Effets hypoglycémiants et antidiabétiques des fibrates

ARTICLE

Données de l'expérimentation animale

Plusieurs études chez l'animal ont mis en évidence un effet favorable des fibrates sur le métabolisme glucidique.

Ainsi, Matsui et al. montrent, chez des rats rendus insulino-résistants et diabétiques par un régime riche en fructose et en graisses saturées, une amélioration très significative de la sensibilité à l'insuline sous bézafibrate [1]. Dans ce travail, le traitement par bézafibrate permet de trouver, chez les animaux rendus diabétiques, une sensibilité à l'insuline identique aux animaux témoins.

Dans une autre étude, l'apparition d'une insulino-résistance et d'une hyperglycémie par un régime riche en acides gras saturés observée chez des rats témoins est prévenue grâce au traitement des animaux par le fénofibrate [2].

Chez des rats Zucker, caractérisés par une mutation du gène codant pour le récepteur de la leptine, il est observé l'apparition précoce d'une obésité et d'une insulino-résistance authentifiée par un hyperinsulinisme prononcé [3]. Un traitement par ciprofibrate chez ces rats provoque une diminution significative de la prise de poids et de la masse grasse ainsi qu'une réduction de 50 % de l'insulinémie à jeun et de la réponse insulinique lors d'une épreuve de charge en glucose par voie intraveineuse, témoignant d'une réduction nette de l'insulino-résistance [2]. Par ailleurs, chez des rats Zucker plus âgés, présentant une hyperglycémie franche, le traitement par ciprofibrate permet d'obtenir une diminution significative de la glycémie [2].

Il est important de noter que, dans toutes les études, l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et la réduction de la glycémie ne sont observées que chez des animaux insulino-résistants et non chez les rats euglycémiques ou eu-insulinémiques [2], suggérant une action propre des fibrates sur la sensibilité à l'insuline.

Les raisons de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline sous fibrates ne sont pas encore parfaitement claires mais certaines hypothèses peuvent être avancées :

- la réduction du taux plasmatique d'acides gras libres observée sous fibrates est susceptible d'améliorer sensiblement la sensibilité à l'insuline. C'est ainsi que, chez le rat rendu diabétique, il est observé une diminution de la glycémie et une augmentation de la captation musculaire du glucose sous l'effet d'agents réduisant le taux des acides gras libres plasmatiques (acide nicotinique, phénylisopropyladénosine) [4]. Les fibrates par l'intermédiaire de l'activation des PPARs alpha stimulent l'oxydation hépatique des acides gras et réduisent leur synthèse [5]. Ceci aboutit à une réduction des acides gras libres plasmatiques, qui a pour conséquence une augmentation de la sensibilité à l'insuline en réduisant l'inhibition qu'exercent les acides gras sur le métabolisme oxydatif et non oxydatif du glucose induit par l'insuline [6].

Si la réduction quantitative des acides gras libres est susceptible d'expliquer en partie l'amélioration de la sensibilité à l'insuline sous fibrates, il est nécessaire de considérer aussi les modifications qualitatives des acides gras libres sous l'effet de ces agents médicamenteux. En effet, il est bien montré, dans les études réalisées chez le rat, que le traitement par fibrates réduit les acides gras saturés et mono-insaturés des triglycérides de la cellule musculaire et augmente les acides gras polyinsaturés, ainsi que le rapport C20:4/C20:3 évoquant une augmentation de l'activité de la delta-5-désaturase [1]. Cette augmentation de l'activité delta-5-désaturase par les fibrates a été confirmée par plusieurs études et semble se produire par l'intermédiaire d'une activation des PPARs alpha [7]. Une diminution significative de l'activité delta-5-désaturase au niveau de la membrane des cellules musculaires a été mise en évidence chez les sujets insulino-résistants et diabétiques [8]. Il a été montré que la réduction de l'activité delta-5-désaturase au niveau de la membrane des cellules musculaires était fortement corrélée au niveau de l'insulino-résistance [8]. Ainsi, l'augmentation de l'activité de l'alpha-5-désaturase sous l'effet des fibrates est susceptible d'entraîner l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. Il se pourrait que la restauration d'une activité de la 5-désaturase « normale » sous l'effet des fibrates améliore la fluidité de la membrane permettant ainsi une exposition plus favorable des récepteurs à l'insuline avec pour conséquence une augmentation de l'insulino-sensibilité.

Cependant, il n'est pas exclu que l'effet favorable des fibrates sur la sensibilité à l'insuline puisse faire intervenir d'autres mécanismes que la réduction des acides gras libres.

En effet, dans toutes les études réalisées chez l'animal, il est observé sous fibrates une réduction du poids, sans diminution de la prise alimentaire [2, 9]. Dans tous les cas, la réduction pondérale est associée à une diminution du tissu adipeux, ce qui est tout à fait susceptible d'améliorer la sensibilité à l'insuline. Il n'est pas exclu qu'un des mécanismes en cause de la réduction pondérale sous l'effet des fibrates soit lié à une action sur la protéine UCP-3 responsable du découplage de l'oxydation et de la synthèse d'ATP aboutissant à la conversion du fioul énergétique en chaleur. En effet, il est observé dans le diabète de type 2 une réduction de l'ARN messager de l'UCP-3 dans le muscle [10]. Cabrero et al. ont mis en évidence chez le rat que le traitement par bézafibrate augmentait l'expression de l'ARN messager de l'UCP-3 dans le tissu adipeux blanc ainsi que dans le muscle [9]. Cette action apparaît indépendante des acides libres puisque ceux-ci sont habituellement responsables d'une augmention de l'expression de l'UCP-3, alors que leur taux plasmatique est réduit sous bézafibrate. Il apparaît très vraisemblable que l'action des fibrates sur l'UCP-3 se fasse par l'intermédiaire des PPARs alpha puisque les animaux déficients en PPARalpha constituent une obésité [11].

Données chez l'homme

Les fibrates modifient-ils l'équilibre glycémique chez l'homme ?

L'effet des fibrates sur le métabolisme glucidique chez l'homme est connu depuis plus de 20 ans [12]. Les données publiées au cours de ces dernières années sur ces effets sont relativement contradictoires en fonction des protocoles d'études et surtout du type de patients traités.

* Chez les patients normo-tolérants au glucose, hyperlipidémiques (essentiellement hypergtriglycéridémie de type IV et hyperlipidémie mixte de type IIb) :

- le gemfibrozil n'a pas d'effets sur les glycémies et les insulinémies au cours de l'HGP [13,14] ou au cours d'un repas [15].

* Chez les hyperlipidémiques intolérants au glucose :

- le gemfibrozil améliore les glycémies au cours de l'HGP [14] ;

- le bézafibrate abaisse les glycémies et l'insulinémie après charge en glucose et augmente le ratio C peptide/insuline au cours de cette charge [6].

* Chez les hyperlipidémiques diabétiques :

- le gemfibrozil ne modifie ni l'équilibre glycémique ni les insulinémies ; il n'a pas non plus d'action sur l'utilisation périphérique ou sur la production hépatique du glucose [17] ;

- le bézafibrate, utilisé dans d'assez nombreux protocoles, améliore pratiquement toujours le contrôle glycémique.

La glycémie à jeun baisse d'environ 5 à 6 % [18-20] ; l'hémoglobine glyquée et/ou la fructosamine sont significativement améliorées [18-21]. L'insulinémie et/ou le peptide C à jeun sont abaissés [18, 20, 22]. L'aire sous la courbe du peptide C diminue au cours de l'HGP [19]. Les glycémies et les insulinémies sont le plus souvent non modifiées en période post-prandiale, au cours d'un repas test ou au cours de l'HGP [18, 20, 22].

Au cours d'un essai thérapeutique utilisant l'étofyllin clofibrate versus placebo, en ouvert, chez 1 200 diabétiques de type 1 et 2, la glycémie à jeun est abaissée de 8,7 %, la glycémie 2 h après le repas de 9 % et l'hémoglobine glyquée de 5,8 % [24]. Antérieurement, le clofibrate avait montré également un effet versus placebo en abaissant les glycémies à jeun de 15 % [25] et les glycémies à tous les temps de l'HGP [26].

Les fibrates améliorent-ils la sensibilité à l'insuline chez l'homme ?

* Chez les patients hyperlipidémiques non intolérants au glucose :

- le gemfibrozil n'a pas d'effets sur l'insulino-sensibilité au cours d'un test de suppression insulinique [13] ou jugé par le minimal modèle [27]. L'utilisation du glucose et la sensibilité à l'insuline ne sont pas modifiées au cours d'une perfusion par la somatostatine [15] ;

- le bézafibrate ne modifie pas l'utilisation du glucose au cours d'un clamp euglycémique hyperinsulinique, ni l'insulinémie après charge en glucose [28] ;

- le fénofibrate, dans un protocole en ouvert, le sujet étant son propre témoin, abaisse l'insulinémie à la deuxième heure de l'HGP de 100 à 54 mU (p < 0,0005), alors qu'aucune autre caractéristique des patients ne se modifie, en dehors d'un abaissement de la tension artérielle [29].

* Chez les hyperlipidémiques intolérants au glucose :

- le clofibrate augmente l'utilisation du glucose au cours de l'HGP intraveineuse [12].

* Chez les diabétiques de type 2, hyperlipidémiques :

- lors d'un protocole randomisé contre placebo chez 70 patients, la tolérance au glucose est améliorée par le clofibrate sans modification de l'affinité de l'insuline pour son récepteur érythrocytaire [26] ;

- avec le ciprofibrate, chez 13 sujets en double insu, c'est plutôt une diminution de l'affinité des récepteurs qui est montrée [30].

Les baisses glycémiques et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline sont-elles dépendantes de l'action des fibrates sur le métabolisme des acides gras et des lipoprotéines riches en triglycérides ?

Nous ne disposons malheureusement pas de données concernant l'étude de l'effet d'un fibrate chez des sujets normoglycémiques, intolérants au glucose ou diabétiques, présentant par ailleurs un taux de triglycérides normal. Les études publiées concernent toujours des patients hypertriglycéridémiques, diabétiques ou non. Il est donc difficile de savoir si en clinique humaine l'effet du fibrate sur le métabolisme glucidique est direct ou plus probablement indirect lié à l'action de l'hypolipidémiant sur les acides gras libres et le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides.

Quelques travaux ont tenté de répondre à cette question. Dans les premières publications montrant l'effet des fibrates sur le métabolisme glucidique, Ferrari [12] ne trouvait pas de corrélation entre l'abaissement des taux de triglycérides sous clofibrate et la vitesse d'utilisation du glucose au cours de l'HGP intraveineuse, chez le sujet normal (n = 6) et chez le diabétique (n = 11). Calvert [25] a en revanche montré dans une étude en double insu et crossover, comportant 11 hommes et 11 femmes diabétiques de type 2, une faible corrélation entre la baisse glycémique et celle des taux moyens des acides gras libres, sur une période de 8 h (r = 0,49, p < 0,05). Mussoni [31], dans une étude récente en double insu chez 56 patients intolérants au glucose et hypertriglycéridémiques, montre que l'effet du gemfibrozil sur le métabolisme glucidique n'est significatif que chez les patients fort répondeurs (ceux qui diminuent leur taux de triglycérides de plus de 50 %). Chez ces patients qui normalisent presque leur taux de triglycérides, l'insulinémie est significativement abaissée au cours de l'HGP ainsi que l'index d'insulino-résistance I x G (produit des aires sous la courbe de l'insulinémie et de la glycémie). Steiner [32] montre de la même façon lors d'un protocole incluant 14 volontaires hypertriglycéridémiques, non diabétiques, en double insu et crossover qu'il n'y a pas de différence glycémique au cours de l'HGP entre les sujets sous placebo ou sous gemfibrozil. En revanche, chez ceux pour lesquels le gemfibrozil entraîne une baisse des triglycérides supérieure à 1,7 mmol, les taux d'insulinémie sont abaissés. Pour les plus faibles répondeurs (réduction des triglycérides de moins de 1,7 mmol), il n'y a pas de modifications de l'insulinémie au cours de l'HGP. Pour l'ensemble de la population, il existe de toutes façons une corrélation entre l'abaissement des taux de triglycérides et de l'insulinémie (r = 0,59, p = 0,02), aucun autre facteur n'étant modifié, en particulier le poids et le type de régime. L'auteur conclut que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline au cours du traitement par le gemfibrozil n'est pas un effet direct mais secondaire à la réduction du taux des triglycérides.

Un dernier argument plaidant en faveur d'une action indirecte des fibrates sur l'équilibre glycémique, via le métabolisme des lipoprotéines, est donné par les rares études ayant apprécié l'effet des statines sur le métabolisme glucidique. Lintott [33] compare, chez 18 diabétiques de type 2, hyperlipidémiques, l'effet de la simvastatine et du gemfibrozil. Il n'y a aucune différence entre les deux groupes. L'équilibre glycémique n'est amélioré ni dans l'un ni dans l'autre. L'hémoglobine glyquée a même tendance à augmenter dans les deux groupes. L'insulinémie et le peptide C à jeun ne sont pas modifiés. Sweany [34] compare l'effet de la simvastatine et du gemfibrozil chez 168 diabétiques non insulino-dépendants hyperlipidémiques et ne retrouve aucune modification de l'équilibre glycémique dans aucun des 2 groupes qui ne sont d'ailleurs pas non plus différents entre eux. Dans ces deux dernières études, les sujets sont essentiellement hypercholestérolémiques, ce qui explique probablement le peu d'effet sur l'équilibre glycémique. Plus récemment, Paolisso [35] compare les effets de la simvastatine et l'atorvastatine sur l'insulino-résistance (par l'index HOMA) et le quotient respiratoire (par calorimétrie indirecte), chez 195 diabétiques non insulino-dépendants hyperlipidémiques dans une étude en double insu contre placebo. Les deux statines abaissent significativement l'index HOMA et améliorent le quotient respiratoire ajusté par rapport au placebo. L'atorvastatine apparaît plus efficace que la simvastatine dans la diminution des taux de triglycérides, de l'index HOMA et l'amélioration du quotient respiratoire. Sur l'ensemble de la population, l'abaissement des taux de triglycérides est significativement corrélé à l'index HOMA (r = 0,44, p < 0,001) et au quotient respiratoire ajusté (r = - 0,32, p < 0,005). En analyse multivariée, les modifications des triglycérides sont significativement associées aux modifications du HOMA et du quotient respiratoire. Le fait que l'atorvastatine ait une action plus marquée sur l'insulino-résistance et l'oxydation des substrats apparaît ainsi lié à son pouvoir hypotriglycéridémiant plus fort.

Il faut toutefois rapporter certains travaux qui évoquent un autre mécanisme d'action favorable des fibrates sur la sensibilité à l'insuline. Ce mécanisme ferait intervenir les cytokines. En effet, il est observé dans le diabète de type 2 et dans l'insulino-résistance, une augmentation significative de certaines cytokines, tel le TNFalpha [36, 37] et l'interleukine 6 [37-40]. Sous fibrates, il est observé une réduction du TNFalpha [41, 42] et de l'interleukine 6 [43]. Par l'intermédiaire de l'activation des PPARalpha, les fibrates répriment le signal NF-kappaB avec pour conséquence une réduction de la production des cytokines par des cellules musculaires lisses.

Les effets cliniques des fibrates sur le métabolisme glucidique observés chez l'homme confirment les données animales et, bien que les travaux disponibles soient relativement inhomogènes, tant dans les populations étudiées que dans la rigueur des protocoles, ceux-ci peuvent se résumer de la façon suivante :

- Les fibrates ont une action sur le métabolisme glucidique en abaissant les glycémies aussi bien à jeun qu'en période post-prandiale, grâce à une amélioration de la sensibilité à l'insuline.

- Cette action s'observe essentiellement chez les patient hypertriglycéridémiques lorsqu'ils sont diabétiques de type 2 ou, à un moindre degré, intolérants au glucose.

- Cette action n'est pas clairement démontrée chez les sujets hypertriglycéridémiques à tolérance glucidique normale.

- L'effet s'observe avec tous les fibrates, mais l'essentiel des travaux publiés chez l'homme ont concerné le clofibrate, le gemfibrozil et le bézafibrate.

- L'action principale des fibrates sur le métabolisme glucidique ne paraît pas relever d'un mécanisme direct, mais plutôt d'un mécanisme secondaire à leur action sur les lipoprotéines riches en triglycérides et à leur effet sur la captation et l'oxydation hépatique des acides gras.

- D'autres mécanismes peuvent toutefois être évoqués, en particulier ceux faisant intervenir l'expression de la protéine UCP-3 ou les cytokines.

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