Interférons : des mécanismes d’action aux applications cliniques en hépatologie

Le traitement des hépatites virales a été transformé au cours des dix dernières années par l'introduction et la diffusion de l'interféron. Cette diffusion s'est amplifiée principalement du fait de l'endémie virale C qui est aujourd'hui l'un des principaux problèmes de santé publique puisqu'elle concerne plus de 500 000 Français. Ainsi l'interféron alpha (IFN-a), qui associe des propriétés antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives, trouve-t-il une place de choix dans le traitement des hépatites chroniques. Les infections par les virus des hépatites B, C ou D se caractérisent en effet par un risque d'évolution vers la chronicité à l'origine d'une hépatite chronique, exposant à un risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.

Interférons

Les interférons sont sécrétés puis exercent leurs effets sur les cellules cibles en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques. Cette fixation déclenche la production d'un signal transmembranaire à l'origine de la synthèse de protéines effectrices par l'intermédiaire desquelles sont mis en jeu les divers effets biologiques des interférons. Ces récepteurs, des glycoprotéines de 130 kilodaltons, sont présents à la surface de nombreuses cellules humaines. Il existe un récepteur commun aux interférons alpha et bêta, codé par un gène situé sur le chromosome 21, et un récepteur pour l'interféron gamma codé par un gène situé sur le chromosome 6. Après fixation sur leurs récepteurs, les interférons sont rapidement internalisés par un mécanisme d'endocytose puis dégradés. Le ou les seconds messagers véhiculant les effets de l'interféron alpha n'ont pas été clairement identifiés (diacylglycérol ou inositol triphosphate). L'interféron gamma pourrait agir par des protéines G, au moins pour l'activité antiproliférative, alors que l'activité antivirale serait véhiculée par les protéines G et l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L'ensemble de ces mécanismes, efficaces in vitro, ne reflète pas obligatoirement ce qui se passe chez l'homme dans les situations naturelles ou au cours des traitements par interféron. La liaison interféron-récepteur va entraîner la transcription de différents gènes et la synthèse de différentes protéines, rendant compte des effets immunologiques, antitumoraux et antiviraux [2].

Protéines induites par les interférons

Pour les interférons alpha et bêta, la régulation transcriptionnelle de la synthèse des protéines spécifiques est sous la dépendance de facteurs nucléaires (interferon gene stimulating regulatory factors ou IGSF) qui s'associent à des séquences nucléotidiques au sein des promoteurs (interferon stimulating responsive element ou ISRE). Il existe des séquences conservées entre les séquences régulatrices au sein des promoteurs des gènes induits par les interférons (ISRE) et celles des gènes des interférons (interferon responsive element ou IRE) sur lesquelles se fixent des facteurs transcriptionnels (interferon regulatory factors 1 et 2, ou IRF1 et IRF2). Les facteurs transcriptionnels et les séquences génétiques régulatrices diffèrent pour l'interféron gamma.

Les principales protéines induites par les interférons sont la 2' 5'-oligoadénylate synthétase (2' 5'-OAS) et une protéine kinase. Il en existe d'autres qui sont des protéines nucléaires, dont la protéine Mx et les antigènes HLA (encadré 1).

Action antivirale

L'action antivirale des interférons dépend du type de cellules infectées ainsi que des espèces virales infectantes. Plusieurs modèles expérimentaux ont montré l'action antivirale des interférons et l'administration d'anticorps anti-interféron chez la souris augmente la susceptibilité aux infections virales [3]. Des expériences de mutagenèse dans une lignée cellulaire transfectée par le gène de l'interféron ont confirmé son activité antivirale spécifique (cellules infectées par le virus de l'encéphalomyocardite) [3]. Des souris knock out pour les gènes des récepteurs des interférons de type I et II ont une susceptibilité accrue aux infections virales (virus de la chorioméningite et de la vaccine), les deux interférons étant complémentaires dans la défense antivirale [4]. La susceptibilité augmentée à l'infection par le virus de la vaccine des souris knock out pour le gène de l'interféron gamma n'est pas liée à un déficit de l'immunité cellulaire ou humorale [5].

Les nombreux effets antiviraux des interférons témoignent des multiples voies métaboliques qu'ils régulent dans les nombreuses étapes de la réplication virale, de la reconnaissance des cellules cibles infectées par les virus. L'action antivirale principale des interférons semble être le contrôle de la traduction du génome viral par les protéines induites : cette action est surtout véhiculée par l'expression des gènes de la 2' 5'-OAS et des protéine kinases qu'ils induisent [2].

2' 5'-OAS

La 2' 5'-digoadénylate synthétase (OAS) est induite dans toutes les cellules par l'interféron endogène et exogène. Les interférons alpha et gamma ont une action synergique sur l'induction de la 2' 5'-OAS. Elle permet, en présence d'ARN double brin et d'adénosine triphosphate (ATP), la synthèse d'oligonucléotides, les oligoadénylates de formule (2'5')pppA(pA)n, particuliers quant à leur liaison phosphodiester en 2'-5'. Ces oligoadénylates activent une endoribonucléase latente (ARNase L) qui va dégrader les ARN messagers certes cellulaires mais préférentiellement viraux. La complexité de ce système enzymatique est liée à l'existence de différentes isoenzymes nucléaires et cytoplasmiques ainsi qu'à la présence d'un système régulateur constitué par une phosphodiestérase qui dégrade spécifiquement les 2' 5' oligoadénylates. Le taux d'induction de la 2' 5'-OAS est fonction du type cellulaire, de son stade dans le cycle, du type d'interféron et de sa dose.

Protéine kinases

L'interaction des interférons avec leurs récepteurs, en particulier lymphocytaires, conduit à l'activation en cascade de protéines cytosoliques dont certaines forment des complexes dont le passage dans le noyau permet la fixation sur les séquences d'ADN promotrices hautement conservées ISRE. Des complexes protéiques induits par l'interféron alpha (ISGF3, interferon stimulated gene factor 3) ont été caractérisés, en particulier des facteurs appartenant à la famille STAT (signal transducers and activators, STAT1 et STAT2) ainsi que la nouvelle famille des facteurs de transcription dont font partie p48, IRF1 et IRF2 [6]. Certaines de ces protéines peuvent d'ailleurs être mises en jeu par d'autres cytokines dont les autres interférons. Les protéines IRF1 et IRF2 reconnaissent les domaines ISRE ainsi que le domaine PRDI dans la région promotrice du gène de l'interféron beta. Le gène d'IRF1 est inductible par l'interféron gama. En amont des protéines STAT, l'interaction de l'interféron alpha avec son récepteur induit l'oligomérisation du récepteur, permettant l'activation des protéine kinases JAK1 (janus kinases) et Tyk2, responsables de la phosphorylation sur des résidus tyrosine des protéines STAT et de leur dimérisation. Dans le noyau, les protéines STAT1 et STAT2 forment un complexe avec la protéine de p48 (ISGF3gama) qui initie la transcription de différents gènes. De nombreux gènes possèdent un site ISRE et sont ainsi inductibles par l'interféron alpha (figure 2).

L'importance de ces circuits d'activation a été abordée dans des modèles d'infections virales (picornavirus, virus influenza) et leur mise en jeu corrélée à l'action antivirale des interférons. L'induction d'une protéine kinase particulière (double stranded RNA activated protein kinase, PKR) joue un rôle important dans l'action antivirale directe des interférons. La PKR est une sérine-thréonine kinase activable par liaison d'ARN viraux et secondairement capable de phosphoryler la sous-unité a du facteur d'initiation des eukaryotes eIF2 (eukaryotic initiation factor 2), bloquant la formation d'eIF2-GTP actif à partir d'eIF2-GDP et secondairemnet la traduction. La PKR est exprimée faiblement de façon constitutive dans de nombreux types cellulaires et inductible par les interférons de type I et II. Plusieurs régions promotrices, dont une boîte ISRE, sont associées au gène PKR. IRF1 régule les niveaux constitutifs et induits de cette protéine kinase.

Protéines nucléaires et de surface

Les interférons induisent d'autres protéines cellulaires, notamment nucléaires : la protéine Mx et les protéines qui se fixent aux gènes induits par les interférons (NF-kB, par exemple) ; l'induction transcriptionnelle de ces gènes par les interférons pourrait se faire par un motif consensus présent à leur partie 5' non traduite des gènes induits par les interférons [7].

Les interférons induisent l'expression des antigènes HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe I à la surface des cellules et de la beta2-microglobuline au niveau transcriptionnel et traductionnel [8]. Les antigènes de classe II (DR, DP, DQ) et de classe III (facteurs B et protéines C2 de la cascade du complément) sont induits par l'interféron gamma au niveau transcriptionnel. Ces effets immunomodulateurs (cf. infra) modulent la multiplication et la dissémination virales. Ils sont couplés à des effets sur les membranes cellulaires (augmentation de la fluidité membranaire) pouvant modifier la maturation des virions ou leur libération (rétrovirus).

Les interférons inhibent la pénétration cellulaire de certains virus (virus de la stomatite vésiculeuse) [9]. Ils inhibent certes la maturation des protéines virales (par la diminution de la traduction ou par l'augmentation de la dégradation des ARN messagers, précédemment détaillée), mais aussi l'assemblage des virions [10]. Leur influence sur la glycosylation des protéines virales (induction d'une glycosyltransférase) pourrait interférer avec les mécanismes d'encapsidation ou de virulence virale.

En résumé, la première action des interférons découle de la liaison de la molécule à des récepteurs membranaires spécifiques à la surface des cellules infectées. Cette fixation déclenche l'activation d'enzymes intracellulaires favorisant la traduction de diverses protéines qui rendront la cellule plus résistante aux infections virales. C'est ainsi qu'une augmentation de l'activité de la 2' 5'-OAS activera certaines ribonucléases telles que l'ARNase L qui est capable de détruire l'ARN messager viral. L'activation d'une protéine kinase permettra l'arrêt de l'assemblage des ribosomes nécessaires à la synthèse des protéines virales. L'action d'inhibition de la réplication virale est complémentaire de l'action immunomodulatrice pléiotropre de l'interféron alpha.

Il existe des mécanismes viraux d'échappement au système interféron. Des protéines virales peuvent ainsi se lier à certaines enzymes. L'adénovirus, le virus d'Epstein-Barr, celui de la vaccine et celui de l'hépatite C inhibent l'activité de la protéine kinase ARN-dépendante dans certaines lignées cellulaires ; les virus de l'encéphalomyocardite et de l'herpès inhibent l'endoribonucléase et des protéines virales peuvent inhiber la transcription de gènes induits par les interférons comme la protéine E1A de l'adénovirus et l'ADN polymérase du virus de l'hépatite B, en se liant à l'ISGF 3a [11].

Action immunomodulatrice

Les interférons ont de nombreux effets sur le système immunitaire, qui sont interdépendants et synergiques. Ainsi, les effets antiviraux de l'interféron gamma dépendent de l'induction de l'interféron alpha ou bêta.

L'interféron alpha stimule l'expression des antigènes de l'hôte (comme des molécules HLA de classe I) à la surface des cellules infectées, permettant leur meilleure reconnaissance par le système immunitaire (notamment par les lymphocytes T cytotoxiques) et facilitant ainsi leur destruction. Parallèlement, les interférons favorisent la maturation des cellules T cytotoxiques [12] et l'activation des cellules NK (natural killer). Ils augmentent l'activité macrophagique et modulent les cascades cytokiniques. De nombreuses cytokines sont induites par eux ou les induisent. À titre d'exemple, l'interleukine 1 produite par les macrophages (activés potentiellement par les interférons) induit la production d'interleukine 2 qui, à son tour, induit celle d'interféron gamma et bêta.

Les interférons alpha et gamma modulent de façon positive et négative la synthèse des immunoglobulines [13]. Ils modulent le réarrangement du récepteur T et la synthèse des récepteurs du TNF (tumor necrosis factor) [14]. L'interféron gamma peut aussi potentialiser l'activité cytolytique du TNF ou son activité antivirale, alors potentialisée par les interférons gamma et bêta. Les interactions entre interférons et les autres substances impliquées dans la signalisation intercellulaire ne cessent de se complexifier, rendant illusoire une simplification de ces réseaux de cascades.

Action antibactérienne et antiparasitaire

Les infections expérimentales s'accompagnent d'une production d'interférons qui améliore la résistance de l'hôte à ces agents pathogènes. Les interférons participent à la défense antibactérienne à divers niveaux. Ils inhibent l'invasion et la réplication bactériennes :

­ directement, en diminuant la capacité des bactéries à pénétrer dans les cellules ou le pool intracellulaire de métabolites nécessaires aux bactéries intracellulaires obligatoires ;

­ indirectement par leurs effets immunomodulateurs, principalement en augmentant, par l'activation des macrophages, leurs propriétés bactériostatiques et bactéricides.

L'interféron gamma a un rôle prépondérant dans la défense contre les germes intracellulaires en permettant l'orientation de la réponse immune cellulaire vers une réponse de type TH1. Il a ainsi été utilisé dans le traitement des mycobactérioses atypiques et des leishmanioses.

Action antitumorale

Les modes d'action antitumorale des interférons sont directs et indirects. Les effets antiprolifératifs directs sur la croissance tumorale sont principalement cytostatiques par :

­ une augmentation de la durée du cycle cellulaire, dépendante de la modulation de la 2' 5'-OAS cellulaire [15] et du contrôle de proto-oncogènes (c-myc, c-fos et c-H-ras) ;

­ une déplétion en métabolites essentiels (inhibition de l'induction de l'ornithine décarboxylase, dégradation du tryptophane...) ;

­ un effet cytotoxique, de mécanisme inconnu, les interférons ayant une interaction synergique augmentant la lyse cellulaire.

Les effets antitumoraux indirects pourraient faire intervenir des effecteurs cytotoxiques de l'hôte et la réponse immunitaire, dont l'induction par les interférons a été précédemment décrite, incluant notamment l'induction des macrophages, des cellules NK ou des lymphocytes T, augmentant ainsi la cytotoxicité antitumorale. L'augmentation par les interférons de l'expression de certaines protéines membranaires (HLA, antigènes spécifiques de tumeurs ou récepteurs du TNF) pourrait renforcer la reconnaissance et la lyse des cellules tumorales par les cellules cytotoxiques. Une augmentation de l'induction d'anticorps spécifiques des cellules tumorales pourrait en favoriser la destruction par le système du complément ou la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (antibody dependant cellular cytotoxicity, ADCC).

L'action antitumorale des interférons s'exerce donc directement sur les cellules cibles ou par leur effet immunostimulant. Il existe enfin une action anti-angiogénique des interférons qui peut participer à la fois de leurs actions antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives.

Applications cliniques

Grâce aux techniques du génie génétique, on a pu insérer les gènes humains des interférons dans des chromosomes bactériens et des cellules humaines en culture et en obtenir des quantités suffisantes pour leur utilisation clinique. Les interférons, principalement alpha, sont utilisés en clinique humaine. Les indications principales sont antitumorales ou antivirales.

Applications cliniques non hépatologiques

En pathologie virale non hépatologique, les indications principales sont les condylomes acuminés liés aux papillomavirus (de 60 à 70 % d'efficacité après 6 à 8 semaines d'interféron alpha à la posologie tri-hebdomadaire de 1 à 5 MU), le sarcome de Kaposi lié à une infection par le virus de l'herpès humain de type 8 (de 25 à 45 % d'efficacité à de fortes posologies quotidiennes de 18 à 36 MU, difficilement supportables) et la papillomatose laryngée.

À la jonction des pathologies virales et tumorales, les interférons ne semblent pas avoir d'efficacité dans le traitement des carcinomes in situ du col ou sur le carcinome hépatocellulaire.

Enfin, l'interféron gamma apparaît comme étant le seul traitement efficace (autre que l'antibiothérapie à la demande) de la granulomatose chronique juvénile, caractérisée par des infections graves et récidivantes multiviscérales en rapport avec un déficit immunitaire héréditaire. Il a une efficacité prophylactique significative (70 %).

Ces résultats insuffisants, bien qu'encourageants, pour le traitement des tumeurs soulignent l'intérêt futur des associations synergiques des différents interférons alpha (ou bêta) et gamma (à l'inverse de l'association des interférons alpha et bêta purement additive), des associations des différents interférons à des cytokines (interleukine 2 et 12, voire TNF), à des chimiothérapies, des radiothérapies ou des chirurgies conventionnelles.

Applications en clinique hépatologique

En hépatologie, l'interféron alpha est presque exclusivement utilisé pour le traitement des hépatites liées aux virus de l'hépatite B, C et D (VHB, VHC et VHD). Ces 3 virus hépatotropes ont pour caractéristiques principales et communes d'être transmis par voie parentérale, sexuelle ou materno-fœtale, d'être susceptibles de conduire à un portage chronique du virus et, par là même, à une hépatite chronique. De nombreuses anomalies de la production des interférons ont été décrites au cours des hépatites chroniques virales mais les conclusions sur leur caractère causal ou conséquentiel sont difficiles à tirer.

Les hépatites liées au virus de l'hépatite G semblent relever d'une épidémiologie et d'un traitement comparables mais les données actuellement disponibles sont trop préliminaires pour être détaillées.

Histoire naturelle des infections virales B, C et D

L'évolution naturelle de l'infection chronique par le VHB peut être schématiquement représentée en trois phases [19]. La première, de durée variable (de quelques mois à plusieurs années), est marquée par une multiplication active du virus, dont les marqueurs sont l'ADN du VHB et l'antigène HBe dans le sérum, et par la présence de l'antigène HBc dans le noyau des hépatocytes. La deuxième phase est marquée par l'arrêt progressif et spontané de la multiplication virale qui est parfois associé à une accentuation de la nécrose hépatocytaire avec élévation transitoire des transaminases, vraisemblablement due à la réponse immunitaire cytotoxique. L'arrêt spontané de la multiplication virale coïncide souvent avec l'apparition de la cirrhose. Les chances d'arrêt spontané de la multiplication virale au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B sont de l'ordre de 5 à 10 % par an. Au cours d'une troisième phase, le sujet est toujours porteur chronique du virus (antigène HBs positif), mais la multiplication virale a disparu et les anticorps anti-HBe sont présents. Les risques sont alors celui de l'aggravation de la cirrhose et de l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire.

* Infection virale C

L'histoire naturelle de l'infection virale C est superposable à celle de l'infection virale B. Cependant, quatre différences sont à noter :

­ le risque d'hépatite fulminante est presque nul ;

­ la réalité du portage sain est discutée, mais environ 5 % des patients ayant une multiplication virale détectable ont un foie histologiquement normal ou des lésions minimes ;

­ le risque d'infection chronique est de l'ordre de 70 % (et sans doute plus élevé dans les populations immunodéprimées). Le risque de l'hépatite chronique C est celui de l'apparition d'une cirrhose dans environ 20 % des cas avec son propre risque de carcinome hépatocellulaire ;

­ il n'y a habituellement pas d'extinction spontanée de la multiplication du VHC dans le temps [20].

* Infection virale D

Le virus de l'hépatite D, virus défectif dépendant, pour son organisation et sa multiplication, de la présence du virus de l'hépatite B, est à l'origine de deux types d'hépatite épidémiologiquement et évolutivement différentes :

­ en cas de co-infection (rencontre simultanée entre le VHB et le VHD), l'évolution se fait le plus souvent vers une hépatite aiguë résolutive, en absence d'hépatite fulminante observée dans seulement 5 % des cas ;

­ en cas de surinfection (rencontre avec le VHD chez un porteur chronique du VHB), l'évolution se fait dans plus de 90 % des cas vers une hépatite chronique considérée comme plus sévère que l'hépatite chronique B seule, avec des risques identiques de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire [21].

Buts et indications de l'interféron alpha dans le traitement des hépatites

Pour le virus de l'hépatite B, la multiplication virale est définie par la détection de l'ADN du VHB dans le sérum, associée dans 85 % des cas à la positivité de l'antigène HBe [17]. Dans 15 % des cas, les anticorps anti-HBe sont présents, témoignant, le plus souvent, d'une infection par un virus mutant (mutation dans le gène préC). La biopsie hépatique, outre la confirmation de l'hépatite chronique, permettra d'en préciser l'activité par l'établissement d'un score incluant des index semi-quantitatifs de nécrose périportale et intralobulaire, d'inflammation et de fibrose (score de Knodell ou score Métavir). Elle en établira sa sévérité (cirrhose ou non). Elle permettra de détecter, dans les hépatocytes, l'antigène HBc par immunohistochimie ou les acides nucléiques viraux par hybridation moléculaire, dont la présence témoigne de la multiplication virale.

La posologie traditionnelle de l'interféron alpha est de 2,5 MU/m² (soit de 5 à 6 MU 3 fois par semaine) pour des durées de 4 à 6 mois [21]. Au-delà de cette période, le gain de réponse efficace ne justifie pas le coût financier ni les effets secondaires. L'interféron alpha est administé par auto-injection sous-cutanée 3 fois par semaine.

Les résultats des différentes études contrôlées sont tous en faveur du traitement, avec environ 40 % de négativation de l'antigène HBe et de l'ADN du VHB sérique, et près de 10 % de négativation de l'antigène HBs [22]. Chez les sujets non traités, ces taux sont respectivement de l'ordre de 10 et 0 % [22, 23]. L'arrêt de la multiplication virale s'accompagne d'une amélioration des index histologiques d'activité et d'une disparition complète de l'ADN viral sérique, recherché par amplification génomique chez la moitié des patients 5 ans après l'arrêt de la multiplication virale qui est attesté par les méthodes conventionnelles d'hybridation en phase aqueuse [24].

Le traitement des infections liées à un mutant pré-C pose plus de problèmes : ces infections, souvent associées à une maladie histologiquement plus sévère que celles liées au virus sauvage [25] et à une multiplication virale modérée, sont rarement contrôlées par les traitements antiviraux standard du fait des rechutes fréquentes à l'arrêt du traitement. Cependant, des traitements prolongés seraient durablement efficaces chez bon nombre de patients.

Pour le VHB, un certain nombre de facteurs prédictifs d'une réponse positive à l'interféron ont été identifiés [26] : une ancienneté d'infection inférieure à 2 ans, le caractère symptomatique de l'hépatite aiguë initiale, une réplication virale faible ou modérée (moins de 200 pg/ml d'ADN sérique du VHB) et une hypertransaminasémie supérieure à 3 fois la valeur supérieure de la normale. D'autres facteurs sont prédictifs d'une mauvaise réponse au traitement : une contamination périnatale ou une immunosuppression, notamment dans le cadre d'une infection par le VIH.

L'arrêt de la multiplication virale au stade d'hépatite chronique permettrait d'éviter l'évolution vers la cirrhose et l'apparition de ses complications. Le traitement peut être prescrit chez des patients ayant une cirrhose compensée ou non. En cas de cirrhose décompensée, la posologie sera habituellement la moitié de la posologie standard. Dans ce type d'indication, certains patients ayant favorablement répondu au traitement ont pu éviter une transplantation hépatique ; les patients traités ayant une cirrhose décompensée seront très régulièrement suivis du fait du risque de dégradation de leur fonction hépatique en cas d'efficacité antivirale accompagnée d'une exacerbation de leur hépatite.

Il se peut que, par la diminution de l'activité de l'hépatopathie, le risque de carcinome hépatocellulaire soit lui-même diminué sans que cela ait, jusqu'à présent, été prouvé. Cependant, le risque lié à l'intégration génomique du virus persiste.

* Hépatite chronique C

Le but du traitement antiviral est l'éradication complète du virus afin d'éviter une dégradation histologique vers la cirrhose, voire le carcinome hépatocellulaire. Ses indications sont actuellement restreintes à une infection virale C (anticorps anti-VHC positifs), avec hypertransaminasémie et hépatite chronique histologiquement prouvée. Pour le virus de l'hépatite C, la multiplication virale est définie par la présence de l'ARN du virus de l'hépatite C dans le sérum, détectée soit par amplification génomique, soit par amplification du signal par le test des ADN branchés.

La posologie usuelle de l'interféron alpha est de 3 MU 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pour une durée de 6 à 12 ou 18 mois [27, 28]. Avec ce schéma, une normalisation des transaminases survient chez la moitié des patients définis comme des « répondeurs ». Pour des raisons économiques, il est aujourd'hui discutable de poursuivre les traitements au-delà de 3 mois lorsqu'une efficacité biologique n'a pas été certifiée. La prolongation des traitements à 12 ou 18 mois augmenterait la fréquence des réponses à long terme [27]. À l'arrêt du traitement, la moitié des répondeurs rechutent. Ainsi, l'espoir d'une réponse à long terme (définie par une normalisation durable des transaminases au moins 6 mois après l'arrêt du traitement) n'est observée que chez 10 à 35 % des patients [28]. Chez ces répondeurs à long terme, l'éradication virale semble acquise chez la moitié à deux tiers d'entre eux [29]. On peut ainsi espérer une éradication virale, avec les schémas traditionnels d'interféron alpha au cours des hépatites virales C, chez 15 à 20 % des patients. L'efficacité thérapeutique s'accompagne d'une amélioration des index histologiques et on peut, là encore, espérer par le contrôle de cette multiplication virale éviter l'évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

Les modalités thérapeutiques au cours de l'hépatite virale C sont en cours d'évolution. Les traitements renforcés (6 MU pour 12 mois au lieu de 6 mois) augmenteraient le pourcentage de réponse à long terme mais leur tolérance, et donc leur application par le patient, est médiocre.

Les facteurs prédictifs de réponse au traitement ont été identifiés. Il s'agit de caractéristiques liées à l'hôte (sexe féminin, jeune âge, antécédent de toxicomanie, infection sporadique ou de durée récente). L'absence de cirrhose et de surcharge ferrique semble aussi associée à une bonne réponse. Les trois facteurs qui apparaissent, dans les études multivariées, indépendamment associés à une bonne réponse sont principalement virologiques : une hétérogénéité génomique faible (uniquement identifiable actuellement par des techniques lourdes réservées aux laboratoires spécialisés), une virémie faible et un génotype autre que le génotype 1b [30]. Tous ces facteurs prédictifs ont une indiscutable valeur statistique mais leur intérêt est médiocre à l'échelle individuelle et il ne paraît pas actuellement légitime de prendre une décision thérapeutique sur une base seulement anamnestique, biologique ou virologique. Cependant, la tendance actuelle est d'adapter le schéma thérapeutique (notamment association avec d'autres antiviraux tels que la ribavirine) au génotype viral.

Il n'y a pas d'attitude clairement définie pour les non-répondeurs à un premier traitement. À l'inverse, les patients qui rechutent semblent tirer un bénéfice, dans 50 % des cas, d'un deuxième traitement par interféron alpha, associé à la ribavirine.

* Hépatite chronique D

Le but du traitement est l'éradication de l'infection virale. Ses indications sont le traitement d'une hépatite chronique D histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale. Pour le VHD, la multiplication virale est définie par une hypertransaminasémie, la détection des IgM
anti-D, de l'ARN du VHD dans le sérum et de l'antigène D dans le foie.

Les données sont beaucoup plus parcellaires pour le traitement des hépatites D que pour les autres. Des résultats préliminaires ont suggéré que des traitements par interféron alpha de 4 mois sont associés à un arrêt de la multiplication virale D et à une amélioration histologique, mais que l'arrêt du traitement est suivi de façon quasi constante par une rechute. La posologie actuellement proposée est de 9 MU 3 fois par semaine pendant 48 semaines [31]. Avec ce type de traitement, la moitié des patients normalisent leurs transaminases et négativent leur virémie D avec une amélioration histologique. Après l'arrêt du traitement, la moitié des patients traités gardent des transaminases normales mais la virémie réapparaît le plus souvent [30]. Le traitement de l'hépatite D apparaît donc relativement décevant. Cependant, l'amélioration histologique chez des patients ayant parfois des hépatopathies sévères, d'autant que des guérisons avec élimination totale des virus D et B avec séroconversion anti-HBs peuvent être espérées en cas de traitement prolongé pendant plusieurs années, suggère que l'on retienne l'indication du traitement de l'hépatite D par l'interféron.

Effets secondaires liés à l'interféron alpha

Les effets secondaires liés à l'utilisation de l'interféron alpha sont nombreux, dominés par un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, myalgies, céphalées), des troubles digestifs à type de nausées, voire de diarrhée, et des troubles thymiques observés chez un tiers des patients (encadré 2). Ces troubles conduisent rarement à l'arrêt du traitement ou à l'introduction de traitements additionnels, si ce n'est le paracétamol qui permet souvent de contrôler le syndrome pseudo-grippal. L'inconvénient principal est lié à l'asthénie dont il est difficile de dire si elle est induite par le traitement ou liée à l'hépatopathie sous-jacente.

Biologiquement, une leuconeutropénie ou une thrombopénie peuvent être observées, principalement chez les patients cirrhotiques. L'ensemble de ces effets secondaires est réversible et plus de 95 % des patients suivront leur traitement dans son intégralité. On ne méconnaîtra pas la possibilité d'effets secondaires sévères (cardio-vasculaires, psychiatriques, ophtalmologiques, thyroïdiens ou exacerbation de maladies auto-immunes jusqu'alors méconnues) qui doivent être reconnus précocement de façon à arrêter au plus tôt le traitement.

Il n'est pas prouvé que l'apparition d'anticorps anti-interféron en cours de traitement en modifie l'efficacité.

Indications en cours d'évaluation

ENCADRÉ 1