ARTICLE
L'augmentation de la masse grasse est appréciée
par l'indice de masse corporelle, ou indice de Quetelet, qui est le rapport
du poids (en kg) à la taille (en m 2) [1]. Un indice
de masse corporelle supérieur à 30 kg/m 2 définit
l'obésité chez l'adulte. Au-delà de ce chiffre, l'obésité
recouvre différents stades de gravité et s'associe à
une augmentation du risque de mortalité (tableau
1). La prévalence de l'obésité ne cesse de croître
dans les pays industrialisés. On estime, en France, qu'elle touche
de 7 à 10 % de la population [2]. Elle s'accompagne d'un cortège
de complications cardio-vasculaires (hypertension artérielle, accidents
vasculaires cérébraux, insuffisance cardiaque et coronarienne),
respiratoires (insuffisance respiratoire, syndrome d'apnée du sommeil,
hypertension artérielle pulmonaire), mécaniques (arthrose,
goutte), métaboliques (diabète, dyslipidémies, hyperuricémie...)
et autres [1]. Depuis les recommandations de l'Agence du médicament,
en 1995, et le retrait de la fenfluramine et de la dexfenfluramine, l'arsenal
thérapeutique, en dehors de la diététique, est restreint
[3].
Une nouvelle molécule, l'orlistat, vient d'être commercialisée.
Que faut-il en savoir et en penser ?
Digestion normale des graisses
Les lipases digestives, pancréatiques et, à un moindre
degré, gastriques permettent l'hydrolyse des triglycérides
qui représentent environ 95 % des lipides d'origine alimentaire.
Ceux-ci sont dégradés en acides gras libres et en monoglycérides
qui se fixent sur les sels biliaires pour former des micelles. La dégradation
de ces dernières les libère et ils diffusent passivement
à travers l'épithélium intestinal. Là, ils
reconstituent des triglycérides en se combinant à d'autres
lipides (phospholipides et cholestérol) ou à des apolipoprotéines
(essentiellement l'apo B48) pour former les chylomicrons. Ces derniers,
constitués à 90 % de triglycérides, pénètrent
dans les lymphatiques de l'intestin grêle pour rejoindre le système
veineux. Dans la circulation générale, après action
de la lipoprotéine lipase circulante, les chylomicrons libèrent
les acides gras libres vers les muscles (utilisation immédiate
pour l'énergie) et les adipocytes (stockage de réserve
énergétique).
Molécule d'orlistat
L'orlistat (figure 1),
ou tétrahydrolipstatine (C 29H 53NO 5,
d'une masse moléculaire de 495,75 Da), est un dérivé
synthétique hydrogéné et stabilisé de la lipstatine
[4]. Il s'agit d'un puissant inhibiteur des lipases par analogie structurale
avec les acides gras estérifiés des triglycérides,
substrats des lipases [5]. Les triglycérides ne sont plus hydrolysés,
leur absorption est réduite. Le long squelette hydrocarboné de la molécule comporte
une chaîne N-formyl leucine et un cycle bêtalactone, site
actif de la molécule.
L'orlistat ouvre une nouvelle classe thérapeutique, celle des
inhibiteurs des lipases gastro-intestinales, à la fois gastriques
et pancréatiques.
La fixation d'une molécule d'orlistat sur une molécule
de lipase digestive en bloque l'activité de façon irréversible
in vivo. La réaction de catalyse qui conduit à l'ouverture
du cycle bêta-lactone, site de fixation de la molécule sur
l'enzyme, est plus lente que l'hydrolyse du substrat naturel. L'activité
lipasique se trouve ainsi bloquée pour un temps supérieur
au temps de transit des lipides dans la lumière de l'intestin grêle.
In vitro, l'activité inhibitrice de l'orlistat se manifeste
dès que la concentration de produit atteint 10 ng/ml. L'activité
lipasique est réduite de moitié avec une concentration de
produit égale à 120 ng/ml (une gélule d'orlistat
est dosée à 120 mg de principe actif) (figure
2).
In vivo, les études animales ont montré que seule
l'hydrolyse des triglycérides est inhibée. Les étapes
ultérieures, telles que la solubilisation des acides gras et
des monoglycérides sous forme de micelles, l'absorption intestinale,
la réestérification et l'excrétion de chylomicrons,
ne sont pas modifiées [7]. L'activité du produit est stable
dans le temps, sans phénomène d'échappement : son
administration pendant 10 semaines à des rongeurs entraîne
un taux constant d'inhibition de l'absorption des graisses. L'étude
du comportement alimentaire d'animaux ayant libre accès à
une nourriture où 30 à 40 % des calories sont sous forme
de lipides a montré qu'il n'existait qu'une faible compensation
alimentaire par une augmentation des rations quotidiennes ingérées.
Pharmacologie
L'orlistat inhibe spécifiquement les lipases digestives. Les
études in vitro montrent l'absence d'action sur les autres
enzymes telles que les alpha-amylases, les phospholipases A2, la trypsine
et la chymotrypsine. Seules les estérases hépatiques ont
une réduction de leur activité à de fortes concentrations
[6] (tableau 2). Ainsi, l'utilisation d'orlistat n'interfère ni avec le métabolisme
des phospholipides en acide arachidonique (phospholipase A2), ni avec
la dégradation des protéines en acides aminés (trypsine
et chymotrypsine), ni avec celle des glucides complexes en oses simples
(amylase).
L'orlistat accélère de façon modeste et non significative
la vitesse de vidange gastrique. La fonction biliaire n'est pas modifiée,
en particulier la motilité vésiculaire. L'étude de
la sécrétion des hormones digestives montre une absence
d'effet de l'orlistat sur la gastrine et la sécrétine. En
revanche, il existe une légère diminution de sécrétion
de la cholécystokinine qui pourrait s'expliquer par une réduction
des concentrations circulantes des acides gras libres, stimulants naturels
de cette sécrétion.
La composition des selles, en revanche, est fortement modifiée
[8]. En raison de son mécanisme d'action, l'orlistat est responsable
d'une importante augmentation du contenu fécal en graisses, comme
le montre l'étude des selles de 24 sujets ayant reçu soit
un placebo soit de l'orlistat à raison de 120 mg 3 fois par jour
pendant 6 semaines et soumis à un régime apportant 1 900
kcal/j, dont 70 g de graisses (tableau
3). L'orlistat ne modifie pas la prolifération des cellules de
la muqueuse colique : l'activité mitotique est respectée.
Le taux d'excrétion fécale de calcium n'est pas modifié
et les selles sont acidifiées, ce qui a un effet protecteur de
la muqueuse.
L'activité de l'orlistat est périphérique : elle
se limite au seul tube digestif. Les études du passage systémique
du produit après absorption per os indiquent une absorption
digestive négligeable [9]. La plupart des études n'ont pas
montré la présence du produit après dosage plasmatique
par chromatographie ou spectrométrie. Environ 97 % de la dose administrée
per os est retrouvée dans les selles. En outre, 83,1 % de
la radioactivité totale détectée, après administration
per os d'orlistat radiomarqué, a été attribuée
au produit parent, indiquant que la molécule ne subit qu'un faible
métabolisme. Les métabolites sont inactifs. Une très
faible radioactivité urinaire a été détectée,
indiquant une voie accessoire rénale d'élimination (tableau
4).
Le passage systémique très modéré explique
l'absence d'action de l'orlistat sur les lipases autres que pancréatiques
et gastriques. Il est ainsi montré que l'activité des
lipoprotéines lipases circulantes, des lipases hépatiques
et des lipases intra-entérocytaires est inchangée.
Interactions médicamenteuses
Les patients obèses sont souvent hypertendus, dyslipidémiques
et présentent assez fréquemment des troubles de la glycorégulation.
L'étude des interactions entre l'orlistat et les traitements susceptibles
de leur être prescrits ne montre pas d'interaction significative
avec les médicaments antihypertenseurs tels que l'aténolol,
le captopril, le furosémide ou la nifédipine [10].
Si un ajustement de la posologie de la pravastatine est suggéré
chez les patients obèses et dyslipidémiques recevant de
l'orlistat, il n'existe cependant pas de modification significative de
la cinétique de cet hypolipidémiant lorsqu'il est associé
à l'orlistat. Toutefois, dans le groupe recevant les deux médicaments,
une réduction plus importante des concentrations de cholestérol
total ( 8 %), de cholestérol LDL (low density lipoproteins)
( 7 %) et de triglycérides ( 4 %) est observée
par rapport aux patients recevant de la pravastatine seule.
Aucune influence pharmacocinétique n'est observée lors
de l'administration d'orlistat avec le glyburide [11].
L'étude des concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles
(A, D, E, K et bêtacarotène) a été effectuée
en raison du risque de réduction de leur absorption digestive par
l'orlistat [12, 13]. Pour la majorité des patients traités,
les concentrations sanguines moyennes restent dans les valeurs de la normale.
Par ailleurs, aucune interaction anormale n'est observée avec
des produits à visée cardio-vasculaire tels que la digoxine
ou les anticoagulants [14].
Schéma d'administration, tolérance
L'orlistat est commercialisé sous le nom de Xénical ®
et se présente sous forme de gélules dosées à
120 mg. La posologie recommandée est de 3 gélules par jour
à prendre au début, au cours ou jusqu'à 1 heure après
les 3 principaux repas [15]. Il existe une relation dose-effet nette jusqu'à
360 mg/j : à cette posologie, le taux d'inhibition de l'absorption
des graisses est voisin de 30 % [5, 8] et, au-delà, un plateau
apparaît (figure 3).
Il existe une corrélation entre la teneur en graisses alimentaires
et les phénomènes d'intolérance qui se manifestent
essentiellement au cours de la première semaine du traitement puis
lors des 11 semaines suivantes, leur incidence décroissant ensuite.
L'intolérance, essentiellement digestive sous forme de selles
grasses, molles, impérieuses, abondantes ou liquides, de gaz et
de flatulences, s'explique par le mode d'action de la molécule.
Plus les apports en graisses alimentaires sont importants, plus les effets
indésirables conduisent à l'arrêt du traitement. En
revanche, associé à un régime pauvre en graisses,
l'orlistat n'entraîne pas d'accentuation significative de l'excrétion
fécale des graisses. Si un régime riche en fibres alimentaires
est associé à la prise d'orlistat, le taux d'excrétion
fécale des matières grasses n'est pas influencé et
la tolérance du produit est meilleure (tableau
5).
Les études pharmacologiques ont montré que l'excrétion
fécale des graisses augmente pendant les deux premiers jours
de traitement, est maximale au troisième jour, puis se maintient
en plateau. Le retour à une excrétion préthérapeutique
des graisses fécales se fait en 2 ou 3 jours après arrêt
du traitement.
Résultats
En phase III, l'efficacité de l'orlistat a été
évaluée chez 4 230 patients de plus de 18 ans ayant un indice
de masse corporelle compris entre 26,1 et 46,7 kg/m2, dans
7 études multicentriques, randomisées, en double aveugle
contre placebo. La première phase de 4 semaines (run-in),
destinée à vérifier la motivation des patients et
leur capacité à suivre les recommandations diététiques,
comportait la prescription d'un régime seul ou associé à
un placebo. Quatre études ont duré 2 ans afin d'évaluer
l'efficacité du produit sur la perte de poids la première
année, le maintien de la perte de poids et la réduction
de la reprise pondérale en association avec le régime d'entretien
eucalorique la deuxième année [16]. Trois études
ont duré 1 an afin d'analyser soit la perte de poids en association
avec un régime hypocalorique, soit le maintien de la perte pondérale
obtenue après 6 mois de régime hypocalorique seul, soit
la perte de poids et l'évolution des paramètres métaboliques
chez des patients obèses diabétiques traités ou non
par sulfamides hypoglycémiants [17].
Pendant ces essais, l'orlistat ou le placebo ont été
administrés en double aveugle, sous forme de gélules dosées
à 120 mg, avant les 3 repas. L'application du traitement a été
évaluée à chaque visite toutes les 4 semaines pendant
la première année et toutes les 8 semaines pendant la deuxième
année pour les études concernées. Une consommation
inférieure à 70 % des gélules prescrites a été
considérée comme une mauvaise application du traitement.
L'étude a été considérée comme
achevée pour les patients ayant atteint un indice de masse corporelle
inférieur à 18 (dans les études américaines)
ou à 20 (dans les études européennes) lors de deux
visites consécutives.
En dehors de la perte pondérale qui représente le critère
de jugement principal, différents paramètres ont été
mesurés : les lipides sanguins (lipides totaux, cholestérol
total, cholestérol LDL, cholestérol HDL high
density lipoproteins , triglycérides), pression artérielle,
paramètres glycémiques (insulinémie et glycémie
à jeun) et mesures anthropométriques (rapport taille/hanches).
Ces explorations ont été complétées par
une hyperglycémie provoquée par voie orale dans trois
essais et la mesure de l'hémoglobine glyquée dans l'étude
portant sur les patients obèses diabétiques.
Poids
Les résultats regroupés de ces différentes études
montrent que, après une perte de poids de 2,8 % du poids initial
après la première phase, les patients sous orlistat ont
perdu, en moyenne, 10,2 % de leur poids corporel initial (soit 10,3 kg)
au bout de la première année de traitement. Dans le même
temps, la perte sous placebo a été de 6,1 % soit, en moyenne
6,1 kg [15]. La différence à 1 an (3,9 kg) indique une efficacité
de 68 % (p < 0,001) (figure
4). Le pourcentage de patients ayant perdu plus de 10 % de leur poids
corporel est 2 fois plus important dans les groupes traités que
dans les groupes placebo (38,8 % contre 17,7 %, p < 0,001). Celui de
patients ayant perdu plus de 5 % de leur poids initial est significativement
plus marqué dans les groupes orlistat que dans les groupes placebo
(68,5 % contre 49,2 %). Remarquons qu'il n'existe pas de différence
significative dans les groupes ayant perdu entre 0 à 5 % (23,6
% contre 32,7 %) et entre 5 à 10 % (29,7 % contre 31,5 %) de leur
poids initial au bout de 1 an de traitement.
Les résultats des groupes orlistat sont meilleurs si
l'on considère les patients ayant bien répondu au régime
seul dans la phase initiale (perte de plus de 2,5 kg) et pendant les 3
premiers mois de traitement (perte de poids supérieure à
5 %). Dans ce cas, la différence à 1 an est de 16,4 % contre
4,8 % chez les patients ayant perdu moins de 2,5 kg lors de la première
phase et moins de 5 % de leur poids en 3 mois de traitement (figure
5). Dans les études à 2 ans, la reprise de poids a été
similaire dans les deux groupes. À l'issue de cette seconde année,
la différence de poids a été de 2,4 kg (p < 0,001).
La reprise de poids s'explique par l'élargissement du régime
à des apports caloriques et à un suivi moins strict des
patients.
Dans les études à 2 ans, la moitié des patients
sous orlistat ont repris moins de 25 % du poids perdu contre 22,7 %
dans le groupe placebo. Près de 30 % des patients sous placebo
ont repris plus de 75 % de leur perte de poids initiale contre 13,9
% dans le groupe orlistat.
Autres paramètres
Hypercholestérolémies
Chez 535 patients, après les 4 semaines de la première
phase, le cholestérol LDL était supérieur ou égal
à 3,36 mmol/l. Cette première période a permis
de le faire baisser, en moyenne de 3,2 % dans le groupe destiné
à recevoir le placebo et de 3,6 % dans le groupe destiné
à recevoir le principe actif. Après 1 an de traitement,
pour les patients du groupe orlistat, il a continué de chuter
pour se situer à 10,95 % de la valeur initiale et à
7,83 % de la valeur de base (après les 4 semaines de la
première période). Dans le groupe placebo, il a évolué
pour se situer à 2,38 % du chiffre avant inclusion dans
l'étude. En fin d'étude, la différence entre les
deux groupes était significative (p < 0,001) (figure
6).
La normalisation du profil lipidique a été obtenue chez
31,8 % des patients sous orlistat. Cette amélioration s'est maintenue
au bout de 2 ans de traitement avec une différence de 6,59 %
entre les deux groupes (p < 0,001).
Diabète [17]
* À 1 an
Dans le groupe des patients ayant une insulinémie de départ
élevée (comprise entre 90 et 120 pmol/l), les patients
recevant de l'orlistat avaient une insulinémie plus basse que
ceux qui recevaient un placebo ( 9,61 pmol/l contre + 1,51 pmol/l
par rapport à l'insulinémie de départ).
Lorsque l'insulinémie de départ n'était pas élevée,
on a observé une réduction moyenne de l'insulinémie
de 39,99 pmol/l dans le groupe traité par orlistat contre 16,05
pmol/l dans le groupe placebo (p = 0,01).
* À 2 ans
Dans la population des patients avec insulinémie de départ
élevée, la réduction a été de 21,45
pmol/l dans le groupe traité contre 2,79 pmol/l dans le groupe
placebo.
Chez les patients ayant une tolérance glucidique altérée
(hyperglycémie provoquée par voie orale anormale lors de
la randomisation : glycémie à jeun supérieure à
7,7 mmol/ et inférieure à 11,1 mmol/l à 2 heures
et autres points de l'épreuve d'hyperglycémie prolongée),
69,8 % d'entre eux ont récupéré une tolérance
glucidique normale à 1 an contre 45 % dans le groupe placebo.
Chez les patients diabétiques à la randomisation, ceux
recevant de l'orlistat ont eu une réduction moyenne de la glycémie
de 0,47 mmol/l par rapport à la valeur lors de la randomisation,
contre une augmentation moyenne de 0,36 mmol/l dans le groupe placebo
(p < 0,001) (figure 7).
Dans le groupe des patients ayant une hémoglobine glyquée
supérieure à 8 % à la randomisation, l'HbA1c a diminué
en moyenne de 0,53 % dans le groupe traité contre 0,05 % dans le
groupe placebo (p < 0,001).
Chez les patients diabétiques, l'amélioration du contrôle
glycémique a permis une réduction moyenne de 23 % de la
posologie des sulfamides hypoglycémiants dans le groupe traité
contre 9 % dans le groupe placebo (p = 0,002). L'arrêt complet
des antidiabétiques oraux a été possible pour 11,7
% des patients du groupe orlistat et 43 % ont bénéficié
d'une réduction de la posologie de ces médications contre
28,9 % dans le groupe placebo.
À l'issue des 52 semaines de traitement, les patients ont perdu
en moyenne 6,2 % de leur poids initial dans le groupe orlistat contre
4,3 % dans le groupe placebo, soit une différence significative
de 2,4 kg entre les deux groupes (p < 0,001).
La perte de poids chez les patients diabétiques a été
moindre que celle observée dans la population générale
(6,2 kg contre 10,2 kg), ce qui rend compte des difficultés pour
obtenir un amaigrissement chez les patients diabétiques insulinorésistants.
Chez ces patients, une amélioration du profil lipidique a été
observée à 1 an : le cholestérol LDL a diminué
de 10,88 % dans le groupe traité contre 0,33 % dans le groupe
placebo et les triglycérides de 4,55 % dans le groupe traité
contre 0,68 % dans le groupe placebo (figure
8).
Hypertension artérielle
Lorsqu'il existait une hypertension artérielle systolique à
l'inclusion (pression artérielle systolique supérieure ou
égale à 140 mmHg), la baisse moyenne de pression artérielle
systolique observée dans le groupe orlistat a été
de 10,89 mmHg par rapport à la valeur de départ contre 5,07
mmHg dans le groupe placebo. La différence à 1 an (6,97
mmHg) est significative (p < 0,05).
Ainsi, 54,5 % des patients ayant une hypertension artérielle
systolique non traitée à l'inclusion ont normalisé
leurs chiffres tensionnels à 1 an, contre 42,9 % dans le groupe
placebo. La moitié des patients avec une hypertension artérielle
systolique mal contrôlée sous traitement à l'inclusion
ont été normalisés à 1 an contre 18,2 % dans
le groupe placebo.
Lorsqu'il s'agissait d'une hypertension artérielle diastolique
à l'inclusion (supérieure ou égale à 90 mmHg),
à 1 an, sa réduction était de 7,9 mmHg par rapport
aux chiffres initiaux dans le groupe orlistat contre 5,45 mmHg dans le
groupe placebo (p = 0,06). À 2 ans, cette réduction était
de 6,8 mmHg dans le groupe orlistat contre 4,12 mmHg dans le groupe placebo
(p = 0,0066). Ces différences ne sont pas significatives.
CONCLUSION
Au-delà des chiffres, on constate que la perte pondérale,
critère majeur d'efficacité du traitement étudié,
reste modeste avec l'orlistat en regard des résultats obtenus dans
le groupe placebo. Bien que significative, la différence à
1 an reste minime (3,9 kg). À 2 ans, la différence entre
les deux groupes s'amenuise encore (2,4 kg).
Les résultats obtenus pour les autres paramètres, tels
que les profils lipidiques, l'équilibre glycémique ou l'hypertension
artérielle, sont soit modestes, soit nuls (pression artérielle
diastolique).
Ces différences sont, de plus, obtenues au prix d'un inconfort
digestif marqué, même s'il se réduit au bout des 12
premières semaines de traitement pour devenir négligeable
lors de la deuxième année.
Les résultats pondéraux chez les patients diabétiques
sont encore plus modestes. Il s'agit, il est vrai, de populations différentes
pour lesquelles les phénomènes d'insulinorésistance,
étroitement intriqués aux troubles métaboliques,
ralentissent l'amaigrissement. Dans cette population spécifique,
on remarque, ce qui était déjà connu, qu'une perte
de poids modeste suffit à améliorer le profil biologique
(insulinémie, glycémie, lipides).
Le prix de vente du médicament doit également entrer
en ligne de compte au vu de ces résultats.
Si l'orlistat ouvre la voie d'une nouvelle classe thérapeutique
pour aider certains patients obèses, il ne doit être prescrit
qu'à des sujets susceptibles d'obtenir de bons résultats
: perte de plus de 2,5 kg lors de la phase de régime seul pendant
4 semaines puis de 5 % du poids corporel lors des 3 premiers mois de traitement.
Chez ces sujets, la perte de poids à 1 an atteint en effet 16,4
%, ce qui parfois est suffisant. Chez les autres, qui s'astreignent déjà
à des régimes pauvres en lipides, la prescription d'orlistat
restera sans effet.
Les résultats à 2 ans, très modestes, confirment
que la prise en charge d'une obésité ne doit pas s'envisager
pour une trop courte période. Si l'orlistat peut aider à
l'amaigrissement, il ne permet en rien de restaurer un métabolisme
énergétique normal et le maintien d'un amaigrissement en
12 mois de traitement sans une alimentation vraiment adaptée.
L'obésité est une maladie hétérogène,
dont la prise en charge reste difficile et qui est ouverte à de
nouvelles recherches. Si la mise à disposition d'une nouvelle molécule
reste intéressante par son mécanisme d'action original,
les résultats obtenus confirment que la seule réduction
des calories lipidiques est insuffisante.
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