Leucémie aiguë dérivée des cellules dendritiques plasmacytoïdes : à propos d’un cas

ARTICLE

abc.2012.0752

Auteur(s) : Aurore Bousquet¹ aurorebousquet@yahoo.fr, Caroline Doutrelon², Johanna Konopacki², Anne Marfaing-Koka³, Amandine Segot², Christophe Martinaud¹, Thierry Samson¹, Bertrand Souleau², Jean-Valère Malfuson², Thierry De Revel², Vincent Foissaud¹

¹ Fédération des laboratoires, Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart, France

² Service d’hématologie, Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart, France

³ Laboratoire d’hématologie-hémostase, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France

L’observation

Madame M., 77 ans, est hospitalisée en hématologie pour prise en charge d’une infiltration cutanée douloureuse dans un contexte d’anomalies de l’hémogramme. Dans ses antécédents médicochirugicaux on retient un diabète de type 2 sous régime et une thyroïdectomie supplémentée par Lévothyrox^®. L’interrogatoire rapporte une altération de l’état général avec amaigrissement de 4 kg associée à un syndrome bronchique et une infiltration cutanée d’allure ecchymotique évoluant depuis 2 mois. À l’examen clinique la patiente de 50 kg est apyrétique, présente des lésions cutanées au niveau du thorax, du dos, du cuir chevelu et du visage à type d’ecchymose douloureuse, non prurigineuse (figure 1). On remarque une hépatosplénomégalie modérée et des signes neurologiques qui font évoquer une atteinte centrale. L’hémogramme révèle une hyperleucocytose à 52,8 G/L sans neutropénie (4,4 G/L) avec 86 % de cellules immatures indifférenciées sur le frottis sanguin. La numération plaquettaire est normale à 238 G/L, l’anémie très modérée à 11,8 g/L, sans syndrome de lyse ni CIVD. Le myélogramme iliaque montre une moelle de richesse moyenne avec 50 mégacaryocytes par lame. La moelle est envahie par un important contingent de cellules immatures de taille moyenne à grande, ayant tendance à former des amas visibles au faible grossissement (figure 2A). Le rapport nucléocytoplasmique est évalué à 0,6, la chromatine est très fine, le cytoplasme modérément basophile ; il contient souvent des microvacuoles sous membranaires en « collier de perles », parfois une seule vacuole de grande taille déformant le contour cellulaire (figure 2B). Il n’y a pas de grains ni de corps d’Auer. L’ensemble prend un aspect tantôt lymphomateux, tantôt monoblastique. Quelques mitoses sont observées ; les autres lignées, granuleuse et érythroïde, sont faiblement représentées, sans anomalie morphologique. L’immunophénotypage médullaire montre l’existence d’une population anormale se projetant en fenêtre blastique, CD45 faible et CD34 négative. Cette population exprime le CD56 (forte intensité) et faiblement le CD4. Les marqueurs lymphoïdes B (CD19) et T (CD3ic) sont négatifs, de même que les marqueurs myéloïdes CD13, CD33 et CD117 et monocytaires CD14 et CD64. Le CD36 est positif, seul marqueur aberrant. La biopsie ostéomédullaire et la biopsie cutanée confirment l’infiltration tumorale CD45+, CD56+. La ponction lombaire ramène un liquide trouble dont la cellularité à 15 éléments/μL montre les mêmes éléments immatures que dans le sang et la moelle (figure 3). Au total, il s’agit d’une leucémie aiguë dérivée des cellules dendritiques plasmacytoïdes (LpDC) CD4+, CD56+ avec atteinte cutanée et infiltration du système nerveux central. Le caryotype ne révèle aucune anomalie.

Le point de vue du clinicien

La leucémie aiguë dérivée des cellules dendritiques plasmacytoïdes est une maladie rare, elle représente environ 1 % des leucémies aiguës [1]. Elle appartenait au groupe des leucémies « non lymphoïde non myéloïde » avant la mise en évidence de clusters de différenciation co-exprimés de façon spécifique, CD4 et CD56, qui l’avaient fait baptiser « hématodermie agranulaire CD4+ CD56+ ». Elle atteint principalement les hommes avec un sex ratio de 3 pour 1 et les sujets âgés (moyenne d’âge au diagnostic de 70 ans) [2]. Seuls une vingtaine de cas pédiatriques sont décrits dans la littérature. La maladie évolue par dissémination rapide. Cliniquement l’atteinte cutanée, présente dans 90 % des cas, est souvent le premier symptôme [3]. Les lésions sont très hétérogènes, on retrouve typiquement des lésions pourpres d’environ 1 cm, infiltrant le derme, parfois ecchymotiques et très souvent douloureuses [4]. L’état général des patients est conservé dans la plupart des cas. Les autres localisations sont multiples : médullaire avec une thrombopénie dans 50 % des cas et une anémie dans 30 % des cas, ganglionnaire, hépatosplénique et du système nerveux central [3]. La cytologie sanguine montre une hémopathie aiguë sans spécificité. Un myélogramme voire une biopsie ostéomédullaire sera systématique à la recherche d’une infiltration médullaire même en l’absence de cytopénie (25 % des cas). Le diagnostic repose sur l’immunophénotypage avec mise en évidence d’une co-expression CD4+, CD56+ dans le sang, la moelle, la biopsie cutanée ou le LCR.

Le pronostic est rapidement défavorable en l’absence de traitement. Actuellement, il n’existe pas de recommandations concernant la prise en charge de ces patients. Une stratégie proposée lors du colloque du Syndicat national des biologistes des hôpitaux de 2004 repose sur une polychimiothérapie de type LAL ou LAM. Feuillard et al. ont rapporté en 2002 un meilleur taux de réponse chez les sujets traités selon le protocole GRAALL du sujet âgé [4]. Il s’agit d’une maladie très chimiosensible avec une rémission cytologique dans 83 % des cas. Il existe cependant un risque de rechute important avec une médiane de rechute à 9 mois et une survie globale à 16 mois. Seule l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a permis une rémission cytologique durable après 60 mois de suivi. Un traitement prophylactique ou curatif du système nerveux central paraît indispensable par intrathécales triples en raison des risques de rechute neuroméningée dans 33 % des cas [4].

Il existe une vingtaine de cas décrits dans la littérature en pédiatrie. Le profil de la maladie paraît différent avec la présence de lésions cutanées seulement dans 24 % des cas. L’atteinte est présente essentiellement au niveau médullaire, ganglionnaire ou hépatosplénique. Le pronostic est plus favorable avec une survie de 100 % en l’absence d’atteinte cutanée. Comme chez les adultes, la présence d’une extension cutanée de la maladie aggrave le pronostic avec une survie diminuée à 61 % [5].

Le point de vue du biologiste

La LpDC est une hémopathie aiguë dérivant des précurseurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes dont l’équivalent est la cellule présentatrice d’antigène, cellule d’origine hématopoïétique caractérisée par de longs prolongements cytoplasmiques appelés dendrites. Cette cellule dendritique est présente dans tous les tissus et en plus grande quantité dans les zones T des organes lymphoïdes, elle est capable d’activer des cellules T naïves en leur présentant les antigènes. Il existe un très grand nombre de sous-populations de cellules dendritiques aux fonctions différentes, parmi elles les cellules dendritiques inflammatoires dérivées de monocytes, les cellules de Langerhans et les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Ces dernières constituent la source principale d’interféron de type I dans l’organisme lors d’une infection virale. La LpDC correspondrait à la contrepartie maligne des pDC normales [4]. Il n’a pas été démontré de déterminisme avec les herpesviridae comme le virus d’Epstein Barr, contrairement au lymphome NK, ni avec les rétrovirus comme l’HTLV-1 [3].

Les cellules de la LpDC ont une morphologie aspécifique qui rend leur diagnostic difficile. Leur cytologie varie d’un sujet à l’autre, la taille des éléments est souvent moyenne, le rapport nucléocytoplasmique est d’environ 0,6 à 0,8 donnant à ces cellules un aspect lymphoïde quand il est élevé. Le noyau montre des contours réguliers ou non, la chromatine porte un ou plusieurs nucléoles et peut s’avérer tantôt très fine, tantôt de densité intermédiaire ; le cytoplasme plus étendu et l’ensemble peuvent évoquer à tort la lignée monocytaire, impression renforcée par la présence de vacuoles cytoplasmiques. Dans certains cas, le cytoplasme présente des prolongements pseudopodiaux (collection personnelle, figure 4) probablement hérités de la physiologie cellulaire mais cet aspect, décrit dans les LAL-B comme dans les LAM à composante monocytaire [1], est là encore non spécifique. Les cellules possèdent souvent des vacuoles sous-membranaires en « collier de perles » [3] et exceptionnellement quelques grains cytoplasmiques à forte affinité tinctoriale comme on peut en observer dans de rares LAL-B pouvant égarer le cytologiste (figure 4). La coloration des myéloperoxydases est toujours négative. L’immunophénotypage permet seul d’identifier la lignée d’appartenance. Le CD45 positif confirme l’origine hématopoïétique. Son expression est de faible intensité comme pour les autres leucocytes immatures, la population pDC se projetant en « fenêtre blastique ». Classiquement, il n’y a pas d’expression des marqueurs spécifiques des lignées lymphoïde T (CD3ic) ni B (CD19, CD79a) et les marqueurs des lignées myélomonocytaires (CD14, CD13, CD33, CD117) restent négatifs à l’exception de quelques cas CD13+, marqueur qui, pris isolément, est insuffisant pour affirmer un caractère myéloïde. Seul le co-marquage CD4+ CD56+ (figure 5) signe la maladie et doit être recherché dans les panels d’orientation. Sur la base de l’expression du CD56+, la LpDC a d’abord été classée parmi les lymphomes NK avant d’être caractérisée en 2001 par l’European group for the immunological characterization of leukemias (EGIL) [5]. Les marqueurs des pDC normales sont retrouvés dans la LpDC, notamment le CD123, HLA-DR, ILT-3, et a contrario le CD56 est retrouvé de façon minoritaire sur les pDC normales [6]. Les anomalies cytogénétiques de la LpDC ne sont pas spécifiques, le caryotype peut rester normal mais 66 % des cas présentent des anomalies clonales ; il s’agit dans la plupart des cas d’un caryotype complexe avec plus de trois anomalies cytogénétiques. Aucune corrélation n’est reconnue entre ces anomalies et la présentation clinique ou cytologique. Ces caryotypes complexes se rencontrent aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant [7]. Il est souhaitable de congeler ces cellules en tumorothèque afin de centraliser les études de cette hémopathie rare et de mauvais pronostic.

Ce cas illustre l’importance, devant une hémopathie aiguë de cytologie non évocatrice, de toujours rechercher la co-expression des marqueurs CD4 et CD56.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Swerdlow SH, Campo E, Haris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO Classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon : Edition International Agency for Research on Cancer, 2008.

2. Jacob MC, Chaperot L, Mossuz P, Feuillard J, Valensi F, Leroux D, et al. CD4+ CD56+ lineage negative malignancies : a new entity developed from malignant early plasmacytoid dendritic cells. Haematologica 2003 ; 88 : 941-955.

3. Garnache-Ottou F, Saas P, Feuillard J. Une nouvelle entité : les leucémies CD4+ CD56+ ou leucémies dérivées des cellules dendritiques plasmocytoïdes. Spectra Biol 2004 ; 147 : 49-58.

4. Feuillard J, Jacob MC, Valensi F, Maynadié M, Gressin R, Chaperot L, et al. Clinical and biologic features of CD4+CD56+ malignancies. Blood 2002 ; 99 : 1556-1563.

5. Chaperot L, Bendriss N, Manches O, Gressin R, Maynadie M, Trimoreau F, et al. Identification of a leukemic counterpart of the plasmacytoïd dendritic cells. Blood 2001 ; 97 : 3210-3217.

6. Macdonald KP, Munster DJ, Clark GJ, Dzionek A, Schmitz J, Hart D.N. Characterization of human blood dendritic cell subsets. Blood 2001 ; 100 : 4512-4520.

7. Leroux D, Mugneret F, Callanan M, Radford-Weiss I, Dastugne N, Feuillard J, et al. CD4+ CD56+ DC2 acute leukemia is characterized by recurrent clonal chromosomal changes affecting 6 major targets : a study of 21 cases by the Groupe français de cytogénétique hématologique. Blood 2002 ; 99 : 4154-4159.