Les vaccins à base d’ADN

ARTICLE

Propriétés et avantages de l'injection directe d'ADN

C'est la simplicité de sa mise au point, la facilité de sa mise en œuvre et sa remarquable efficacité qui font de l'immunisation génétique une méthode séduisante pour la mise au point de nouveaux vaccins.

L'ADN utilisé comme immunogène consiste en un plasmide bactérien contenant à la fois des séquences procaryotes nécessaires à sa propagation dans les bactéries et des séquences eucaryotes nécessaires à l'expression, chez l'animal in vivo, des gènes ou des antigènes d'intérêt (figure 1). L'ADN, purifié à partir des bactéries, est généralement injecté par voie intramusculaire, en solution saline, au moyen d'une seringue ou par voie intradermique fixé sur des billes d'or propulsées dans la peau de l'animal par une sorte de pistolet appelé gene gun. D'autres voies d'injection (intraveineuse, sous-cutanée, orale, intranasale, intravaginale et même intrasplénique) ont été testées et se sont révélées efficaces, mais les voies intramusculaire et intradermique sont les mieux caractérisées et les plus utilisées. L'ADN, après être entré dans les cellules proches du point d'injection, persiste dans celles-ci sous forme épisomale. Il est ensuite transcrit puis traduit permettant ainsi l'expression de la protéine ou de l'antigène codé par le plasmide. Cette protéine subit à l'intérieur de la cellule des modifications post-traductionnelles (glycosylation, translocation, sécrétion) et est ainsi présentée sous une forme native au système immunitaire.

Un des plus grands attraits des vaccins à base d'ADN est qu'ils stimulent à la fois la réponse humorale et la réponse à médiation cellulaire. L'induction de lymphocytes T cytotoxiques, due à la néosynthèse in vivo des antigènes, confère aux vaccins à base d'ADN l'efficacité des vaccins vivants atténués sans toutefois présenter de risques d'infection ou de réversion. L'immunité de longue durée qu'ils induisent, souvent sans besoin d'injections de rappel, est sans doute due à la persistance de l'expression des antigènes in vivo.

Parmi les autres avantages des vaccins à base d'ADN on peut encore citer la stabilité de l'ADN à la chaleur rendant inutile la chaîne du froid ; la relative facilité à purifier ce type de molécule avec un protocole de préparation unique applicable à tous les vaccins. Enfin, la facilité de manipulation de l'ADN rend certainement beaucoup plus rapide toute modification de la séquence en relation avec la mutation des pathogènes ou l'apparition de nouvelles souches (i.e. virus influenza).

Réponses immunes induites par les vaccins à base d'ADN

Dans le domaine des maladies infectieuses, les vaccins à base d'ADN nu ont permis d'obtenir des réponses immunes contre une grande variété de pathogènes dans un grand nombre d'espèces. Les premiers résultats ont été obtenus dans le modèle du virus influenza [3], du virus de l'immunodéficience humaine (HIV-1) [5], du virus de l'hépatite B (HBV) [6], du virus de la rage [7] et du virus de l'herpès bovin [8]. Puis cette méthodologie a été utilisée pour améliorer ou mettre au point des vaccins spécifiques de bactéries tel Mycobacterium tuberculosis [9, 10], de parasites comme Plasmodium falciparum [11] ou même d'antigènes tumoraux [12]. Dans la plupart des cas, on a pu mettre en évidence les trois types de réponses immunes que l'on peut attendre d'un vaccin idéal :

Réponse T cytotoxique

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8⁺ reconnaissent des peptides antigéniques associés aux molécules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), produits par découpage d'antigènes néosynthétisés. Les vaccins à base d'ADN, en permettant la synthèse d'antigènes in vivo, sont donc particulièrement efficaces pour l'induction de fortes réponses T cytotoxiques comparables à celles que l'on peut observer au cours d'infections. Des réponses CTL spécifiques des antigènes viraux ont été obtenues chez la souris dans les modèles de l'influenza et de l'hépatite B par exemple (figure 2B). Ces réponses sont précoces et persistent même après une seule injection d'ADN.

Réponse T auxiliaire

Les lymphocytes T auxiliaires (Th) CD4⁺ reconnaissent des peptides antigéniques associés aux molécules de classe II du CMH. Ces peptides sont généralement issus du découpage d'antigènes exogènes capturés par les cellules présentatrices d'antigène ou CPA (figure 2C). Les lymphocytes Th sont classés en deux sous-populations selon les cytokines qu'ils produisent. Les cellules Th1 produisent principalement de l'interferon gamma (IFN-gamma) et de l'interleukine 2 (IL2), alors que les cellules Th2 produisent de l'IL4, IL5 et IL10. La vaccination à base d'ADN induit une forte réponse de type Th1 caractérisée, entre autre, par la production d'interferon gamma par les lymphocytes T spécifiquement activés (figure 2D) et accompagnée de la production d'immmunoglobulines d'isotype dominant IgG2a par les lymphocytes B. Ce biais dans la réponse Th qui est plus fortement marqué après immunisation par voie intramusculaire que lors de l'immunisation intradermique a pu être attribué à certaines séquences présentes dans les plasmides bactériens et appelées séquences immunostimulatrices (voir plus bas). Les réponses de type Th1 observées après immunisation au moyen d'ADN viennent donc, par le biais de la sécrétion de cytokines, renforcer la réponse T cytotoxique nécessaire à l'élimination des cellules infectées (figure 1).

Réponse humorale

D'une manière générale, la réponse anticorps induite par la vaccination génétique est plus faible que celle que l'on peut induire au moyen d'antigène purifié et adjuvé. Néanmoins, elle est fortement dépendante de l'antigène codé par l'ADN vaccin. De très fortes réponses anticorps ont par exemple été obtenues après immunisation par des vecteurs codant pour les protéines d'enveloppe de l'HBV [13] (figure 2A) alors que la réponse humorale aux protéines du virus HIV est généralement faible et transitoire lors de l'immunisation génétique. Ceci a conduit de nombreux expérimentateurs à combiner les deux types d'immunisation, une première immunisation à base d'ADN pour orienter la réponse vers un profil Th1 et favoriser la réponse cellulaire suivie d'une seconde immunisation au moyen d'antigène purifié ou d'un virus recombinant pour amplifier la réponse productrice d'anticorps [14]. On a pu constater au cours de ce type d'expériences que l'effet de l'immunisation génétique était dominant en orientant irréversiblement la réponse vers une réponse de type Th1 et une production d'immunoglobulines dominée par la présence d'IgG2a.

Mécanismes d'activation du système immunitaire par les vaccins à base d'ADN

Les fortes réponses immunitaires obtenues avec les vaccins à base d'ADN sont probablement dues à la combinaison de trois facteurs : i) la présentation efficace de l'antigène due à sa néosynthèse in vivo, ii) l'expression prolongée de l'antigène à partir de l'ADN et iii) l'effet adjuvant de certaines séquences bactériennes présentes dans l'ossature des plasmides dites séquences immunostimulatrices.

Présentation de l'antigène par les vaccins à base d'ADN

Des progrès considérables ont été faits récemment dans la compréhension des mécanismes par lesquels l'antigène produit à partir des ADN plasmidiques injectés active les cellules du système immunitaire (figure 3). On pensait jusqu'à présent que les cellules au point d'injection, cellules du tissu musculaire et kératinocytes selon le mode d'injection, servaient à la production de l'antigène. Celui-ci après sécrétion ou relarguage par les cellules transfectées pouvait être capturé par les cellules présentatrices d'antigène ou CPA environnantes, les seules à pouvoir initier la réponse T après migration dans les ganglions. On s'est aperçu récemment que les seules cellules indispensables sont en fait les CPA dérivées de la moelle. Des expériences montrent que la réponse immunitaire peut se développer et persister même après ablation du muscle, 10 min seulement après l'injection d'ADN [15], suggérant que celui-ci est immédiatement transporté hors du site d'injection. Ces expériences ont été confirmées par la mise en évidence dans les cellules dendritiques purifiées à partir des ganglions, d'ADN, de produit de transcription de cet ADN (ARN) et même de peptides antigéniques [16]. Il suffirait donc d'un faible nombre de CPA transfectées pour obtenir la présentation de l'antigène par les molécules de classe I et de classe II et pour induire une réponse cellulaire complète. Néanmoins, le mécanisme de transfert d'antigène ou de fragments peptidiques des cellules non hématopoïétiques transfectées vers les cellules dendritiques résidentes connu sous le nom de cross presentation reste possible comme l'ont suggéré les expériences de transfert in vivo de myocytes transfectés in vitro [17]. De plus, les kératinocytes et les myocytes transfectés semblent indispensables comme source d'antigène natif pour la stimulation de la réponse humorale.

Maintenance des réponses

La vaccination génétique induit des réponses humorales et cellulaires remarquablement persistantes. En effet dans le modèle de l'hépatite B ou de l'influenza des anticorps sont détectés pendant plus d'un an après une seule injection d'ADN. L'immunisation génétique fournirait donc un réservoir intracellulaire d'antigène qui ne serait pas sensible aux anticorps ni aux CTL. Une production constante d'antigène à bas niveau pourrait stimuler le système immunitaire et dispenser d'injections de rappel. Néanmoins pour certains antigènes on a constaté une destruction, par la réponse cellulaire cytotoxique, des fibres musculaires transfectées [18]. Dans ce cas, le muscle ne serait donc pas requis comme source d'antigène pour la persistance de la réponse, mais celui-ci pourrait être stocké sous forme de complexes immuns au sein des cellules folliculaires dendritiques présentes dans les ganglions lymphatiques. La longévité de la réponse pourrait être due d'autre part à l'induction efficace et à l'expansion d'un pool de lymphocytes T précurseurs suffisant pour alimenter une réponse à long terme [19].

Séquences d'ADN immunostimulatrices

On s'est longtemps posé la question de savoir comment les vaccins à base d'ADN pouvaient avoir un si fort potentiel immunogène alors qu'ils permettaient la synthèse de quantités si infimes d'antigène et que l'ablation des tissus transfectés peu de temps après injection n'altérait pas la réponse immune. Une réponse à cette question a été apportée, comme souvent en biologie, par des expériences contrôles utilisant des plasmides vides ou codant pour des antigènes contrôles. On s'est en effet aperçu que les séquences d'origine bactérienne contenues dans l'ossature plasmidique contenaient un nombre élevé de motifs palindromiques : purine-purine-CG-pyrimidine-pyrimidine ou motifs CpG. On savait par ailleurs par des expériences plus anciennes réalisées avec des séquences dérivées de Mycobacterium que ces motifs avaient un effet stimulateur de l'immunité innée en activant les cellules NK et la production d'interféron-gamma (figure 1). Ces motifs CpG ou séquences immunostimulatrices sont présents à une fréquence de 1/16 bases dans l'ADN procaryote et seulement 1/50 dans l'ADN eucaryote, chez lequel les cytosines de ces motifs sont en plus fréquemment méthylées. On peut donc diviser les vaccins à base d'ADN en deux composants distincts : une unité de transcription eucaryote permettant la synthèse de l'antigène et une partie adjuvante constituée par l'ossature du plasmide bactérien (figure 1). Au cours de ces dernières années, les données expérimentales se sont accumulées sur ces séquences CpG et l'on sait maintenant qu'elles sont responsables de l'activation de l'immunité innée, sorte de système de surveillance primaire donnant l'alerte à la moindre reconnaissance de séquences étrangères (procaryotes). Ces séquences que l'on peut mimer par des oligonucléotides synthétiques ont un effet mitogène sur les cellules B, augmentent la production d'immunoglobulines et d'IL6 par les cellules B, activent les cellules présentatrices d'antigènes pour la sécrétion de cytokines (IL18, IFN-gamma, IFN-alpha et beta, IL12) et les cellules NK par le biais de l'IFN-gamma. L'activation due à ces séquences CpG crée un environnement en cytokines favorable au développement en présence de l'antigène d'une réponse de type Th1 favorisant ensuite la persistance de la réponse spécifique [20]. Récemment, on a mis en évidence dans le génome de certains virus des séquences d'ADN qui auraient un effet inverse, c'est-à-dire des effets négatifs [21] rendant ainsi ces virus invisibles pour le système immunitaire inné.

Champs d'application de la vaccination génétique

L'immunisation contre des pathogènes est le domaine le plus documenté et le plus en avance, les premiers essais cliniques étant en cours de réalisation (voir plus bas). Mais l'injection d'ADN n'est pas restreinte à ce seul domaine, on trouve des applications potentielles dans le cadre de la thérapie anticancer et anti-allergique.

Utilisation d'ADN comme vaccin antipathogène : agents viraux, bactériens ou parasites

Les gènes insérés dans les vecteurs ADN codent le plus souvent pour des protéines structurales du pathogène telles les protéines d'enveloppe ou de capside (HBV, HIV). Mais il est également possible d'induire des réponses immunitaires humorales et cellulaires contre des protéines non structurales telles la polymérase de HBV, la protéine NS5 du virus de l'hépatite C HCV [22] ou les protéines nef, tat et rev de HIV [23]. Certaines approches utilisent un vecteur codant pour un ARN polycistronique permettant ainsi la synthèse de plusieurs protéines à la fois [24]. Il est également possible de construire des vecteurs contenant des séquences appelées minigènes codant pour un ou des épitopes (B, T auxiliaires ou T cytotoxiques) déterminés [25].

L'immunisation à base d'ADN est un outil particulièrement efficace et rapide pour la mise au point de vaccins. En effet, la vaccination à base d'ADN peut être utilisée chez l'animal afin de déterminer parmi plusieurs antigènes d'un pathogène donné ceux nécessaires pour induire une protection efficace. De plus, l'immunisation ADN, réalisée avec une banque de fragments d'ADN génomique, peut être utilisée pour définir une région codant pour une protéine conférant la protection. Ainsi Barry et al. [26] ont immunisé des souris avec plus de 3 000 plasmides contenant différents fragments du génome de Mycoplasma pulmonis. Lors de l'épreuve d'infection ils ont montré que cette méthode avait permis de conférer une protection efficace contre le pathogène. Un tri dans cette banque de plasmides a permis par la suite de déterminer la ou les régions efficaces pour induire la protection.

Les vaccins génétiques pourraient être également utilisés à des fins thérapeutiques dans le cas d'infections chroniques. Leur rôle serait alors de stimuler une réponse immunitaire faible ou d'en élargir la spécificité. Des souris transgéniques pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ont été utilisées comme modèle animal de portage chronique du virus. Chez ces souris l'injection d'ADN codant pour les protéines d'enveloppe de l'HBV permet la levée de la tolérance à cet antigène, l'induction d'une réponse immunitaire humorale et cellulaire spécifique et un contrôle de l'expression des gènes viraux dans le foie [27]. Des essais cliniques de vaccination thérapeutique chez des patients chroniquement infectés par le virus HIV sont en cours et valideront ce type d'approche.

Utilisation de vaccin ADN comme traitement anticancer

Jusqu'alors les principaux traitements anticancer étaient peu spécifiques (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) mais actuellement les efforts mis en œuvre semblent se tourner vers des méthodologies plus spécifiques mettant à contribution le système immunitaire. On sait en effet que l'élimination ou la régression des tumeurs peut être liée à la présence de lymphocytes T qui éliminent spécifiquement les cellules tumorales. Afin de stimuler ou d'intensifier plus ou moins spécifiquement la réponse immunitaire cellulaire, différentes approches thérapeutiques sont envisagées, dont l'immunisation à base d'ADN. Certaines tumeurs sont associées à l'existence d'un antigène spécifique tel le PSA (prostate specific antigen) ou le CEA (human carcinoembryonic antigen), il est alors possible d'envisager une vaccination génétique contre cet antigène. Les vaccins ADN pouvant induire une réponse cytotoxique contre de multiples épitopes portés par le même vecteur, il est alors possible d'utiliser cette approche pour induire une réponse plus large lorsque plusieurs antigènes cibles ont été identifiés pour un même cancer [25]. Pour étudier l'efficacité de la vaccination génétique comme traitement antitumoral, des modèles animaux ont été utilisés. Des cellules exprimant stablement un antigène tumoral sont implantées chez l'animal conduisant à un développement tumoral létal. Schrimbeck et al. ont ainsi montré que la réponse immunitaire induite par l'injection de plasmide codant pour un antigène tumoral (antigène T du virus SV40) empêchait le développement de la tumeur présentant cet antigène. Cet effet était médié par les lymphocytes T CD8⁺ de l'animal [28]. Dans le cas où les antigènes spécifiques de la tumeur ne sont pas connus, il est possible d'utiliser des vecteurs codant pour des cytokines connues pour leur activité antitumorale telles que l'IL12, l'IFN-alpha [29].

Vaccination génétique : traitement des allergies

Dans la perspective de mise au point d'un traitement efficace contre les allergies, les travaux de Hsu et al. [30] semblent très prometteurs. Ils ont montré que chez le rat, l'injection intramusculaire d'un plasmide codant pour un allergène aérien, inhibait la production d'IgE et d'histamine lors du test d'épreuve avec le même allergène administré au niveau des voies aériennes. Cette inhibition de la réponse allergique est très certainement corrélable avec l'induction d'une réponse cellulaire CD8⁺. Les lymphocytes T CD8⁺ produisant l'INF-gamma inhibent la production d'IgE par les lymphocytes B et réorientent les lymphocytes CD4⁺ Th2 spécifiques de la réponse allergique vers un profile Th1. La vaccination à base d'ADN pourrait donc être envisagée comme traitement des allergies et notamment de l'asthme chez l'homme.

Les accessoires de la vaccination ADN

L'induction d'une réponse immunitaire intense, stable et durable après injection de vecteurs ADN codant pour un antigène dépend fortement de la nature de cet antigène. De plus, les quantités d'ADN utilisées dans les modèles animaux sont importantes et peu transposables aux essais chez l'homme. Pour cela, il est apparu intéressant de mettre en œuvre des adjuvants permettant d'améliorer la réponse obtenue. Ces molécules accessoires peuvent être des cytokines, des molécules de costimulation ou de ciblage de l'antigène dans les différents compartiments cellulaires. Celles-ci peuvent être administrées soit sous forme soluble soit sous forme d'ADN par co-injection avec les vecteurs codant pour l'antigène ou par injection directe de vecteurs coexprimant l'antigène et la molécule accessoire.

Les cytokines

La nature des cytokines utilisées pour améliorer la vaccination génétique est variée. Un plasmide codant pour l'IL2 a été utilisé avec succès pour augmenter la réponse anticorps et la réponse proliférative subséquente à l'injection d'un vaccin ADN anti-HBV [31]. La coadministration d'un vecteur codant pour l'IL12 avec un vaccin ADN permet généralement une augmentation importante de la réponse T cytotoxique spécifique de l'antigène mais elle peut également s'avérer catastrophique pour un antigène dérivé d'un autre pathogène. L'injection d'un plasmide codant pour le GM-CSF (granulocyte ­ macrophage ­ colony stimulating factor) augmente généralement la réponse humorale alors que la coadmnistration d'IL12 supprime cette réponse [32]. Toutes ces molécules sont donc à manipuler avec la plus grande prudence et en tenant compte du pathogène ou de l'antigène concerné (tableau).

Les molécules de costimulation

Lors de l'injection des vecteurs que cela soit par voie intradermique ou par voie intramusculaire les principales cellules transfectées sont respectivement les kératinocytes ou les fibres musculaires. Ces cellules ne sont pas reconnues comme des cellules présentatrices d'antigène, elles sont déficientes pour les molécules de costimulations telles B7.1 (CD80) et B7.2 (CD86), or ces molécules sont nécessaires pour l'initiation de la réponse cellulaire. Lors de l'administration de séquences codantes pour CD86 soit par co-injection de vecteurs soit par coexpression avec l'antigène [33] on observe un renforcement de la réponse cellulaire spécifique de l'antigène.

Les molécules de ciblage

Les séquences codant pour l'antigène peuvent être fusionnées à des séquences permettant sa sécrétion favorisant ainsi la stimulation des lymphocytes B et la production d'anticorps. Au contraire, les fusions avec l'ubiquitine favorisent la dégradation des protéines dans le protéasome et augmentent la présentation de l'antigène par les molécules de classe I du CMH [34]. De même, les séquences de rétention dans le réticulum endoplasmique favorisent l'induction de la réponse cytotoxique en augmentant la dégradation intracellulaire de l'antigène. Boyle et al. ont aussi fusioné CTLA-4, partenaire sur le lymphocyte T de la molécule de costimulation B7, à l'antigène pour augmenter son apprêtement par les CPA [35].

Problèmes de sécurité liés à l'injection d'ADN

Trois problèmes majeurs de sécurité ont été étudiés dans des modèles animaux avant l'injection d'ADN chez l'homme : i) l'intégration possible du plasmide bactérien dans le génome de l'hôte ; ii) la production d'anticorps anti-ADN potentiellement dangereux et iii) l'induction de tolérance vis-à-vis de l'antigène exprimé.

Intégration

La possibilité théorique d'intégration chromosomique de l'ADN plasmidique est le principal problème de sécurité soulevé par l'injection d'ADN chez l'homme. Cette intégration pourrait soit activer un oncogène soit désactiver un gène suppresseur de tumeur ou un gène de régulation conduisant à une altération du contrôle de la division cellulaire en créant ainsi un événement prénéoplasique. Les premières études sur la capture de l'ADN dans le muscle de souris avaient montré que cet ADN persistait sous forme circulaire, non intégrée. Des études plus récentes utilisant la PCR ont montré que l'ADN injecté était rapidement éliminé des tissus autres que ceux directement ciblés (muscle, peau) [36]. De plus aucune forme intégrée n'a été retrouvée avec une sensibilité de détection de 1-7,5 plasmides/150 000 noyaux, ce qui est largement en dessous de la fréquence des mutations spontanées dans l'ADN génomique.

Anticorps anti-ADN

Ces anticorps pourraient être potentiellement responsables de pathologies auto-immunes du type lupus érythémateux chez des individus prédisposés. De tels anticorps n'ont pas été retrouvés chez des animaux hyperimmunisés avec de l'ADN ni plus récemment chez l'homme après injection d'ADN [37]. L'induction de tels anticorps nécessite en fait l'injection d'ADN chromosomique complexé à des protéines bactériennes et à un adjuvant puissant de type Freund. De plus, l'injection d'ADN plasmidique purifié à des souris produisant spontanément des auto-anticorps délétères n'a eu que peu d'effet sur leur taux d'anticorps anti-ADN, ni sur la survie de ces souris [38].

Tolérance

La persistance à long terme de l'antigène produit par le plasmide injecté, pouvait laisser craindre l'établissement d'une tolérance immunitaire à cet antigène. Mais, dans certains modèles, il a été montré que la production de l'antigène était autolimitée par la réponse cytotoxique [18], restreignant ainsi cette possibilité. D'autre part, des injections successives d'ADN codant pour l'antigène induisent un effet rappel patent sur la réponse anticorps indiquant qu'une tolérance n'a pas été induite.

Les essais cliniques

Les premiers essais cliniques de vaccination à base d'ADN ont été déjà réalisés chez l'homme dans des essais de phase I ou II. À titre préventif, des vecteurs codant pour des protéines du Plasmodium falciparum ont été injectés à des sujets naïfs (28 volontaires) et ont stimulé une réponse cytotoxique spécifique de plusieurs épitopes du parasite et ceci dans plusieurs contextes HLA [39]. Les doses d'ADN injecté par voie intramusculaire allaient de 20 à 2 500 µg et des réponses cytotoxiques ont été obtenues après seulement deux injections de 20 µg d'ADN. L'injection de 500 ou 2 500 µg d'ADN induisait malgré tout une réponse significativement meilleure. À titre thérapeutique, deux essais ont été réalisés chez des patients chroniquement infectés par le virus HIV. Le but de ces approches thérapeutiques vaccinales était de rappeler une réponse préexistante, mais faible, et d'induire une réponse cellulaire cytotoxique de longue durée visant à contrôler la réplication virale. Dans un essai réalisé en Suède [40], on a pu observer chez 8/9 des patients ayant reçu l'ADN vaccin (3 injections de 100 µg par voie IM), une augmentation de la fréquence des précurseurs de cellules T cytotoxiques spécifiques de HIV ainsi qu'une réponse proliférative transitoire. Dans un autre essai réalisé aux USA [37] les 15 patients ont reçu 3 doses d'ADN vaccin de 30, 100 ou 300 µg par voie IM en présence d'un facilitateur pour la capture de l'ADN, la bipuvacaïne. Dans cet essai, il n'a pas été noté de réactions locales ou systémiques, ni d'anormalités dans les analyses de laboratoire courantes. En particulier, aucun anticorps anti-ADN, ni élévation des enzymes musculaires n'ont pu être mis en évidence dans le sérum des patients vaccinés.

D'autres essais sont en cours, à titre préventif contre l'influenza et l'hépatite B, à titre curatif contre l'herpès génital par exemple. La médecine vétérinaire est également un champ d'application pour ce type de vaccin.

CONCLUSION

De 1993, date des premières publications relatant une immunité protectrice induite chez l'animal par la vaccination génétique, à 1998 date des premiers essais cliniques chez l'homme, il ne s'est écoulé que cinq ans pour la mise au point des vaccins à base d'ADN. Il s'agit d'une durée particulièrement courte en termes de biotechnologie des vaccins. Des vaccins à base d'ADN ont été mis au point chez l'animal aussi bien dans une optique prophylactique contre des bactéries, des virus ou des parasites, que dans un but thérapeutique pour traiter des cancers ou des maladies infectieuses chroniques. L'usage thérapeutique des vaccins à base d'ADN semble très prometteur mais le passage à l'homme reste néanmoins soumis à des considérations de sécurité et d'efficacité par rapport aux vaccins existants. Les premiers essais cliniques sont encourageants en termes de réponse immune mais les quantités d'ADN injecté et le nombre d'injections restent encore trop importants. Les progrès récents réalisés dans la compréhension des mécanismes d'induction de la réponse immunitaire permettront sans doute d'améliorer l'efficacité de ces vaccins.

Remerciements

Merci à O. Schwartz pour sa lecture critique du manuscrit et à R. Whalen pour nous avoir fourni certaines références bibliographiques disponibles sur le site Web consacré à l'immunisation génétique : http://www.genweb.com/Dnavax/dnavax.html

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