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Médecine thérapeutique

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Génétique et modèles animaux Volume 7, numéro 5, Mai 2001

Auteurs
INSERM U. 129, Institut Cochin de génétique moléculaire, Faculté de Médecine Cochin-Port-Royal, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

La génétique est la science de la transmission des caractères héréditaires. Depuis 1944, on connaît la molécule sous-tendant cette transmission : l'ADN. La génétique devient alors moléculaire. La démarche habituelle en génétique est de partir de l'observation d'un phénotype, spontané ou obtenu par mutagenèse aléatoire, et d'en identifier les bases moléculaires, c'est-à-dire les altérations génétiques responsables. Ainsi, les études génétiques de liaison ont-elles permis de découvrir un certain nombre de gènes de maladies monogéniques telles que la mucoviscidose, l'hypercholestérolémie familiale ou encore l'hémochromatose. Depuis les années 1985, une démarche inverse (constituant la génétique inverse) est de plus en plus fréquemment utilisée : un gène particulier étant connu, c'est sa modification in vivo qui permet d'obtenir des renseignements sur sa fonction suivant la nature du phénotype obtenu. Les méthodes de la génétique inverse se sont progressivement enrichies ces dernières années : d'abord limitées à la souris, elles s'appliquent maintenant dans différentes espèces de mammifères. Initialement limitées à l'insertion aléatoire d'une séquence génique supplémentaire (transgenèse additive classique), elles englobent aujourd'hui les méthodes de mutagenèse ciblée utilisant les cellules souches totipotentes ES [1, 2]. D'abord exploitées pour l'invalidation génique (trangénèse soustractive par recombinaison homologue, technique du knock-out ou KO), ces méthodes ont subi une véritable révolution technique et constituent un vaste domaine d'ingénierie génétique. Aujourd'hui quasiment tous les types de mutations peuvent être obtenus : mutation ponctuelle, délétion, translocation, insertion en des sites déterminés d'unités de transcription ou d'éléments de régulation. De plus, la modification génique est devenue une intervention précise ne laissant, si besoin est, qu'une cicatrice génétique minimale. Enfin, ces modifications géniques peuvent être conditionnelles, limitées à un tissu donné, à un stade particulier du développement, ou peuvent être déclenchées à volonté par l'expérimentateur.