Oedème pulmonaire aigu fébrile chez un hémodialysé

M. F., âgé de 54 ans, hémodialysé chronique depuis l'âge de 50 ans, est envoyé dans le Service de réanimation néphrologique en raison d'une dyspnée fébrile évoluant depuis 48 heures. L'examen clinique montre une fièvre à 39,7 °C, une fréquence cardiaque à 112/min avec une pression artérielle à 148/92 mmHg, une prise pondérale d'environ 5 kg depuis la dernière séance de dialyse et une dyspnée de stade IV avec orthopnée. À l'auscultation, on note des crépitants diffus des deux champs pulmonaires et un souffle holosystolique intense (3/6^e) au foyer mitral irradiant dans l'aisselle. L'abdomen est souple, sans hépatosplénomégalie. Les aires ganglionnaires sont libres. L'examen neurologique est normal. L'examen des téguments met en évidence des fissures sèches des talons et de la pulpe du pouce droit. On note par ailleurs des lésions punctiformes rouge foncé des fesses, du haut des cuisses et de l'hypogastre, qui sont anciennes selon le patient. L'examen de la fistule artério-veineuse radiale gauche est normal. Il n'y a pas de troubles mictionnels et la prostate est normale. Le bilan biologique à l'admission met en évidence une hypoxémie sévère sur la gazométrie artérielle, un syndrome inflammatoire avec une protéine C réactive à 164 mg/l, une hyperleucocytose à 20 800/mm³ dont 91 % de polynucléaires neutrophiles. Le cliché thoracique standard met en évidence une cardiomégalie et une surcharge péri-hilaire bilatérale évocatrice d'œdème aigu pulmonaire. L'électrocardiogramme s'inscrit en rythme sinusal, avec un hémibloc antérieur gauche, une hypertrophie ventriculaire gauche (indice de Cornell à 46 mm pour une normale inférieure à 28 mm) et un espace PR court (0,08 s).

Dans les antécédents du patient, on note :

­ plusieurs infections bactériennes, notamment des épisodes d'érysipèle du membre inférieur droit récidivants, ayant fait l'objet d'une antibiothérapie continue par amoxicilline entre 1986 et 1987 puis d'une antibiothérapie discontinue par Extencilline^® intramusculaire ainsi que, 6 mois avant l'admission, un épisode d'œdème pulmonaire aigu fébrile et deux épisodes de diarrhée fébrile avec, dans un des cas, la mise en évidence d'une septicémie à Streptococcus agalactiae b hémolytique traitée avec succès par une association amoxicilline-gentamicine ;

­ une néphropathie glomérulaire, découverte en 1983, associant une protéinurie modérée (0,5 g/24 h) à une hématurie microscopique, et une insuffisance rénale définie par une créatininémie à 115 µmol/l. À l'époque, aucun diagnostic précis n'avait été porté. Par la suite, l'altération progressive de la fonction rénale devait conduire au début de l'épuration extrarénale par hémodialyse en 1993 ;

­ une cardiomyopathie hypertrophique décelée en 1992, progressive (septum interventriculaire à 16 mm en 1997) et inexpliquée, associée à une insuffisance mitrale de grade II par ballonnisation de la grande valve mitrale ;

­ une dégradation progressive des fonctions supérieures depuis 1994, avec perte de l'efficacité professionnelle, troubles mnésiques, apragmatisme, incurie, hétéro-agressivité et troubles thymiques de type maniaque.

Évolution et traitement

L'œdème aigu pulmonaire est traité symptomatiquement par oxygénothérapie nasale à fort débit et une séance d'hémofiltration. Une hémoculture (sur trois) revient positive à S. agalactiae beta hémolytique. L'échographie cardiaque par voie transœsophagienne confirme l'insuffisance mitrale (grade III) et décèle une perforation de la valve mitrale postérieure avec, sur son versant auriculaire, une image mobile de 15 x 4 mm. Le diagnostic d'endocardite mitrale à S. agalactiae beta hémolytique est porté et, en l'absence d'indication chirurgicale urgente, le patient est traité par une antibiothérapie intraveineuse associant amoxicilline pendant 4 semaines et gentamicine pendant 2 semaines. L'évolution est favorable sur les plans infectieux et hémodynamique. Un bilan paraclinique exhaustif ne permet pas de mettre en évidence de porte d'entrée autre que les fissures cutanées. Au décours de cet épisode, on instaure une antibiothérapie prophylactique discontinue par Extencilline^® intramusculaire.

Par ailleurs, l'association de lésions cutanées typiques d'angiokératome disposées « en caleçon », d'une glomérulopathie survenant dans la quatrième décennie, d'une cardiomyopathie hypertrophique avec valvulopathie mitrale et raccourcissement de l'espace PR, et de troubles des fonctions supérieures fait évoquer le diagnostic de maladie de Fabry. Deux anomalies cliniques supplémentaires très suggestives sont trouvées : des acromélalgies apparues dans l'enfance, ayant disparu dans la deuxième décennie, et un aspect de « cornée verticillée » à l'examen de l'œil à la lampe à fente. L'activité enzymatique de l'alpha-galactosidase (effondrée) confirme le diagnostic. Le diagnostic final est celui d'endocardite mitrale à S. agalactiae beta hémolytique à porte d'entrée cutanée chez un patient de 54 ans atteint d'une maladie de Fabry dont les manifestations sont cutanées, ophtalmologiques, neurologiques, néphrologiques et cardiologiques.

Maladie de Fabry

Il s'agit d'une maladie de surcharge par déficit en alpha-galactosidase A responsable de dépôts intracellulaires à prédominance vasculaire de céramides trihexosides. L'affection est typiquement dite récessive, liée au chromosome X, mais une atteinte modérée et tardive des femmes « vectrices obligatoires » est possible. Chez les sujets de sexe masculin, les acromélalgies, les angiokératomes et l'atteinte ophtalmique sont décelables dès la première décennie. Après 20 ans apparaissent les stigmates de la glomérulopathie, de la cardiomyopathie et de l'encéphalopathie vasculaire qui permettent le pronostic de la maladie (encadré et figure 1). Le diagnostic est porté sur :

­ un faisceau d'arguments cliniques et généalogiques ;

­ un dosage de l'activité de l'alpha-galactosidase A leucocytaire ;

­ une biopsie d'organe (rein, cœur) ;

­ la mise en évidence d'une mutation du gène codant pour l'alpha-galactosidase A [1].

Endocardite de l'hémodialysé

L'existence d'une porte d'entrée, en l'occurrence l'accès vasculaire, est un facteur de risque majeur de bactériémie pour l'hémodialysé.

Divers facteurs de susceptibilité à l'infection sont rencontrés chez l'hémodialysé. Il peut s'agir de certaines affections (diabète, lupus, hémopathies), des traitements immunosuppresseurs (lupus, transplantation) ou de la dénutrition et des carences vitaminiques fréquemment rencontrées chez ce type de malade. Il existe également une susceptibilité aux infections imputable à l'hémodialyse, comme l'a montré Goldman en 1990 [3] : il a mis en évidence une altération de la réponse immunitaire spécifique (diminution des réponses B et T aux stimuli antigéniques ou mitogènes) ainsi que des anomalies fonctionnelles des monocytes/macrophages et des polynucléaires neutrophiles. Les différentes étapes conduisant à une fonction optimale du polynucléaire neutrophile sont altérées en cours de dialyse :

­ défaut de chimiotactisme en rapport avec une régulation négative de l'expression membranaire du récepteur au C5a secondaire à une activation chronique du complément par la membrane de dialyse ;

­ défaut d'adhérence par déficit relatif en immunoglobulines opsonisantes et augmentation, par la membrane de dialyse, de l'anticorps MO1 qui, administré par voie intraveineuse, lie le récepteur des polynucléaires neutrophiles au C3bi, pilier de l'opsonisation ;

­ défaut de phagocytose et de lyse de l'agent pathogène dans le compartiment lysosomal [3].

De nombreux auteurs ont incriminé la surcharge ferrique dans la physiopathologie de ces troubles : elle inhiberait le chimiotactisme et la phagocytose, et diminuerait la production des radicaux libres lysosomaux. Boelaert a montré, en 1990, que la fonction des polynucléaires de l'hémodialysé pouvait être restaurée en diminuant le stock martial par un traitement par érythropoïétine recombinante. Or, la surcharge martiale est un problème fréquent chez l'hémodialysé et une étude prospective sur 158 patients a montré que l'incidence des bactériémies chez l'hémodialysé était multipliée par trois quand la ferritinémie était supérieure à 1 000 µg/l [4].

Épidémiologie de l'endocardite chez l'hémodialysé (tableau)

L'endocardite de l'hémodialysé est plus fréquente que dans la population générale et son incidence annuelle est estimée entre 5 et 13 /100 000. Il s'agit, en majorité, d'une endocardite mitrale à staphylocoque doré dont la porte d'entrée est l'accès vasculaire, plus souvent un cathéter qu'une fistule artério-veineuse [2, 6, 8, 9].

Antibiothérapie

L'atteinte endocardique présente des particularités anatomiques qui expliquent les impératifs de l'antibiothérapie. Elle doit faire appel à deux antibiotiques rapidement bactéricides et synergiques en association (du fait d'un site d'action différent, usuellement un antibiotique agissant sur la paroi bactérienne et un autre agissant sur la synthèse protéique). L'adéquation microbiologique est obtenue après une phase empirique par adaptation aux données de l'antibiogramme. Il est nécessaire d'obtenir une bonne pénétration sur le site infectieux et, donc, d'administrer les antibiotiques par voie parentérale en choisissant les produits dont la liaison aux protéines plasmatiques est faible et dont la diffusion dans la végétation est maximale. L'antibiothérapie doit être de longue durée : de 4 à 6 semaines. Lorsqu'un antibiotique temps-dépendant est utilisé (vancomycine, bêta-lactamines), le rythme d'administration doit être tel que la concentration d'antibiotiques soit supérieure à la concentration minimale inhibitrice pendant la période la plus longue possible entre les doses, surtout s'il n'a pas d'effet postantibiotique. Lorsqu'un antibiotique concentration-dépendant est utilisé (aminoside), il faut idéalement obtenir un pic de concentration égal à 5 à 10 fois la concentration minimale inhibitrice et un taux résiduel minimal pour limiter les effets secondaires résiduels-dépendants. Entre deux injections, l'effet post-antibiotique, lorsqu'il existe, permet de maintenir une activité antibactérienne alors que la concentration d'antibiotique est inférieure à la concentration minimale inhibitrice. D'une façon générale, l'adaptation se fait sur la dose pour un antibiotique concentration-dépendant et sur l'intervalle entre les doses pour un antibiotique temps-dépendant. L'antibiothérapie doit être adaptée à une éventuelle hypersensibilité et aux défaillances viscérales du patient (en particulier à l'insuffisance rénale) [8, 9].

Utilisation pratique des principaux antibiotiques chez l'hémodialysé

Chez le dialysé, la gentamicine a été particulièrement étudiée. Christopher a montré que sa liaison aux protéines plasmatiques est négligeable et que son excrétion est majoritairement glomérulaire [10]. La demi-vie est de 2 h chez le sujet normal et de 24 à 48 h chez l'hémodialysé. La clairance plasmatique de la gentamicine en interdialyse est de 2,2 ml/min chez les patients anuriques, de 6,1 ml/min s'il existe une fonction rénale résiduelle minime et de 24 ml/min durant une séance d'hémodialyse. La fonction rénale résiduelle d'un patient dialysé peut donc jouer un rôle majeur dans la cinétique d'élimination de la gentamicine (figure 2). La posologie recommandée est de 2 mg/kg en dose de charge, puis de 1,3 mg/kg après chaque séance de dialyse chez les patients anuriques et de 1,5 mg/kg après chaque séance de dialyse en cas de une diurèse persistante (figure 3). Malheureusement, l'administration d'aminosides chez l'hémodialysé conduit souvent à une escalade des taux résiduels qui incite à la diminution des doses, ce qui compromet l'intensité du pic et, donc, l'efficacité du traitement. Il est important de souligner que, en cas d'endocardite, l'hémodialysé est plus menacé par l'inefficacité thérapeutique que par la toxicité médicamenteuse. Une étude récente souligne l'intérêt que pourrait avoir l'administration de la gentamicine une heure avant la dialyse pour optimiser l'effet bactéricide concentration-dépendant et minimiser l'effet délétère du résiduel haut chez l'hémodialysé [11].

Vancomycine

La vancomycine est un glycopeptide bactéricide qui inhibe la synthèse du peptidoglycane des Gram⁺ en croissance et interfère avec l'ARN cytoplasmique. Sa liaison aux protéines plasmatiques varie de 10 à 50 %. Son effet étant temps-dépendant, l'objectif est d'obtenir un taux résiduel situé entre 4 et 16 fois la concentration minimale inhibitrice. Sa demi-vie est de 6 h chez un sujet de fonction rénale normale et de 7 à 10 jours chez l'anéphrique, sans que l'on sache exactement par quel circuit est éliminé le produit. Cette molécule de haut poids moléculaire n'est pas hémodialysée par les membranes de dialyse habituelles (ce qui n'est pas vrai pour les polysulfones HF) et il n'y a donc pas d'intérêt à injecter de dose postdialytique. Le mode d'administration habituel est de 1 g en dose de charge, puis de 500 mg à 1 g toutes les deux demi-vies ou toutes les demi-vies, soit 1 g/semaine quand la concentration minimale inhibitrice est élevée (figure 4). Si une membrane en polysulfone HF est utilisée, on recommande une injection de 1 g à la fin de chaque dialyse [13].

Bêta-lactamines

Les bêta-lactamines sont des antibiotiques bactéricides temps-dépendants qui inhibent une protéine liant la pénicilline membranaire. Leur diffusion est progressive avec persistance d'un gradient à l'intérieur de la végétation. La nécessité d'avoir un taux résiduel supérieur en permanence à la concentration minimale inhibitrice peut imposer une adaptation de l'intervalle entre les doses. Les bêta-lactamines nécessitent de pratiquer des injections répétées à intervalles réguliers surveillées par le dosage sérique : des concentrations trop élevées exposent en effet au risque d'encéphalopathie et de convulsions.

Prévention

La seule spécificité des mesures préventives de l'endocardite chez l'hémodialysé concerne le portage du staphylocoque doré. Il s'agit d'un problème fréquent : 57,3 % des hémodialysés en seraient porteurs. Le portage a été identifié de manière formelle par plusieurs auteurs comme un facteur de risque de bactériémie à point de départ vasculaire avec une identité entre le type bactériophagique et plasmidique du staphylocoque narinaire et systémique dans 85 % des cas. La bacitracine locale et la vancomycine intraveineuse se sont montrées inefficaces. Deux schémas thérapeutiques ont fait leur preuve :

­ rifampicine per os 5 jours tous les 3 mois associée à la bacitracine localement ;

­ mupirocine localement 3 fois par jour pendant 5 jours puis 3 fois par semaine pendant 6 mois, puis 1 fois par semaine pendant 18 mois.

Ce protocole diminue le portage narinaire et fait baisser l'incidence des bactériémies de 75 % [14].