Infection à CMV et greffe d'organes

ARTICLE

Quelques rappels épidémiologiques

Environ 60 % des receveurs d'une transplantation d'organe ont une sérologie CMV positive et 40 % une sérologie négative. Parmi les receveurs dont la sérologie CMV est positive, environ la moitié développera une infection et un quart une maladie à CMV. Parmi les receveurs dont la sérologie CMV est négative et qui sont transplantés avec l'organe d'un donneur CMV positif, environ 60 % développeront une infection et entre 30 à 50 % une maladie à CMV. Ceci est bien sûr schématique et dépend en grande partie de l'organe transplanté et donc du niveau global d'immunosuppression appliqué. On estime que la fréquence globale de maladie à CMV augmente selon l'ordre suivant : transplantation rénale, hépatique, cardiaque, rénale et pancréatique, intestinale et cœur-poumons [1, 4, 5].

On utilise le terme de primo-infection lorsque le receveur est CMV négatif et que le donneur d'organe est CMV positif. On utilise le terme d'infection secondaire dans les autres cas, qu'il s'agisse d'une réactivation chez les receveurs CMV-positif ou d'une surinfection lorsque le receveur est CMV-positif et que le donneur l'est également. En l'absence de symptômes, il s'agit d'une infection asymptomatique à CMV. Si cette infection s'accompagne de symptômes, il s'agit d'une maladie à CMV. Les facteurs de risque sont désormais bien identifiés [6, 7], ce qui permet de définir une population à haut risque. Le principal facteur est l'absence de contact antérieur du receveur avec la CMV (receveur CMV-négatif). Les autres sont : un organe transplanté ou des produits sanguins provenant d'un donneur CMV-positif (les patients les plus à risque étant donc les patients du groupe D⁺R^-), l'utilisation d'une immunosuppression à base d'anticorps anti-lymphocyte mono- ou polyclonaux, la survenue d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu, l'excrétion de CMV dans les suites de la transplantation ce qui traduit l'importance de la charge virale, un nombre élevé d'incompatibilités HLA, l'hépatite fulminante comme indication de la transplantation hépatique, une co-infection par les virus HHV-6 et 7, des infections bactériennes après transplantation et probablement, la richesse de l'organe transplanté en tissu lymphoïde.

En raison de l'introduction récente de nouveaux immunosuppresseurs puissants (tacrolimus, mycophénolate mofétil), l'épidémiologie actuelle est marquée par une relative stabilité de l'incidence de l'infection à CMV, une diminution de la mortalité induite par le CMV malgré une augmentation des formes invasives [8] comportant une ou plusieurs localisations viscérales, cet apparent paradoxe étant probablement expliqué par l'utilisation de plus en plus fréquente d'une prévention anti-CMV.

Les tableaux cliniques de la maladie à CMV

L'infection à CMV peut se traduire de différentes manières volontiers décrites de façon hétérogène dans la littérature, ce qui peut être source de confusion.

Elle peut tout d'abord être strictement asymptomatique et n'être diagnostiquée que grâce à la recherche systématique du virus lui-même ou de différents marqueurs viraux, dans le sang périphérique, les urines ou sur des fragments biopsiques. C'est de loin le cas le plus fréquent à l'heure actuelle. Plus les techniques utilisées sont sensibles, plus la fréquence des formes asymptomatiques augmente, moins leur signification est évidente et connue et plus la conduite pratique à adopter est mal codifiée.

La présence d'une fièvre témoigne du caractère symptomatique de l'infection et pour de nombreux auteurs, autorise à parler de maladie à CMV. Celle-ci survient entre le 1^er et le 4^e mois suivant la transplantation comme ceci a été décrit par Rubin dans la chronologie des infections post-transplantation [2, 9] (figure 1). Elle survient plus précocement en cas de primo- infection et en cas de transplantation hépatique et intestinale. L'utilisation de plus en plus fréquente d'une prophylaxie de l'infection à CMV après transplantation a fait apparaître des formes plus tardives volontiers pauci-symptomatiques après le 4^e mois post-transplantation. Sans traitement, cette fièvre est très évocatrice par sa régularité : un pic quotidien à 39-40 °C survenant tous les jours à peu près à la même heure, suivi d'une défervescence. À l'heure actuelle, le traitement curatif est instauré très précocement et cette fièvre typique n'est plus observée. Il convient, bien entendu, d'éliminer les autres causes de fièvres, infectieuses ou non, avant de rapporter la fièvre au CMV. Dans les formes sans localisation viscérale, la fièvre s'accompagne d'une asthénie, parfois d'arthralgies, d'une leucopénie relative ou absolue, d'une thrombopénie et d'une cytolyse hépatique.

Les localisations viscérales, témoins du caractère invasif de l'infection à CMV, font toute la gravité de la maladie. Très schématiquement, l'organe transplanté est volontiers le siège d'une localisation viscérale de la maladie à CMV : c'est en tout cas vrai pour le foie en transplantation hépatique, pour l'intestin en transplantation intestinale et pour le poumon en transplantation pulmonaire. Ceci est moins évident pour le rein en transplantation rénale et pour le cœur en transplantation cardiaque. Ceci peut être dû à une charge virale spécifique et différente d'un organe à l'autre ou encore à la surveillance accrue de l'organe transplanté lui-même. Les principales localisations sont :

- l'hépatite à CMV qui se traduit par une cytolyse hépatique suivie rapidement d'une élévation des phosphatases alcalines et de gamma-GT sans modification de la bilirubinémie (le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus ou de marqueurs viraux sur un fragment biopsique) ;

- la pneumopathie à CMV, bilatérale, diffuse, hypoxémiante, le plus souvent mais pas exclusivement interstitielle. Cliniquement, il existe une toux et une dyspnée. Le diagnostic positif est souvent compliqué par l'existence d'une autre infection concomitante, en particulier une infection à Pneumocystis carinii ;

- les localisations digestives de la maladie à CMV pouvant intéresser tout le tractus digestif depuis l'œsophage jusqu'au colon. La symptomatologie est donc protéiforme et parfois peu évocatrice. Il convient donc d'être particulièrement vigilant devant une hémorragie digestive, un tableau de perforation intestinale. Les aspects endoscopiques sont eux aussi peu spécifiques et la biopsie est nécessaire pour poser le diagnostic ;

- la rétinite à CMV, rare ;

- la glomérulonéphrite à CMV dont l'authenticité est discutée ;

- les autres localisations : la peau, le système nerveux central, l'épididyme, le myocarde, la vessie, l'uretère, l'endomètre, etc.

Les conséquences de l'infection à CMV

Le cytomégalovirus induit un état d'immunosuppression non spécifique qui fait le lit des surinfections à germes opportunistes, au premier rang desquelles se situe le Pneumocystis carinii. La diminution des fonctions des macrophages alvéolaires dues au cytomégalovirus explique probablement l'association bien documentée dans la littérature entre infection symptomatique à cytomégalovirus et pneumonie à Pneumocystis carinii [10]. En outre, le cytomégalovirus favorise la colonisation des voies aériennes supérieures par des bacilles Gram-négatifs, ce qui conduit à une augmentation de l'incidence des pneumonies à bacille Gram-négatif [11]. Une association entre infection à CMV et d'autres infections virales a également été évoquée : syndrome lympho-prolifératif lié à l'EBV, infections à HHV6 et 7.

Une question importante et encore un peu confuse est celle des conséquences délétères ou non de l'infection à CMV sur la fonction de l'organe transplanté. Les effets indirects du CMV sur l'organe transplanté sont à la fois aigus et chroniques [12].

En transplantation cardiaque, en 1989, Grattan et al. [13] rapportèrent l'expérience du groupe de Stanford sur l'influence de l'infection à cytomégalovirus à propos de 301 patients. Certes, l'incidence du rejet aigu était significativement augmentée chez les patients qui avaient développé une infection à cytomégalovirus, mais, fait plus intéressant, les lésions d'athérosclérose du greffon, appréciées tant angiographiquement qu'histologiquement, étaient significativement plus sévères chez les patients infectés que chez les patients indemnes d'infection à cytomégalovirus. Enfin, la mortalité due à ces lésions d'athérosclérose était, elle aussi, accrue. Or, on connaît les similitudes entre les lésions histologiques d'athérosclérose et celles de rejet chronique dans sa forme essentiellement vasculaire. Mais qu'il s'agisse de lésions d'athérosclérose ou plus probablement de lésions de rejet chronique, il n'en demeure pas moins que l'impact de l'infection à cytomégalovirus était délétère en transplantation cardiaque.

En transplantation rénale, il existe plusieurs arguments plaidant également en faveur d'un effet délétère. Simmons et al. [14], les premiers en 1970, avaient évoqué le possible déclenchement d'un rejet aigu par une infection à cytomégalovirus. Lopez et al. [15] sur une plus grande série, avaient mis en évidence une relation temporelle entre infection à cytomégalovirus et rejet aigu d'allogreffe, l'infection pouvant déclencher une réaction de rejet ou au contraire, le rejet pouvant déclencher une infection. Même si des homologies de séquence ont été mises en évidence chez l'homme, entre la chaîne béta des molécules d'histocompatibilité de classe II et un antigène précoce du cytomégalovirus humain, le dilemme des inter-relations cytomégalovirus/rejet n'est toujours pas résolu à l'heure actuelle. Il existe une relation statistique entre infection à CMV et rejet aigu comme cela a été bien démontré par Pouteil-Noble et al. [16] sans qu'il soit possible, là encore, de déterminer formellement si le rejet aigu est la cause ou la conséquence de l'infection à CMV. Les données du registre nord-américain de transplantation (UNOS) retrouvent un effet délétère certes modeste (une diminution de la survie du greffon d'environ 5 % à 3 ans) mais significatif [17]. En outre, en traitant par 14 jours de ganciclovir IV, toute infection asymptomatique à CMV (définie par la positivation de l'antigénémie pp65), Akposso et al. [18] ont rapporté que la survie à long terme des patients et des greffons était comparable chez les patients n'ayant jamais développé d'infection et chez ceux ayant été traité préventivement, comme si l'éventuel effet rénal délétère du CMV avait été gommé par le traitement antiviral. Enfin, l'argument le plus important, même s'il demande à être confirmé, est celui apporté dans l'étude de Lowance et al. [19] en 1999 : la prévention de l'infection à CMV chez les patients les plus à risque (D⁺R^-) diminue significativement l'incidence du rejet aigu (figure 2).

En transplantation hépatique et pulmonaire, l'infection à CMV est un facteur reconnu de moins bon pronostic de la transplantation probablement par le biais, d'une part, de l'état de sur-immunosuppression induit et d'autre part, par le développement de lésions de rejet chronique, ductopénie biliaire en cas de transplantation hépatique et bronchiolite oblitérante en cas de transplantation pulmonaire [20].

Les conséquences de l'infection à CMV sur le coût de la transplantation sont également importantes.

On sait que l'infection à CMV entraîne une prolongation de la durée d'hospitalisation pendant la première année suivant la transplantation rénale et un coût multiplié par 2,3 environ. On sait également indirectement que la transplantation rénale des patients D⁺R^- est significativement plus coûteuse que celle des patients des autres groupes d'après les données du Medicare. Des arguments similaires existent en transplantation hépatique [21]. À l'inverse, on dispose d'arguments indiquant que la prévention de l'infection et de la maladie à CMV est coût-efficace, en particulier dans le groupe des patients à risque D⁺R^-, que ce soit avec les gamma-globulines anti-CMV ou avec le valaciclovir [22].

Le traitement de l'infection à CMV

En transplantation d'organe, le traitement de l'infection à CMV, symptomatique ou non, qu'il soit curatif ou préventif, repose essentiellement sur les antiviraux, le ganciclovir et le valaciclovir principalement.

Le traitement curatif

Le traitement curatif de l'infection symptomatique ou maladie à CMV a été radicalement transformé par la disponibilité à partir de 1985, de 2 antiviraux efficaces et relativement bien tolérés, le ganciclovir d'une part [23] et le foscarnet d'autre part [24].

En ce qui concerne le ganciclovir, utilisé par voie intraveineuse, son efficacité a été bien démontrée dans plus de trente études non contrôlées et non randomisées. Les modalités pratiques du traitement curatif sont relativement homogènes : la dose recommandée est de 5 mg/kg deux fois par jour, à perfuser sur une période d'une heure. La dose est à adapter à la fonction rénale évaluée par la formule de Cockcroft-Gault.

La durée du traitement est en revanche variable d'un centre à l'autre de 2 à 4 semaines, la plupart des équipes utilisant une durée de 2 semaines. Le traitement est interrompu soit empiriquement après une période de temps donnée, soit après avoir obtenu la disparition dans le sang périphérique des marqueurs viraux d'infection (antigénémie pp65 ou ADN viral), ce qui diminue probablement d'une part, le risque de rechute et d'autre part, celui de développement de souches résistantes au ganciclovir.

Les rechutes après un premier épisode traité par ganciclovir sont fréquentes et leurs caractéristiques ont été longtemps méconnues, bien que, dans l'étude initiale, 79 % des patients aient présenté une rechute [23]. On estime que le risque de rechute est de 20 à 40 %, sans doute supérieur en cas de primo-infection à CMV [25]. La prévention des rechutes repose sur l'obtention de la clairance du CMV à la fin du traitement de l'épisode initial et l'utilisation du ganciclovir oral pendant une période prolongée (jusqu'à 3 mois), bien que cette attitude ne soit pas validée et expose peut-être au risque d'émergence de souches résistantes au ganciclovir [26].

L'utilisation du ganciclovir, utilisé par voie orale, pour traiter l'infection symptomatique à CMV n'est pas validée et ne peut donc être recommandée.

Le foscarnet est peu utilisé en transplantation d'organes en raison de sa neuro et de sa néphrotoxicité. Celle-ci est toutefois considérablement diminuée par une hydratation correcte. La dose est de 180 mg/kg/j en 3 perfusions de 60 min, avec une hydratation de 500 à 1 000 cc par perfusion de sérum salé isotonique. Cette dose est à adapter à la fonction rénale. Le foscarnet est actuellement réservé aux formes de plus en plus fréquentes de maladie à CMV résistantes au ganciclovir.

L'autre traitement des formes résistantes au ganciclovir est le cidofovir, lui aussi très néphrotoxique.

Enfin, dans les formes sévères en particulier lorsqu'il existe une localisation pulmonaire ou dans les formes cliniquement résistantes au ganciclovir, de nombreuses équipes utilisent des gamma-globulines soit anti-CMV, soit standard, bien que, là encore, le bénéfice réel ne soit pas démontré [27].

Le traitement préventif

À partir du milieu des années 80, un immense effort de prévention a été initié à l'instigation des greffeurs de moelle. À l'heure actuelle, de nombreuses possibilités de prévention existent qui permettent de définir une véritable stratégie de prévention de l'infection à CMV. Cette prévention a d'une part, modifié la présentation clinique de la maladie et d'autre part, fait surgir de nouvelles interrogations, en particulier le risque d'émergence de souches virales résistantes aux antiviraux.

La prévention de l'infection à CMV peut reposer sur une prophylaxie, une prévention ciblée ou l'association des deux.

La prophylaxie consiste à administrer un traitement ou tout autre modalité préventive à l'ensemble d'un groupe à risque en espérant que les patients qui auraient dû développer l'infection ne la développeront pas. Le nombre de patients traités « inutilement » est donc par définition important.

La prévention ciblée consiste au contraire à définir au préalable les patients les plus à risque et à n'appliquer le traitement qu'à cette sous-population. Les deux attitudes ont été utilisées en transplantation d'organe, sans qu'il soit possible à l'heure actuelle de définir quelle est la plus pertinente.

La prophylaxie peut reposer sur :

- la prévention de la transmission du CMV au receveur, que ce soit par l'organe transplanté ou par les produits sanguins. Cette attitude est efficace mais peu utilisée en ce qui concerne la transmission par le rein transplanté, en raison de la pénurie actuelle ;

- la modulation de l'immunosuppression. La limitation de l'utilisation des anticorps mono- et polyclonaux à la phase initiale de la transplantation diminue le risque de survenue d'une infection à CMV ;

- l'interféron-alpha. Ce traitement, utilisant les capacités d'inhibition de la réplication virale des interférons, n'est actuellement plus utilisé en raison d'une part, d'une efficacité discutée mais surtout d'autre part, de la survenue de plusieurs cas d'insuffisance rénale aiguë parfois irréversible [28] ;

- la vaccination anti-CMV. Là encore, cette technique n'est plus utilisée car elle ne modifiait l'incidence ni des infections, ni des maladies à CMV et n'entraînait qu'une diminution globale et modérée du score de sévérité des maladies à CMV ;

- les gamma globulines standard ou spécifiques anti-CMV. Seules ou associées à d'autres antiviraux, elles apportent un bénéfice inconstant en diminuant notamment la sévérité des maladies à CMV, que ce soit en transplantation cardiaque ou hépatique. Ce bénéfice a été mieux documenté en transplantation rénale par une méta-analyse qui retrouve une diminution significative de l'incidence des maladies à CMV, quel que soit le type de gamma globulines utilisées (risque relatif = 0,58, intervalle de confiance à 95% 0,42-0,77) [29]. En France, il convient cependant de noter que l'on ne dispose plus de gamma globulines spécifiques anti-CMV ;

- la chimioprophylaxie. Elle repose principalement sur le ganciclovir utilisé par voie IV ou per os, le valaciclovir et à un moindre degré, sur l'aciclovir à fortes doses. La chimioprophylaxie a largement supplanté les autres méthodes en raison de son excellente efficacité et de sa bonne tolérance. Globalement, la méta-analyse réalisée par Couchoud et al. [30] indique que, malgré l'hétérogénéité des études, notamment en ce qui concerne les antiviraux utilisés et leur modalités d'utilisation, la chimioprophylaxie est efficace et diminue significativement l'incidence des infections (risque relatif = 0,74, intervalle de confiance à 95 % 0,62-0,88, p < 0,001) et des maladies à CMV (risque relatif = 0,5, intervalle de confiance à 95 % 0,40-0,62, p < 0,001) (figure 3). Les études les plus récentes, méthodologiquement moins sujettes à caution, rapportent une efficacité encore supérieure. L'étude de Winston et al. [31] en transplantation hépatique montre une diminution de l'incidence de l'infection à CMV (de 38 à 5 %) et de la maladie à CMV (de 10 à 0,8 %) très significative avec le ganciclovir IV par rapport à de fortes doses d'aciclovir. En utilisant du ganciclovir per os pendant 90 jours par rapport à un placebo en transplantation hépatique, Gane et al. [32] ont démontré également une efficacité (infection à CMV, de 51,5 à 24,5 %, maladie à CMV, de 18,9 à 4,8 %) avec, pour la première fois, une efficacité statistiquement significative dans le groupe le plus à risque D⁺R^- (figure 4). Plus récemment, en utilisant le valaciclovir pendant 90 jours par rapport à un placebo en transplantation rénale, Lowance et al. [19] ont démontré une diminution de l'incidence de l'infection et de la maladie à CMV, en particulier dans le groupe le plus à risque (maladie à CMV, de 45 à 16 %) (figure 5). À titre d'exemple, dans notre unité à l'hôpital Saint-Louis, nous n'avons observé entre juillet 1998 et juin 2001 qu'un seul cas de maladie à CMV pendant la durée du traitement prophylactique. Il faut remarquer qu'un faible pourcentage de patients (5 sur 80 dans notre expérience) développe, dans les semaines qui suivent l'arrêt du valaciclovir, une primo-infection retardée, ce qui justifie probablement la prolongation de la prophylaxie pendant une durée totale de 4 à 6 mois. De nouveaux médicaments apporteront probablement de nouveaux bénéfices en termes d'efficacité et de tolérance, en particulier le valganciclovir actuellement en essai de phase III mais aussi, à plus longue échéance, le benzimidazole riboside, les anti-protéases, voire le léflunomide, un agent qui combine des propriétés immunosuppressives et anti-CMV [revue dans 33].

La prévention ciblée peut s'appliquer d'une part, aux patients à risque et elle implique alors la prédiction de ce risque et le traitement anticipé de l'infection pour éviter la maladie et, d'autre part, à des situations à risque, comme par exemple toutes les situations d'augmentation de l'immunosuppression contemporaines du traitement d'un épisode de rejet aigu ou bien encore la prévention des récidives après un premier épisode de maladie à CMV (cf. supra) :

- la prévention ciblée appliquée aux patients à risque consiste à effectuer un monitoring viral pendant les semaines suivant la transplantation puis, lorsqu'apparaissent des signes d'infection, à évaluer individuellement le risque de maladie, à débuter un traitement antiviral, en pratique le ganciclovir IV ou oral (traitement anticipé ou preemptive therapy [34]) et éventuellement à moduler l'immunosuppression. Ce type de prévention est très utilisé en pratique courante même s'il est assez mal évalué dans la littérature ; en particulier on ne connaît pas précisément l'importance relative du traitement antiviral et de la diminution de l'immunosuppression. Il n'y a à l'heure actuelle aucun consensus en ce qui concerne les sous-groupes de patients à traiter, les critères de mise en route du traitement anti-viral, les doses et la durée de ce traitement, les critères d'efficacité retenus. La principale difficulté réside à l'heure actuelle dans la définition des modalités de monitoring viral direct. Les deux méthodes les plus utilisées sont la recherche de l'antigénémie pp65 et les techniques de biologie moléculaire. En ce qui concerne l'antigénémie pp65, le seuil de positivité a certes une signification statistique mais pas individuelle et il convient donc de s'aider de la cinétique d'évolution. En ce qui concerne les techniques de biologie moléculaires, elles sont nombreuses, ont une excellente valeur prédictive négative et permettent une détection à la fois plus précoce et plus sensible que l'antigénémie, une quantification de la charge virale qui pourrait autoriser une prédiction de la gravité de l'infection et constituer une aide thérapeutique. En pratique, ces techniques sont très hétérogènes et, en l'absence d'une meilleure standardisation, toute comparaison entre elles est à interpréter avec circonspection. Une meilleure définition des modalités de prévention ciblée passe donc d'abord par une phase de standardisation des techniques de monitoring viral ;

- la prévention ciblée appliquée aux conséquences du traitement du rejet a été bien étudiée par Hibberd et al. [35]. Lorsqu'un rejet aigu est traité par un anticorps monoclonal anti-CD3, l'OKT3^® ou par des anticorps polyclonaux anti- lymphocyte, l'incidence de maladie à CMV passe de 21 à 59 %. Si du ganciclovir IV est administré en même temps que l'OKT3^®, cette incidence est ramenée à 21 %, annihilant ainsi l'effet délétère de l'OKT3^®.

La principale question actuelle est donc de déterminer quelle stratégie de prévention est la plus pertinente en termes d'efficacité, de tolérance et de coût : prophylaxie, prévention ciblée, ou association des deux. Aucun consensus n'existe à l'heure actuelle dans la communauté des médecins impliqués dans la transplantation d'organe.

CONCLUSION

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