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Leucémies aiguës myéloblastiques
Pour la première fois depuis des années, le congrès de l'ASH a fait apparaître
un progrès dans la survie des leucémies aiguës myéloblastiques. Une équipe française
a présenté en séance plénière les résultats d'une étude portant sur des sujets
âgés de 50 à 70 ans, âge où une allogreffe n'est pas envisageable et où les courbes
de survie restaient désespérantes [1]. L'idée de cette étude de phase III a été
de combiner à une chimiothérapie classique (l'association daunorubicine-cytarabine,
standard depuis 30 ans) un anticorps monoclonal dirigé contre un antigène (CD33)
exprimé par les cellules blastiques, le gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®).
Cela avait déjà été fait, depuis 2004, avec des résultats suffisamment... médiocres
pour qu'en juin 2010 les laboratoires Pfizer décident d'interrompre la production
de cet anticorps. Le problème tenait à sa trop grande toxicité, notamment hépatique
et hématologique, avec les schémas d'administration initialement préconisés.
L'originalité de cet essai, conduit de mars 2008 à novembre 2010 et incluant
280 patients, a été de proposer une administration fractionnée de l'anticorps
en trois doses (3 mg/m2/j aux jours 1, 4 et 7, pendant les 7 jours
de la chimiothérapie). Dans cette étude multicentrique randomisée (en ouvert),
qui avait pris comme critère de jugement principal la survie sans événement
et pour laquelle les deux groupes avec et sans Mylotarg® étaient
équilibrés sur les facteurs pronostiques usuels, les résultats ont été spectaculaires.
La survie sans événement a été très nettement allongée dans le bras expérimental
(41,4 % vs 15,6 % à 2 ans ; p = 0,0018), quel que soit l'âge (aucune
différence avant ou après 65 ans). De façon plus inattendue, la survie globale
a aussi été prolongée (25,4 mois vs 15,3 ; p = 0,037). Ce gain, qui peut
paraître faible dans l'absolu, est tout à fait exceptionnel dans une maladie
et une tranche d'âge où aucune amélioration de survie n'était notée depuis le
début des années 1980. Il y a eu dans le bras expérimental 3 cas de maladie
veino-occlusive, dont 2 mortelles, mais pas de différence significative de mortalité
en induction (6,7 vs 8,7 %) ou de recours à une unité de soins intensifs.
Myélome
Le bortezomib confirme ses résultats
Le myélome reste, depuis plusieurs années, la « maladie phare » en hématologie,
tant les progrès thérapeutiques se répètent. L'équipe espagnole de San Miguel
avait déjà montré qu'associer en traitement d'induction des myélomes des sujets
âgés de plus de 65 ans ou inéligibles à une intensification le bortezomib à la
vieille association melphalan-prednisone (MP) augmentait le taux et la durée de
réponse et même la survie à court terme. Une mise à jour portant sur 655 malades
confirme la persistance du gain en survie globale avec un recul de suivi de 5
ans [2] : le gain est de plus d'un an (médiane de survie de 56,4 mois vs
43,1 ; p = 0,0004) pour un taux de perdus de vue faible (< 5 %), alors que la
médiane de survie du myélome (tous âges confondus) était il y a 20 ans de 30 à
36 mois et que dans l'étude présente, évidemment, les malades en rechute du bras
MP ont reçu secondairement du bortezomib ou d'autre nouvelle drogue (figure
1).
Cette étude confirme l'efficacité du bortezomib, montre qu'il n'entraîne pas
de résistance accrue aux traitements de 2e ligne, mais aussi qu'il
y a intérêt à traiter d'emblée par les médicaments les plus efficaces dès le
début et non de les maintenir en réserve.
De nombreuses nouvelles molécules prometteuses
À côté des immunomodulateurs IMiD (notamment le lenalidomide et le pomalidomide)
et du carfilzomib (dérivé du bortezomib), déjà très utilisé pour le 1er,
sur le point d'être commercialisés pour les deux autres, une bonne dizaine de
molécules très prometteuses ont fait l'objet de mises au point. Les résultats
d'un nouvel inhibiteur du protéasome, le marizomib, sont particulièrement encourageants
dans un essai de phase I [3], notamment chez des malades réfractaires au bortezomib,
sans aucun des effets indésirables de ses deux prédécesseurs (neuropathie, thrombopénie,
myélosuppression). De plus, passant la barrière méningée, il est un candidat possible
pour le traitement des glioblastomes.
L'hémophilie guérie ?
Moment fort du congrès 2011, une équipe anglaise a présenté en 1re
intervention plénière les résultats d'un essai d'administration en perfusion veineuse
unique du gène de transfert manquant, en utilisant un vecteur associé à un adénovirus,
dans l'hémophilie B [4]. Six malades ont été traités. L'expression du facteur
IX a été retrouvée chez tous les malades entre 2 et 11 % (un taux inférieur à
1 % correspond au risque de saignement spontané) et les transfusions de facteur
IX ont pu être arrêtés chez 4 malades, qui ne présentent plus d'hémorragies spontanées.
Reste à confirmer la pérennisation de ce résultat et... à passer à l'hémophilie
A.
La réaction de greffon contre l'hôte maîtrisée ?
Une étude expérimentale [5] fait espérer un progrès qui pourrait être radical
dans le devenir des allogreffes de moelle. Il a été montré que l'activité des
lymphocytes T, impliqués dans le rejet de greffe mais aussi dans l'activité anti-leucémique
ou contre les autres cellules malignes repose notamment sur deux petites molécules
actives dans les signaux pour l'activation lymphocytaire, la PKCa et la PKCq.
En bloquant exclusivement la PKCq, même si le greffon contient un très grand nombre
de lymphocytes T, on bloque chez la souris la réaction de greffon contre l'hôte
sans freiner la réaction d'activité antileucémique : ce rêve qui hante tous les
allogreffeurs va-t-il se confirmer, sans effet secondaire imprévu, avec l'évaluation
chez l'homme ?
Conflits d'intérêts : P.C. est co-investigateur d'essais cliniques sur ce
myélome.
Références
- Castaigne S, et al. Fractionated doses of Gemtuzumab ozogamicin combinde
to standard chemotherapy improve event-free and overall survival in newly-diagnosed
de novo AML patients aged 50-70 years old: a prospective randomized phase
3 trial from the acute leukemia french association (Alfa). 53rd
congress of the ASH, San Diego (Dec 10-13). Blood. 2011(suppl):abstract 6.
- San Miguel J, et al. Continued overall survival Benefit alter 5 years' follow-up
with bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) in patients with previously untreated
multiple myeloma, and no increased risk of second primary malignancies: final
results of the phase 3 VISTA trial. 53rd congress of the ASH, San
Diego, (Dec 10-13). Blood. 2011(suppl):abstract 476.
- Richardson P, et al. Phase I clinical evaluation of twice-weekly marizomib
(NPI-0052), a novel proteasome inhibitor, in patients with relapsed/refractory
multiple. 53rd congress of the ASH, San Diego (Dec 10-13). Blood.
2011(suppl):abstract 302.
- Nathwani AC, et al. Adeno-associated viral vector mediated gene transfer
for hemophilia B. 53rd congress of the ASH, San Diego (Dec 10-13).
Blood. 2011(suppl):abstract 1.
- Haarberg K, et al. Effective prevention of acute graft-versus-host disease
by targeting PKC alpha and PKC theta in mice. 53rd congress of
the ASH, San Diego (Dec 10-13). Blood. 2011(suppl):abstract 1898.
Note:
- Le bortezomib (Velcade®) est un inhibiteur du protéasome, bloquant
de ce fait le cycle cellulaire et conduisant à l'apoptose.
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