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Médecine thérapeutique

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Physiopathologie de l’ischémie cérébrale Volume 4, numéro 6, Juin-Juillet 1998

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Malgré d’importants progrès réalisés dans le domaine de la physiopathogénie de l’ischémie cérébrale, on ne dispose pas encore, aujourd’hui, de thérapeutiques efficaces pour traiter un accident vasculaire cérébral lors de sa phase aiguë. Ce type d’accident constitue ainsi une cause majeure de morbidité. Dans cette revue, nous envisagerons essentiellement les mécanismes qui conduisent, dans l’ischémie, à la mort cellulaire neuronale. Le flux sanguin cérébral est déterminé par la pression de perfusion cérébrale (pression artérielle moyenne moins pression intracrânienne), mais il est aussi modulé par le système nerveux autonome et par des substances vaso-actives qui modifient les résistances vasculaires dans le micro-environnement cérébral. Le flux sanguin cérébral est d’environ 50 ml/100 g/min chez l’homme. Tout événement qui altère le flux sanguin cérébral, tel qu’un processus thrombo-embolique, un arrêt cardiaque, une dissection aortique ou une hémorragie cérébrale, peut conduire à une ischémie cérébrale et, finalement, à un infarctus. Les mécanismes responsables de la mort neuronale qui survient au cours d’une ischémie ont été étudiés de manière extensive durant les 15 dernières années. Après un épisode ischémique, la mort neuronale peut survenir soit de manière aiguë et conduire alors à une nécrose, soit de manière retardée par activation de phénomènes apoptotiques. La mort neuronale survient de manière aiguë dans les régions les moins perfusées au sein de la zone ischémique. Des phénomènes d’excitotoxicité par relargage excessif de glutamate jouent probablement un rôle important dans ce processus. Le phénomène est exacerbé par une réponse inflammatoire qui se développe à l’interface de la cellule endothéliale. Une migration des polynucléaires neutrophiles survient dans la zone d’ischémie, ce qui accroît les lésions neuronales et finit par aboutir à une nécrose. à l’opposé, un deuxième processus de mort neuronale survient plus lentement dans le parenchyme cérébral, et ce de manière particulièrement évidente dans la région immédiatement adjacente à l’infarctus, c’est-à-dire dans la zone dite de « pénombre ischémique ». Ce processus de mort neuronale retardée, ou apoptose, fait entrer en jeu l’activation d’un programme de « suicide » cellulaire qui conduit, en premier lieu, à une désorganisation systématique du noyau et du cytosquelette et, en dernier lieu, à une opsonisation des neurones. Ce mécanisme de mort cellulaire retardée fait suite à l’expression, induite par l’ischémie cérébrale, de plus d’une dizaine de gènes différents [1] comprenant, en particulier, les gènes de réponse immédiate et des gènes codant pour des protéines thermo-sensibles (heat-shock proteins) ou des facteurs neurotrophiques. L’expression de certains de ces gènes est clairement délétère alors que celle des autres peut avoir un effet protecteur ou même induire une réparation neuronale [1, 2].