression des lésions. Le contrôle strict de la pression artérielle, notamment à l'aide d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, est efficace et peut stabiliser l'évolution [10]. Ce fait clinique est à rapprocher des travaux récents montrant que le polymorphisme du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II est associé aux formes sévères [11-13].

Après transplantation, les dépôts mésangiaux d'IgA se répètent au niveau du rein transplanté dans environ un tiers des cas. Les conséquences de la récidive sont modestes, au moins à court terme [14]. La récidive ne s'accompagne généralement pas de manifestations cliniques mais seulement parfois d'une protéinurie minime ou d'une hématurie microscopique. Inversement, dans quelques cas exceptionnels, la transplantation fortuite de reins de cadavre ayant des dépôts mésangiaux d'IgA (non suspectés car asymptomatiques) a toujours été suivie de la disparition des dépôts dans le rein après transplantation.

Facteurs génétiques

Le rôle des facteurs génétiques dans la maladie de Berger est suggéré, indirectement, par trois types d'observations. Premièrement, la répartition géographique de la maladie n'est pas homogène, bien qu'elle soit largement répandue. Elle est évaluée à 2,8/10 000 dans une population de 250 000 habitants de la Bretagne du Nord [5]. Sa fréquence par rapport au nombre total de biopsies est de 10 % en Amérique du Nord, de 20 % en Europe et de 40 % au Japon et à Singapour [3] et, dans certains groupes ethniques, elle est supérieure à celle des Caucasiens. Dans l'État du Nouveau Mexique, par exemple, elle est 8 fois plus élevée chez les Indiens américains que chez les Anglo-Américains. À l'inverse, chez les Noirs américains, elle est 4 fois plus faible que chez ces derniers. Deuxièmement, il existe de nombreux cas de maladie de Berger familiaux. Ils ont été observés entre parents et enfants dans une même fratrie ou chez des jumeaux [15]. L'argument le plus convaincant quant au rôle de facteurs génétiques provient du Kentucky, où l'étude d'une trentaine de malades a révélé des ancêtres communs [16]. Enfin, de nombreuses études d'association à des marqueurs polymorphiques (groupes HLA, allotypes du complément, etc.) ont donné des résultats positifs mais inconstamment retrouvés et variables d'une région géographique à une autre [15].

Mécanismes immuns

L'existence de dépôts mésangiaux d'IgA qui définissent la maladie, ainsi que leur récidive après transplantation conduisent à considérer qu'une anomalie de la réponse immune IgA existe chez ces malades [17]. Nous verrons que, malgré son caractère défini et apparemment simple, l'événement très probablement initial qu'est le dépôt d'IgA reste une énigme. Notamment, les rôles respectifs de la stimulation par un antigène extrinsèque ou d'une anomalie intrinsèque de l'appareil immunitaire ne sont pas clairs. Plus encore, l'origine même, médullaire ou muqueuse, des IgA présentes dans le mésangium n'est pas indiscutable.

Nature des dépôts immuns

La nature des dépôts mésangiaux d'IgA a été précisée par l'étude directe du tissu rénal à l'aide d'anticorps monoclonaux : ils sont constitués de façon très prédominante sinon exclusive, par des IgA de sous-classe IgA1. Dans un tiers des cas, des IgG sont présentes et sont alors, quasi exclusivement, de sous-classes IgG1 et IgG3 [18]. Cette restriction de sous-classes rappelle celle qui est observée habituellement au cours des réponses antivirales et est très différente de celle constatée dans d'autres glomérulonéphrites de type auto-immun (glomérulonéphrite extramembraneuse et par auto-anticorps antimembrane basale glomérulaire) : où les IgG déposées sont essentiellement des sous-classes IgG1 et IgG4 [19]. L'élution, à partir de fragments obtenus par biopsie à l'aiguille, des IgA mésangiales a permis de préciser que leur structure était variable, dimérique de façon prédominante (60 %), mais également monomérique (40 %) ; contrairement à la diversité de leur poids moléculaire, la charge des IgA éluées s'est révélée être remarquablement homogène et anionique [20].

L'interaction des IgA1 avec les cellules mésangiales active probablement une cascade de cytokines et de facteurs de croissance avec, pour conséquence, la prolifération de ces cellules et la synthèse de la matrice extracellulaire conduisant à des lésions scléreuses glomérulaires et interstitielles. Les mécanismes ne sont probablement pas spéficiques de la néphropatie à IgA. Ces médiateurs comprennent l'interleukine 6, le PDGF (platelet-derived growth factor), le TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha), le TGF-ß (transforming growth factor beta) et le MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1).

Origine des IgA mésangiales

La question de l'origine des IgA mésangiales est essentielle, mais n'a pas reçu de réponse définitive. Cette difficulté reflète les incertitudes qui persistent quant à l'origine et à l'importance fonctionnelle relative des monomères et des polymères des deux sous-classes d'IgA chez l'homme sain.

Réponse IgA chez le sujet sain

Les IgA sont produites par deux systèmes en grande partie fonctionnellement indépendants (figure 3). Les plasmocytes responsables de la production de l'IgA des sécrétions externes [17] sont situés sous les surfaces épithéliales au sein de la lamina propria des muqueuses et des glandes à sécrétion externe. Le transport actif de ces IgA sécrétoires repose sur leur affinité pour le composant sécrétoire épithélial. Les précurseurs B de ces plasmocytes sont stimulés dans les plaques de Peyer de l'intestin ou dans leur équivalent respiratoire. Après stimulation par les antigènes de l'environnement, les précurseurs B s'engagent dans la production IgA de sous-classes IgA1 (50 %) et IgA2 (40 %), de structure polymérique (à plus de 90 %). Par ailleurs, ces cellules B dérivées des plaques de Peyer quittent le sang périphérique et se localisent dans la lamina propria des muqueuses. Ainsi, une immunisation locale (digestive, par exemple) induit une réponse anticorps IgA sécrétoire dans des tissus éloignés qui n'ont pas été directement stimulés par l'antigène. Inversement, l'IgA sérique est principalement monomérique (à plus de 85 %) et de sous-classe essentiellement IgA1 (90 %). Elle est produite majoritairement par des plasmocytes de la moelle osseuse, en quantité analogue à celle de l'IgG. Seuls l'homme et les primates possèdent des taux élevés de monomère circulant sans que l'avantage en soit connu. L'IgA plasmatique d'origine médullaire pourrait jouer le rôle de seconde barrière éliminant les antigènes ayant pénétré dans l'organisme, par voie digestive notamment, sans entraîner de conséquences inflammatoires. Chez l'homme, l'indépendance des deux systèmes est attestée par le fait que les IgA sériques (monomères ou polymères) ne sont pas transportées vers les lumières et que les IgA polymériques produites par les plasmocytes sous-épithéliaux ne contribuent pratiquement pas au pool circulant des IgA. L'absence de corrélation de l'activité anticorps des IgA entre les deux systèmes confirme cette indépendance qui n'est toutefois pas absolue puisque l'immunisation par voie générale peut entraîner, chez des sujets préalablement immunisés par voie muqueuse par le même antigène, une réponse IgA sécrétoire. Inversement, si une stimulation antigénique muqueuse conduit essentiellement à la localisation des lymphocytes B activés dans les tissus muqueux, une minorité d'entre eux se localise dans la moelle osseuse lorsque la stimulation est répétée.

Anomalies de la réponse IgA dans la maladie de Berger

Dans la maladie de Berger, le taux sérique des IgA est élevé dans plus de la moitié des cas (les taux d'IgG et d'IgM sont normaux). Cela est dû à une élévation du taux d'IgA1 monomérique circulante , le taux d'IgA2 et le pourcentage d'IgA polymériques étant comparables à ceux des témoins [21]. De plus, l'élévation des IgA1 concerne presque exclusivement les IgA1lambda [22]. Cependant, cette élévation du taux d'IgA1 n'explique pas complètement leur accumulation mésangiale, puisque des taux élevés de cette immunoglobuline ne causent pas, à eux seuls, ce type de dépôt chez les patients atteints de myélome ou de sida, qui en ont des taux circulants similaires, voire plus élevés que ceux observés chez les patients atteints de néphropatie à IgA, mais n'ont que rarement des dépôts rénaux.

L'origine circulatoire des IgA déposées dans le mésangium est plausible en raison des analogies immunochimiques entre les IgA circulantes et celles des dépôts. Ceci suggère que les anomalies de la réponse immune IgA, dans la maladie de Berger, affectent principalement le compartiment systémique.

* Moelle osseuse

Les premières études cliniques avaient montré l'existence d'une réponse IgA élevée chez les patients à la suite d'une immunisation secondaire par voie systémique ou orale. En réalité, les taux d'IgA avant immunisation sont anormalement élevés chez les patients, si bien que l'augmentation relative des titres après vaccination est comparable à celle observée chez les cas témoins [23]. Pour éclaircir ce point et évaluer la réponse primaire, de Fijter et al. ont mesuré les taux d'IgA après immunisation par la toxine du choléra et rappel intranasal [24]. Les réponses IgA systémiques (plasma) et muqueuses (sécrétions nasales) sont diminuées chez les patients. Il est possible que l'élévation polyclonale des IgA observée chez eux soit liée à un déficit de la réponse immune IgA primaire qui conduirait à la persistance de stimulations antigéniques récurrentes, alors que les sujets sains ayant une réponse brève, plus intense, seraient capables d'éliminer l'antigène.

* Amygdales

D'autres groupes ont testé l'hypothèse d'une production par les amygdales des IgA déposées dans le mésangium. Béné et al. ont trouvé que le nombre de cellules sécrétant des IgA était augmenté dans les amygdales, de telle façon que le rapport cellules sécrétant des IgA/cellules sécrétant les IgG était inversé chez les patients atteints de maladie de Berger, en faveur de l'IgA [25]. L'hématurie microscopique, chez eux, peut augmenter après stimulation par ultrasons des amygdales. De plus, le début brutal de l'hématurie macroscopique, le jour d'une amygdalectomie, n'est pas inhabituel. Enfin, des publications isolées ont montré une amélioration prolongée de l'hématurie microscopique et de la protéinurie après amygdalectomie [25]. Cependant, les études randomisées font défaut.

Récemment, une étude des lymphocytes T gamma/delta, qui sont impliqués dans la modulation de la réponse IgA muqueuse, a montré qu'il existait, chez les patients atteints de la maladie de Berger, un déséquilibre du répertoire des récepteurs de ces lymphocytes [26].

Anomalies de la structure des molécules d'IgA1

Molécules d'IgA1 agrégées

L'étude des IgA sériques s'est concentrée, au début des années 80, sur l'hypothèse selon laquelle les dépôts d'IgA seraient des complexes immuns circulants se localisant dans le mésangium. Les recherches de « complexes immuns » contenant des IgA ont montré qu'il existait, chez environ la moitié des malades, des IgA circulantes sous forme macromoléculaire [21]. En réalité, ce fait ne préjuge pas de leur réelle nature de complexe antigène-anticorps puisque l'antigène éventuel n'a jamais été identifié. Cette particularité qu'ont les IgA de former des agrégats pourrait être liée à une structure physico-chimique particulière favorisant les interactions des domaines Fc, ou une activité auto-anticorps anti-IgG. Nous avons, dans ce domaine, montré l'existence d'IgA circulantes de charge anionique ainsi que la présence, dans le sérum des malades, d'IgA à activité auto-anticorps anti-IgG (facteur rhumatoïde IgA). Ces deux anomalies ne sont pas corrélées entre elles, mais l'une et l'autre sont étroitement associées à l'existence d'une récidive des dépôts qui n'apparaît que chez un tiers des malades transplantés [21]. Plus récemment, l'existence d'anomalies de la copule glucidique des molécules d'IgA1 est venue éclairer la compréhension de la maladie.

Structure des molécules d'IgA1 :
anomalies de la copule glucidique

Les molécules d'IgA1 ont un domaine particulier impliqué dans leur métabolisme, « la région charnière », qui est absent des molécules d'IgA2. Dans cette région, des résidus sucrés
O-glycosylés sont liés à des résidus sérine et thréonine.

Un défaut de galactosylation de la région charnière des molécules d'IgA1 circulantes existe chez les patients atteints de néphropatie à IgA [27]. Cela pourrait résulter soit d'un clivage par une bêta-glycosidase bactérienne, soit d'un déficit en ß1,3-galactosyltransférase. Le C1 inhibiteur sérique (qui a aussi des résidus sucrés O-glycosylés) est normalement glycosylé chez ces patients. Ainsi, l'anomalie de galactosylation, portant sur les sucres O-glycosylés, n'est pas généralisée. Les lymphocytes B de ces patients (mais pas les lymphocytes T ni les monocytes) ont une activité ß1,3-galactosyltransférase diminuée [28]. Il est possible que, dans la néphropathie à IgA, des facteurs génétiquement déterminés modulent la disponibilité ou la fonction de cette enzyme. Trois membres d'une famille (la mère et ses deux filles atteintes de cette maladie) avaient un déficit de galactosylation de l'IgA1 sérique (Julian, communication personnelle, et [6]).

Conséquences de l'altération de la copule glucidique

Le déficit en résidus galactose de la région charnière des IgA1 influence probablement leur distribution tissulaire. Expérimentalement chez la souris, les modifications des chaînes glucidiques latérales de cette région altèrent profondément la répartition tissulaire et l'élimination des résidus galactose augmente la captation de l'IgA1 par les reins. Chez les patients atteints de maladie de Berger, les modifications de galactosylation de la région charnière sont susceptibles de modifier l'interaction de l'IgA1 avec d'autres anticorps. Une anomalie de glycosylation pourrait augmenter les interactions IgA1-IgA1 [29]. Ainsi, l'IgA1 hypogalactosylée pourrait former des complexes immuns avec des IgA ou des IgG [30] et, ainsi, échapper à la captation par le foie et se déposer dans le mésangium.

Anomalies du catabolisme des IgA et interaction anormale des IgA1 avec le FcalphaR (CD89) des cellules circulantes

Le récepteur qui lie la chaîne lourde alpha (également appelé CD89) est présent sur les neutrophiles circulants et les monocytes. Il lie la région de l'IgA1 située entre les domaines Calpha2 et Calpha3, si bien que la diminution de la glycosylation de la région charnière pourrait expliquer les altérations de liaison de l'IgA1 au FcalphaR. De manière contradictoire, certains travaux ont décrit une augmentation de liaison de l'IgA1 aux monocytes [31] qui pourrait induire la sécrétion de cytokines, notamment celle de l'interleukine 6, capable d'entraîner des lésions glomérulaires. À l'inverse, d'autres travaux ont montré que les IgA1 provenant de patients se liaient moins à des cellules transfectées par CD89 [32]. Ainsi, les arguments en faveur du rôle de l'augmentation de la liaison de l'IgA1 aux cellules circulantes dans l'activation des monocytes ou de la diminution de cette liaison dans le dépôt mésangial d'IgA1 restent incertains.

Récepteur spécifique de l'IgA1 sur les cellules mésangiales

Les IgA1 pourraient se déposer dans les glomérules par liaison à des récepteurs de surface des cellules mésangiales ayant une affinité pour ces molécules. Deux candidats ont été proposé : un récepteur Fc pour l'IgA, encore mal caractérisé [33, 34], et le récepteur pour les asialoglycoprotéines (ASGP-R). L'importance relative de ces deux récepteurs, dans la pathogénie de la néphropathie à IgA, reste aujourd'hui débattue.

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