ARTICLE
Les données d'INDANA concernant les fumeurs
Notre analyse préliminaire de recherche d'interaction a été réalisée à partir
des données obtenues chez les sujets fumeurs inclus dans 6 essais de la base de
données INDANA (INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials,
tableau 1) [3].
Pour chaque critère de jugement
figures 1 à 7 présentent schématiquement, pour chaque critère de jugement, sous
forme de forest-plot, les risques relatifs et intervalles de confiance
à 95 % obtenus dans chaque étude. L'effet du traitement pour les sous-groupes
non fumeurs vs fumeurs est modélisé sous forme d'un losange. Les informations
fournies pour chaque critère de jugement sont les suivantes :
Pour le critère de jugement principal AVC(figure
1) : l'effet du traitement est significatif quelle que soit l'étude considérée
et au niveau global chez le non-fumeur. A contrario, chez le fumeur,
l'effet du traitement n'est pas significatif quelle que soit l'étude considérée
et au niveau global. Les bornes de l'intervalle de confiance ne permettent pas
d'écarter un sur-risque de 11 % d'AVC chez le fumeur traité.
Pour les critères de jugement secondaires (figures
2 à 7 : décès toutes causes, mortalité cardiovasculaire, IDM fatals, AVC
fatals, IDM et événements cardiovasculaires majeurs) : la comparaison des sous-groupes
non fumeurs et fumeurs permet des conclusions équivalentes. L'effet global du
traitement est significatif chez les non-fumeurs et non significatif chez les
fumeurs. Néanmoins, dans le sous-groupe non-fumeurs, l'effet traitement n'est
retrouvé significatif pour tous les essais considérés individuellement que pour
le critère de jugement événements cardiovasculaires majeurs. On ne peut encore
exclure un sur-risque à traiter le fumeur hypertendu quel que soit le critère
de jugement considéré.
Recherche d'une interaction
Le tableau 2 présente les résultats
du test d'interaction et rappelle les intervalles de confiance à 95 % (IC 95)
et les risques relatifs (RR) obtenus pour chaque critère de jugement dans les
deux sous-groupes. On retrouve une interaction statistiquement significative (p
< 0,1) pour le critère de jugement principal AVC et pour le critère composite
événements cardiovasculaires majeurs.
Discussion
Que signifie cette interaction statistique ?
Il n'y a interaction statistiquement significative entre le sous-groupe fumeurs
et non fumeurs que pour deux critères de jugement : le critère de jugement principal
AVC et le critère composite événements cardiovasculaires majeurs (peut-être influencé
par les résultats obtenus pour le critère AVC puisque les événements cardiovasculaires
majeurs incluent les AVC). En pratique, cela signifie que l'effet du traitement
antihypertenseur chez les sujets soumis à l'exposition tabagique n'est pas identique
à l'effet produit chez le non-fumeur. On retrouve une tendance à l'atténuation
de l'effet par l'influence d'un facteur supplémentaire. Une interaction quantitative
statistiquement significative implique que la différence d'effet retrouvée entre
les sous-groupes ne peut être expliquée raisonnablement par le seul fait du hasard.
Plusieurs auteurs ont décrit le lien étroit entre le contrôle tensionnel et
la survenue des AVC [4, 5]. Les AVC représentant le critère de jugement clinique
le plus sensiblement influencé par l'effet du traitement antihypertenseur, l'interaction
retrouvée pour ce critère doit nous interroger sur l'effet du traitement chez
le fumeur : influence-t-il les chiffres tensionnels ou joue-t-il un rôle de
facteur confondant sur l'augmentation du risque d'AVC indépendamment du contrôle
tensionnel ? Ce point reste à explorer mais il est essentiel pour la décision
de traiter et la cible tensionnelle à viser.
Y aurait-il interaction pharmacologique ?
Plusieurs études se sont intéressées à une possible interaction entre les molécules
antihypertensives et le tabac. Dans l'étude en sous-groupe fumeurs publiée à partir
d'IPPPSH [6], les auteurs ont souligné que l'effet antihypertenseur de l'oxprénolol
(b-bloquant non cardiosélectif) semblait diminué : les fumeurs nécessitaient
des doses plus élevées que les non-fumeurs pour obtenir les mêmes objectifs tensionnels.
La seconde étude de grande ampleur ayant traité de ce sujet est MRC [7]. Les auteurs
ont souligné, en particulier dans la publication de MRC 35-64, que le nombre d'AVC
et d'événements cardiovasculaires n'était réduit que chez les non-fumeurs dans
le groupe traité par propranolol. Le statut tabagique ne semblait pas affecter
la réponse au benzofluazide, autre traitement évalué dans MRC 35-64. Plusieurs
explications physiopathologiques sont avancées dans l'étude en sous groupe fumeurs
de MRC [8]. La première serait due à la pharmacocinétique des b-bloquants lipophiles
(propranolol, oxprénolol et métoprolol notamment) qui, du fait d'un effet de premier
passage hépatique, seraient soumis à une induction enzymatique majorée par le
tabac. Les b-bloquants hydrophiles (comme l'aténolol) ne connaissent pas le même
parcours métabolique, leur concentration n'est pas modifiée sous l'effet du tabac.
La seconde explication physiopathologique serait une augmentation de l'effet vasopresseur
des catécholamines libérées lors de la consommation tabagique par l'usage de bêtabloquants
non sélectifs. En effet, un antagoniste non b1-sélectif inhibe à la fois l'effet
inotrope (b1) et l'effet vasodilatateur périphérique (b2). Sous l'action des catécholamines,
l'effet vasoconstricteur alpha-adrénergique ne serait pas opposé à l'effet vasodilatateur
induit par la stimulation du récepteur b2 adrénergique et l'élévation tensionnelle
due au tabac serait plus marquée. En somme, l'interaction retrouvée pourrait être
liée à l'usage de certains b-bloquants, notamment le propranolol utilisé dans
MRC 35-64 qui est l'étude la plus représentée en termes d'effectif chez le fumeur
dans notre travail. La place des b-bloquants en tant que traitement antihypertenseur
en prévention primaire fait d'ailleurs actuellement l'objet de vives polémiques
suite à la publication de deux méta-analyses [9, 10] qui rapportent une efficacité
moindre de cette classe thérapeutique sur la survenue des AVC notamment. Cependant,
la proportion de sujets fumeurs inclus dans ces méta-analyses n'est pas précisée.
Le fumeur est-il un patient « particulier » ?
D'autres hypothèses plus liées au terrain du sujet tabagique sont fréquemment
citées. Certains auteurs ont pointé un défaut d'observance relatif du sujet
fumeur par rapport au non-fumeur [11]. Les autres caractéristiques comportementales
avancées sont la fréquence d'une co-addiction tabac/alcool [12] et une consommation
volontiers plus élevée de caféine [13] avec pour résultante un effet vasopresseur
synergique. En outre, le sujet fumeur présenterait plus fréquemment un syndrome
métabolique favorisé par la consommation de tabac en elle-même [14], un mode
de vie plus sédentaire [15] et une consommation accrue de matières grasses [16].
Enfin, les paramètres de survie sont inévitablement influencés par les atteintes
non cardiovasculaires favorisées par le tabac, facteur de risque de pathologies
néoplasiques et respiratoires.
| Traitement antihypertenseur et tabac |
Ce qui était connu
La prise en charge de l'hypertension chez le fumeur hypertendu,
sujet à haut risque cardiovasculaire, ne fait pas l'objet de recommandations
spécifiques en termes de cible tensionnelle.
Les données en sous-groupes de l'étude HOT (1998) publiées en
2003 montraient une surmortalité totale et une augmentation de l'incidence
de certains événements cardiovasculaires chez les sujets fumeurs traités
de manière intensive. Ces résultats n'ont pas été repris depuis. |
Ce que cette étude apporte
On retrouve une interaction statistiquement significative entre
traitement antihypertenseur et tabac qui peut être rapprochée d'une interaction
pharmacologique avec les b-bloquants déjà décrite dans la littérature.
Le sevrage apparaît comme seule et unique priorité chez le fumeur
hypertendu. |
Les zones d'incertitude
Il ne peut être exclu que le traitement antihypertenseur soit
bénéfique chez le fumeur, ni qu'il soit toxique... |
En pratique
Cette étude en sous-groupes n'a mis en évidence ni bénéfice ni sur-risque à traiter
le patient fumeur hypertendu, mais un sur-risque de 11 % concernant la mortalité
totale et cardiovasculaire ne peut être exclu chez les fumeurs. Les résultats
de l'étude en sous-groupe de HOT 2003 sont peu repris dans la littérature alors
que celle-ci suggérait un risque majoré en termes de morbi-mortalité à traiter
intensivement le sujet fumeur. Ce point dérangeant, sans avoir été véritablement
perdu de vue puisque les recommandations de l'European Society of Hypertension
(ESH) de 2005 [17] prônaient encore dans leur argumentaire la prudence quant
à l'intensification du traitement chez le fumeur, semble être relativisé. En effet,
une réflexion centrée sur le patient tabagique laisse présager un bénéfice faible
du traitement antihypertenseur par rapport à celui du sevrage tabagique. L'ESH
en 2007 [18] aborde en tout cas cette problématique dans ce sens puisque la question
de la cible tensionnelle n'est plus abordée. Le sevrage apparaît comme seule
et unique priorité chez le fumeur hypertendu. Ceci implique pour le praticien
de faire face plus que jamais aux difficultés de la prise en charge du patient
dans le cadre d'un sevrage tabagique alors qu'il est souvent plus simple en pratique
de majorer les posologies d'un traitement antihypertenseur.
Conflits d'intérêts : aucun.
Références
- Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, Ménard
J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering
and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the
Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet.
1998;351:1755-62.
- Zanchetti A, Hansson L, Clement D, Elmfeldt D, Julius S, Rosenthal T, Waeber
B, Wedel H; HOT Study Group. Benefits and risks of more intensive blood pressure
lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles:
does a J-shaped curve exist in smokers ? J Hypertens. 2003;21:797-804.
- Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, et al. INDANA: a meta-analysis on individual
patient data in hypertension: protocol and preliminary results. Thérapie.
1995;50:353-62.
- Gueyffier F, Froment A, Gouton M. New meta-analysis of treatment trials
of hypertension: improving the estimate of therapeutic benefit. J Hum Hypertens.
1996;10:1-8.
- Collins R, Peto R, Macmahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary
heart disease: part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of
randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.
- Bühler FR, Vesanen K, Watters JT, Bolli P. Impact of smoking on heart attacks,
strokes, blood pressure control, drug dose, and quality of life aspects in
the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. Am
Heart J. 1988;115:282-8.
- MRC Working Party. Medical Research Council Trial of Treatment of Hypertension
in Older Adults: principal results. BMJ. 1992;304:405-12.
- Dollery C, Brennan PJ. The Medical Research Council Hypertension Trial:
the smoking patient Am Heart J. 1988;115:276-81.
- Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first
choice in the treatment of primary hypertension ? A meta-analysis. Lancet.
2005;366:1545-53.
- Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of [beta]-blockers for the
treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ. 2006;174:1737-42.
- McNagny SE, Ahluwalia JS, Clark WS, Resnicow KA. Cigarette smoking and severe
uncontrolled hypertension in inner-city African Americans. Am J Med. 1997;103:121-7.
- Difranza JR, Guerrera MP. Alcoholism and smoking. J Stud Alcohol. 1990;51:130-5.
- Kozlowski LT, Henningfield JE, Keenan RM, Lei H, Leigh G, Jelinek LC, Pope
MA, Haertzen CA. Patterns of alcohol, cigarette, and caffeine and other drug
use in two drug abusing populations. J Subst Abuse Treat. 1993;10:171-9.
- Winniford MD. Smoking and cardiovascular function. J Hypertens Suppl. 1990;8:S17-23.
- Journath G, Nilsson PM, Peterson U, Paradis B.A, Theobald H, Erhardt L.
Hypertensive smokers have a worse cardiovascular risk profile than non-smokers
in spite of treatment A national study in Sweden. Blood Pressure. 2005;14:144-50.
- McPhillips JB, Eaton CB, Gans KM, Derby CA, Lasater TM, McKenney JL, Carleton
RA. Dietary differences in smokers and nonsmokers from two southeastern New
England communities. J Am Diet Assoc. 1994;94:287-92.
- Société française d'hypertension artérielle. Actualisation 2005 sur la prise
en charge des patients adultes atteints d'hypertension artérielle essentielle.
Imothep MS 2006.
- Groupe de travail pour la prise en charge de l'hypertension de la Société
européenne d'hypertension (ESH) et de la société européenne de cardiologie.
Recommandations 2007 ESH/ESC pour la prise en charge de l'hypertension artérielle.
Imothep MS 2007.
Traitement antihypertenseur et tabac
Le tabagisme est un facteur de risque cardiovasculaire modifiable.
L'emploi de ce terme doit rappeler au médecin que le sevrage tabagique
est un axe de prise en charge prioritaire chez le fumeur hypertendu. Notre
travail confirme l'existence d'une interaction, dans le sens d'une atténuation
de l'effet, pour deux critères de jugement cliniques : les AVC et les
événements cardiovasculaires majeurs. Ce point pourrait être rapproché
d'une potentielle interaction pharmacologique entre b-bloquants et tabac
décrite par certains auteurs. Nous ne pouvons conclure de manière définitive
sur l'effet du traitement antihypertenseur chez le fumeur. Un sur-risque
à traiter le fumeur hypertendu ne peut être écarté. Les résultats de cette
étude préliminaire doivent être approfondis notamment au moyen d'une méta-analyse
exhaustive mais ils pourraient représenter une première étape vers une
réévaluation des modalités de prise en charge de l'hypertension chez le
fumeur. |
Note :
- Le forest plot est un graphique représentant les résultats des études
incluses dans une méta-analyse. Chaque résultat est représenté sous la forme
d'un carré centré sur une ligne schématisant les intervalles de confiance,
l'évaluation globale étant représentée en sommant sous la forme d'un losange.
La forme d'ensemble du graphique évoque un arbre, d'où le nom. Nous avons
utilisé un modèle d'effet fixe dans le cadre de cette analyse de sensibilité
du fait de l'absence d'hétérogénéité significative retrouvée entre les essais.
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